間斷雙下肢浮腫15年

王文博，陳 罡，葉文玲，李雪梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科2腎內(nèi)科，北京100730

間斷雙下肢浮腫15年

王文博1，陳 罡2，葉文玲2，李雪梅2

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科2腎內(nèi)科，北京100730

雙下肢水腫;骨骼畸形;垂體功能減退;局灶節(jié)段性腎小球硬化癥;甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

病例摘要

患者男性，38歲，主因“間斷雙下肢浮腫15年”，于2013年11月22日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

1998年始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙足對(duì)稱(chēng)可凹性水腫，漸發(fā)展為全身浮腫;當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白 (+++)，腎功能正常，間斷中藥治療，浮腫反復(fù)出現(xiàn)。2003年查24 h尿蛋白2.40 g，使用雷公藤、來(lái)氟米特 (愛(ài)諾華)治療2個(gè)月、苯丁酸氮芥治療1個(gè)月 (具體劑量不詳)，浮腫無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2004年，使用潑尼松10 mg，2次/d，水腫漸減輕，尿蛋白轉(zhuǎn)陰;3個(gè)月后潑尼松漸減至1.25 mg，2次/d，再次出現(xiàn)雙足浮腫，隨后自行停藥。2005年5月，再次因浮腫于外院靜脈輸注糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月 (具體用藥不詳)，自訴尿蛋白轉(zhuǎn)陰，雙足浮腫明顯好轉(zhuǎn)。此后因間斷雙下肢水腫輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，查尿蛋白陽(yáng)性，腎功能正常，血白蛋白降低 (具體不詳)，診斷為“腎病綜合征”，因顧忌激素不良反應(yīng)，未進(jìn)一步治療。2013年11月就診于本院腎內(nèi)科門(mén)診，查24 h尿蛋白8.46 g;血生化示白蛋白32 g/L，血鈣2.76 mmol/L，尿酸436 μmol/L。內(nèi)分泌門(mén)診查甲狀腺功能示促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)6.28 mU/L↑，血清游離甲狀腺素 (free thyroxine，F(xiàn)T4)8.90 pmol/L↓，血清游離三碘甲狀腺原氨酸 (free triiodothyronine，F(xiàn)T3) 4.13 pmol/L，抗甲狀腺球蛋白抗體 (antithyroglobulin antibodies，A-Tg)1509.00 U/ml;性腺激素水平檢測(cè)示促卵泡生成素 (follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH) 0.00 U/L↓，黃體生成素 (luteinizing hormone，LH) 0.00 U/L↓，雌二醇 (estradiol，E2)68.44 pmol/L，睪酮 (testosterone，TSTO)4.35 nmol/L↓，泌乳素(prolactin，PRL)113.80 μg/L↑，生長(zhǎng)激素 (growth hormone，GH)＜0.01 nmol/L↓，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (insulin like growth factor-1，IGF-1)＜25.00 ng/ml↓;促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropin hormone，ACTH) 3.52 pmol/L↓，血游離皮質(zhì)醇21.80 nmol/L↓，24 h尿游離皮質(zhì)醇 (urinary free cortisol，UFC)0.00 nmol/ 24 h↓。鞍區(qū)磁共振平掃+增強(qiáng):垂體柄發(fā)育不良，垂體后葉異位。

既往史、個(gè)人史、家族史

患者系第2胎第2產(chǎn)，足先露經(jīng)陰道產(chǎn)，出生體重5 kg，身長(zhǎng)不詳，出牙、走路、坐起時(shí)間與同齡人相仿，身高增長(zhǎng)速度始與同齡人相仿，1998年 (23歲)骨齡13歲，25歲左右停止生長(zhǎng)。4、5歲時(shí)出現(xiàn)下蹲困難，漸出現(xiàn)雙髖雙膝痛，8歲診斷為“股骨頭壞死”，相繼行“左股骨血管移植術(shù)+右髖滑膜切除術(shù)”，術(shù)后雙下肢不等長(zhǎng)，膝外翻。2005年查垂體前葉激素 (生長(zhǎng)激素、甲狀腺軸、性腺軸、腎上腺軸)水平低減，泌乳素水平升高，磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)示“垂體發(fā)育不良，空蝶鞍綜合征”(2007年于外院行垂體MRI示“鞍區(qū)內(nèi)占位性病變，考慮鞍內(nèi)囊腫?”)，診斷為“垂體前葉功能減退”，曾使用雄激素、溴隱亭治療數(shù)月。當(dāng)時(shí)查甲狀旁腺素升高，血鈣、磷正常，超聲提示雙腎結(jié)石，診斷為甲狀旁腺功能亢進(jìn)。5歲時(shí)曾有腦外傷史。否認(rèn)家族遺傳疾病及類(lèi)似病史，患者身高明顯高于父母及同胞兄弟。

入院查體

血壓132/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高187 cm，體重 100 kg，體重指數(shù) (body mass index，BMI)28.60 kg/m2，上部量87 cm，下部量100 cm，指間距185 cm。估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)108.92 ml/min。手指尺偏畸形，雞胸，肋緣外翻，脊柱側(cè)凸，雙下肢不等長(zhǎng)，雙膝外翻，無(wú)胡須、腋毛生長(zhǎng)，陰毛Ⅰ期，睪丸偏小。心肺腹體征 (－)，雙下肢輕度水腫。

診治經(jīng)過(guò)

入院查血常規(guī)正常;血生化示白蛋白32 g/L，肌酐103 μmol/L，尿素氮7.39 mmol/L，尿酸461 μmol/L，總膽固醇5.86 mmol/L，甘油三酯2.82 mmol/L，低密度脂蛋白3.79 mmol/L，鈉140 mmol/L，鉀4.60 mmol/L，氯化物109 mmol/L;同型半胱氨酸22.30 μmol/L↑;腫瘤標(biāo)志物 (－)。尿常規(guī)示紅細(xì)胞 (潛血)25個(gè)/μl，蛋白0.30 g/L;24 h尿蛋白7.94 g↑，尿 β2微球蛋白1.01 mg/L↑，尿氨基酸定性 (－)，尿 N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶14.60 U/L↑，尿NAG/肌酐2.20 U/mmol↑。

凝血功能及免疫功能:血漿凝血酶原時(shí)間 (prothrombin time，PT)14.30 s↑，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (international normalized ratio，INR)1.25↑，活化部分凝血活酶時(shí)間 (activated partial thromboplastin time，APTT)40.70 s↑，活化部分凝血活酶時(shí)間比值 (APTT-R)1.51↑，正漿(1∶1，1∶0.5)均可糾正。凝血因子活性檢測(cè)示 FⅩ52.4%↓，F(xiàn)Ⅱ78.7%↓，F(xiàn)Ⅷ:C、FⅨ、FⅦ、FⅤ正常。血尿免疫固定電泳 (－)，系統(tǒng)性血管炎相關(guān)自身抗體譜(－)，血清IgG亞類(lèi) (－)，狼瘡抗凝物 (－)，尿輕鏈KAP 23.0 mg/L↑，LAM 105.0 mg/L↑。

內(nèi)分泌相關(guān)檢查:甲狀腺功能示FT4 9.80 pmol/L，F(xiàn)T3 2.40 pmol/L，TSH 2.69 mU/L。性腺軸功能示FSH 0.80 U/L，LH 0.00 U/L，E2 35.50 pmol/L，TSTO 5.08 nmol/L，PRL 52 μg/L。

骨代謝相關(guān)指標(biāo):血清鈣 (白蛋白校正后) 3.02 mmol/L↑，血清磷0.81 mmol/L，堿性磷酸酶98 U/L，甲狀旁腺素 (parathyroid hormone，PTH)193.00 ng/L↑，游離鈣(pH 7.4校正后)1.37 mmol/L↑，25羥維生素D35.10 ng/ml，1，25-二羥維生素D348.25 pg/ml，血清Ⅰ型膠原羧基端肽 β降解產(chǎn)物 (β-C-terminal telopeptide of typeⅠ collagen，β-CTX)0.90 ng/ml↑，24 h尿鈣2.39 mmol，24 h尿磷20.13 mmol。

超聲檢查:超聲心動(dòng)圖示左房增大。腹部超聲示輕度脂肪肝，脾大。泌尿系超聲示雙腎多發(fā)結(jié)石。頸部超聲檢查甲狀腺未見(jiàn)明顯異常;右甲狀旁腺區(qū)實(shí)性占位。

影像學(xué):頭顱正側(cè)位片未見(jiàn)異常。胸腰椎正側(cè)位片示脊柱側(cè)彎，骨質(zhì)密度減低。雙手正位片示雙手骨質(zhì)密度減低，雙側(cè)第1近節(jié)指骨可見(jiàn)骨皮質(zhì)破壞，左3～5指骨變形。雙下肢全長(zhǎng)負(fù)重相示雙下肢各骨骨質(zhì)密度減低;雙側(cè)股骨頭壞死;左膝關(guān)節(jié)及左踝關(guān)節(jié)改變，雙側(cè)脛腓骨略向內(nèi)側(cè)彎曲。胸腹盆CT平掃示雙腎內(nèi)點(diǎn)狀致密影;腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)。甲狀旁腺顯像示右甲狀旁腺中葉放射性濃聚。頭顱MRI+磁共振血管造影 (magnetic resonance angiography，MRA)未見(jiàn)明顯異常。骨密度檢測(cè)提示骨量減少。

內(nèi)分泌科會(huì)診后考慮全垂體前葉功能減退，遂給予潑尼松5 mg每天一次，左甲狀腺素鈉12.5 μg每天一次替代治療。

大查房時(shí)患者狀況 (2013年12月11日)

患者一般情況可，未訴明顯不適。精神、食欲、睡眠好，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。

討論

放射科隋欣醫(yī)師

患者2013年10月于本院行垂體MRI，顯示垂體柄缺如，垂體形態(tài)尚可，垂體后葉短T1信號(hào)異位，類(lèi)似于垂體發(fā)育不良的表現(xiàn);另外，還可看到額頂蛛網(wǎng)膜下隙增寬，這種改變多見(jiàn)于老年人。骨骼X線片示多處骨骼變形 (雙手、脊柱、雙下肢)，骨質(zhì)密度減低。

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師

患者為青年男性，慢性病程，臨床上主要有以下幾方面表現(xiàn):(1)腎臟疾病:大量蛋白尿，尿紅細(xì)胞較少，血白蛋白＞30 g/L，病程中治療不規(guī)律，曾使用激素治療，效果較好 (水腫減退，尿蛋白轉(zhuǎn)陰)。病程長(zhǎng)達(dá)15年，但腎功能尚可，存在近端腎小管受損。血電解質(zhì)正常、pH正常，說(shuō)明腎間質(zhì)功能正常;臨床無(wú)多尿表現(xiàn)，尿比重正常，亦說(shuō)明腎小管稀釋濃縮功能正常。腎臟疾病定位在腎小球，腎小管間質(zhì)受損較輕。關(guān)于病因，本院進(jìn)行了繼發(fā)因素篩查，排除了感染、腫瘤、免疫相關(guān)腎臟受累，考慮可能為原發(fā)性慢性腎小球腎炎。(2)垂體疾病:患者有垂體前葉激素 (生長(zhǎng)激素軸、性腺激素軸、甲狀腺軸、腎上腺軸)水平減低，PRL升高，影像學(xué)表現(xiàn)垂體小，后葉異位，垂體柄中斷，提示垂體柄阻斷綜合征 (pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)。(3)骨代謝異常:患者自幼出現(xiàn)佝僂病體征 (雞胸、肋緣外翻)，8歲時(shí)診斷“股骨頭壞死”，23歲時(shí)骨齡僅有13歲，本次入院后檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，血PTH、血鈣升高，血磷正常，超聲提示雙腎多發(fā)結(jié)石，骨密度提示骨量減少，甲狀旁腺超聲及顯像示甲狀旁腺結(jié)節(jié);而2005年檢測(cè)指標(biāo)示血鈣、磷正常，血PTH升高。(4)心血管系統(tǒng):胸片示主動(dòng)脈迂曲，患者指間距與身高接近，曾考慮馬凡綜合征可能，但超聲心動(dòng)圖檢查心臟和大血管無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。(5)凝血功能異常:入院后幾次檢查，均有 PT和APTT延長(zhǎng)，篩查凝血因子發(fā)現(xiàn)FⅡ、FⅩ缺乏，因凝血功能異常未能糾正，未予腎穿刺活檢。

上述多系統(tǒng)病變是否具有相關(guān)性，能否用一元論解釋多個(gè)系統(tǒng)受累，考慮有幾種可能:(1)甲狀腺功能減退相關(guān)性腎損害:患者病程中伴甲狀腺功能減退，且A-Tg陽(yáng)性，曾考慮自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)相關(guān)腎病綜合征，病理機(jī)制為甲狀腺球蛋白和甲狀腺微粒體抗原在腎小球基底膜外沉積導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成，也可能存在循環(huán)免疫復(fù)合物機(jī)制，最常見(jiàn)的腎病病理類(lèi)型為膜性腎病，明確診斷需行腎穿刺活檢。(2)生長(zhǎng)激素軸異常導(dǎo)致的蛋白尿:患者低生長(zhǎng)激素水平難以解釋目前的身高，且患者幼年時(shí)生長(zhǎng)速度與同齡人相仿，甚至偏高，懷疑其是否存在生長(zhǎng)激素水平正常或升高階段，之后才出現(xiàn)生長(zhǎng)激素水平減低。生長(zhǎng)激素升高會(huì)使腎血流量增多，腎小球?yàn)V過(guò)率增多，近曲小管功能亢進(jìn)，而高血流量、高濾過(guò)、高壓力會(huì)損傷內(nèi)皮，導(dǎo)致系膜、系膜基質(zhì)增生，從而造成腎小球損傷。給動(dòng)物模型注射生長(zhǎng)激素，可模擬高濾過(guò)、高灌注腎血流狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球肥大，這可以解釋蛋白尿的原因。而生長(zhǎng)激素水平減退導(dǎo)致蛋白尿僅檢索到一篇文獻(xiàn)，該病例幼年出現(xiàn)生長(zhǎng)激素減退，后期使用生長(zhǎng)激素替代治療，青少年時(shí)期發(fā)現(xiàn)腎損害，病理類(lèi)型為局灶節(jié)段性腎小球硬化 (focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS)，其腎損害是否與生長(zhǎng)激素低減有關(guān)，尚不得而知。(3)性腺軸異常導(dǎo)致腎病綜合征:可見(jiàn)于Denys-Drash綜合征和Frasier綜合征，是WT1基因突變，常染色體顯性遺傳，其中Denys-Drash綜合征可分為完全型和不完全型，出生后數(shù)月或2歲前發(fā)展為腎病綜合征，激素、免疫抑制劑治療無(wú)效，4歲前迅速進(jìn)展至終末期腎病 (end-stage renal disease，ESRD)，多伴生殖器假兩性畸形和腎母細(xì)胞瘤;Frasier綜合征發(fā)病年齡較Denys-Drash綜合征晚，存在蛋白尿或腎病綜合征，病理以FSGS為主，緩慢進(jìn)展，30歲左右發(fā)展為ESRD，也多伴有生殖器假兩性畸形、性腺胚細(xì)胞瘤。該患者臨床表現(xiàn)與上述兩個(gè)綜合征不符。(4)性腺軸、甲狀腺軸合并腎小管功能異常Barbet-Biedl綜合征:該綜合征為常染色體隱性遺傳，患者一般有青春期性發(fā)育不良，腎小管間質(zhì)病變，部分患者可合并甲狀腺軸異常，常進(jìn)展至腎功能衰竭，進(jìn)展較前兩種綜合征緩慢。但該類(lèi)患者一般特征性表現(xiàn)，如矮小、肥胖、視網(wǎng)膜色素變性和多指畸形，在本患者均未體現(xiàn)，且本患者有大量蛋白尿，小管間質(zhì)病變級(jí)別輕，為不支持點(diǎn)。(5)佝僂病+腎結(jié)石+腎小管功能異常Dent綜合征:該綜合征為X連鎖隱形遺傳，存在小管間質(zhì)病變，近端小管重吸收功能下降明顯，可出現(xiàn)蛋白尿，但通常不超過(guò)2 g，以小分子蛋白成分為主，這類(lèi)患者尿鈣排泄增多明顯，多數(shù)患者出現(xiàn)佝僂病和腎多發(fā)結(jié)石。腎功能隨年齡增長(zhǎng)逐步降低直至腎功能衰竭。本例患者存在大量蛋白尿，近端腎小管受累級(jí)別輕，尿鈣不高，因此不支持Dent綜合征。

如果本患者多系統(tǒng)受累用一元論解釋不通，只能考慮用多元論解釋。

內(nèi)分泌科伍學(xué)焱醫(yī)師

患者有全垂體前葉功能減退，垂體前葉功能重建尤為重要?；颊叽罅康鞍啄蚩赡芘c甲狀腺功能低下有關(guān)，因?yàn)榧谞钕俟δ艿拖驴梢痧つに[，腎臟濾過(guò)膜也會(huì)受損，從而影響通透性，即AITD相關(guān)腎病綜合征，為此甲狀腺功能替代治療可能會(huì)降低尿蛋白。甲狀腺激素可先從小劑量補(bǔ)充，糖皮質(zhì)激素應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)充或與甲狀腺激素同時(shí)補(bǔ)充。補(bǔ)充生長(zhǎng)激素不是為了終身高而是為了提高生活質(zhì)量，兒童和成年人具體治療方案及標(biāo)準(zhǔn)不同，可先從重組人生長(zhǎng)激素 (recombinant human growth hormone，rhGH)0.5 U開(kāi)始給予，逐漸過(guò)渡到1 U，大約1個(gè)月左右就會(huì)有明顯的變化。性激素補(bǔ)充也能夠改善患者的生活質(zhì)量，甚至恢復(fù)生育能力。對(duì)患者而言，垂體功能重建的前景非常好，大約半年到一年，患者各方面便會(huì)有顯著改善。

垂體前葉功能低減的病因，一方面考慮與患者出生時(shí)的產(chǎn)傷 (機(jī)械性損傷)有很大的相關(guān)性，另一方面則可能與先天性遺傳因素有關(guān)。至于本患者在生長(zhǎng)激素缺乏的情況下為什么會(huì)有較高的身高，可能是因?yàn)楣趋块]合晚，骨骼長(zhǎng)期緩慢生長(zhǎng)，一直生長(zhǎng)到25歲左右，也可能與中途用過(guò)短暫的性激素有關(guān)。

內(nèi)分泌科胡明明醫(yī)師

患者以垂體前葉功能減退為內(nèi)分泌異常的主要表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為經(jīng)典的垂體柄阻斷三聯(lián)征:垂體小，垂體柄中斷，后葉高信號(hào)異位。PSIS是具有鞍區(qū)MRI特征性改變 (垂體柄中斷或變細(xì)或不連續(xù)、后葉高信號(hào)異位、小垂體)，以垂體功能減退為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，垂體后葉功能一般正常，這是因?yàn)榇贵w前葉、后葉的胚胎學(xué)發(fā)生和血液供應(yīng)不同。垂體前葉發(fā)生在原始口腔外胚層，是內(nèi)分泌器官，接受下丘腦釋放激素和抑制因子控制，血供來(lái)自垂體門(mén)脈系統(tǒng);垂體后葉由間腦神經(jīng)外胚層向下生長(zhǎng)形成，下丘腦視上核和室旁核分泌的抗利尿激素和催產(chǎn)素經(jīng)垂體柄內(nèi)的下丘腦垂體束輸送至垂體后葉儲(chǔ)存并釋放入血液循環(huán)，血供來(lái)自頸內(nèi)動(dòng)脈小分支。后葉神經(jīng)軸突損傷后回縮至正中隆起后方，以致其功能可以不依賴(lài)垂體柄的完整性，目前國(guó)外尚未見(jiàn)合并中樞性尿崩癥的案例報(bào)道，國(guó)內(nèi)僅有幾例報(bào)道。

早期認(rèn)為PSIS與圍產(chǎn)期事件導(dǎo)致的下丘腦-垂體區(qū)域損傷相關(guān)，后來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)部分PSIS患者有家族遺傳傾向，PSIS患者常合并小頭畸形、小陰莖、隱睪等顱外發(fā)育畸形表現(xiàn)，均提示可能存在先天性因素。近期認(rèn)識(shí)到PSIS可能是先天性垂體功能減退的一種特殊表現(xiàn)類(lèi)型，先天性垂體前葉功能減退可以是任何激素軸孤立的功能減退，目前報(bào)道的PSIS均具有生長(zhǎng)激素缺乏 (growth hormone deficiency，GHD)，或?yàn)閱我簧L(zhǎng)激素缺乏 (isolated growth hormone deficiency，IGHD)，或?yàn)槁?lián)合性垂體激素缺乏 (combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，兩者基因表型不同，該患者為全垂體前葉功能減退，即CPHD。

CPHD與垂體發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子突變有關(guān)，或與染色體微缺失有關(guān): (1)基因突變:目前報(bào)道突變率約5% (包括HESX1、LHX4、OTX2及SOX3突變)，近期報(bào)道PROKR2、TGF、SHH等突變，其中后2個(gè)基因與前腦無(wú)裂畸形有關(guān)，此類(lèi)患者可表現(xiàn)為單門(mén)齒;(2)染色體微缺失:目前報(bào)道染色體7q21.31微缺失與之相關(guān)。

臨床上還可做興奮功能試驗(yàn)進(jìn)一步明確PSIS診斷，功能試驗(yàn)可定位缺陷的部位在垂體還是在下丘腦，若促甲狀腺素釋放激素 (thyrotropin releasing hormone，TRH)刺激能興奮說(shuō)明病變?cè)谙虑鹉X，若不能興奮說(shuō)明病變?cè)诖贵w，PSIS因功能阻斷而導(dǎo)致垂體功能減退，因此能夠興奮。

至于患者身高問(wèn)題，如果生長(zhǎng)激素缺乏不嚴(yán)重，且性激素缺乏較重，則骨骺閉合晚，骨骼生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，可以解釋患者身高，但這種骨骼往往質(zhì)量不好，有PSIS患者身高大于170 cm的報(bào)道。

關(guān)于替代治療，各軸替代順序不同，應(yīng)首先替代糖皮質(zhì)激素，然后依次為甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素、性腺激素 (兒童和成人用藥不同，因?yàn)閮和€要考慮對(duì)骨齡的影響)。該患者目前已給予潑尼松、左甲狀腺素鈉 (雷替斯)、十一酸睪酮注射液 (思特瓏)替代治療，rhGH尚未使用，因?yàn)椴恢拦晒穷^壞死是在活動(dòng)期還是非活動(dòng)期，目前看還是穩(wěn)定的，所以可以用適合成人水平的rhGH替代治療。

患者同時(shí)存在高泌乳素血癥，可以用PSIS解釋?zhuān)形墨I(xiàn)報(bào)道PSIS也可合并泌乳素腺瘤，本患者不符合，可再查幾次PRL，對(duì)高泌乳素血癥，暫不處理。

骨代謝異常到底是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)還是三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，目前尚不能完全明確，比較常見(jiàn)的引起三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的繼發(fā)因素為慢性腎功能不全或營(yíng)養(yǎng)性維生素D缺乏，患者有佝僂病體征，提示存在維生素D缺乏，若考慮原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)還需篩查多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病 (multiple endocrine neoplasia，MEN)。該患者目前甲狀旁腺結(jié)節(jié)自主功能活躍，且定性定位明確，可請(qǐng)外科會(huì)診評(píng)估手術(shù)指征。

骨科李曄醫(yī)師

通過(guò)詳細(xì)查體，患者有明確的雙髖關(guān)節(jié)病變，主要表現(xiàn)在外旋及屈曲受限，但從骨科診療常規(guī)看，這種股骨頭壞死不需急診或限期手術(shù)，患者目前股骨頭壞死的癥狀并不突出，應(yīng)該屬于擇期手術(shù)的范疇，可于骨科門(mén)診定期隨診。另外，關(guān)于股骨頭壞死的分期，由于缺乏之前的影像學(xué)資料，難以分期，只能結(jié)合患者目前的癥狀及炎癥指標(biāo)評(píng)估。患者脊柱側(cè)凸畸形不是很?chē)?yán)重，也無(wú)需糾正，定期隨診即可。

股骨頭壞死的病因，患者有很明確的產(chǎn)傷史，因此不能排除機(jī)械性損傷所致;其他一些少見(jiàn)原因，如微血管血栓或脂肪栓塞，對(duì)本患者暫不考慮。

血液內(nèi)科蔡華聰醫(yī)師

該患者主要存在PT和APTT延長(zhǎng)，要明確原因，需要做兩個(gè)檢查:即刻和2 h糾正試驗(yàn)。若即刻和2 h糾正試驗(yàn)均能糾正PT和APTT延長(zhǎng)，應(yīng)考慮凝血因子缺乏;若即刻能糾正，2 h糾正試驗(yàn)不能糾正，應(yīng)考慮凝血因子抑制物的作用;若即刻和2 h糾正試驗(yàn)均不能糾正，提示可能存在循環(huán)抗凝物作用，如狼瘡抗凝物。

患者凝血因子FⅡ、FⅩ均下降，其中FⅩ下降幅度具有臨床意義。臨床診斷不僅要看實(shí)驗(yàn)室檢查，還要結(jié)合病史，通過(guò)詢(xún)問(wèn)了解到患者20年前，曾有反復(fù)鼻衄病史，但鼻衄出血的特異性不高，以往檢查凝血功能正常，近期穿刺部位有些瘀斑，無(wú)內(nèi)臟及皮膚黏膜出血表現(xiàn)，否認(rèn)家族陽(yáng)性史，且凝血因子下降幅度不大，綜上考慮凝血功能異常傾向于獲得性，而非先天性。

凝血因子缺乏的原因，一般首先考慮肝功能不全，但在這種情況下常有多種凝血因子缺乏，而少有單一凝血因子缺乏。在某些特殊情況下會(huì)有FⅩ缺乏，如呼吸道感染、存在狼瘡抗凝物、急性髓系白血病及惡性腫瘤等，可能會(huì)有一過(guò)性或短暫的FⅩ缺乏，但本患者無(wú)上述表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查也不支持。淀粉樣變可同時(shí)有蛋白尿及凝血因子缺乏，但實(shí)驗(yàn)室檢查及患者病程及治療效果均不支持淀粉樣變。目前看內(nèi)分泌、腎臟的基礎(chǔ)病變似乎與凝血無(wú)太大相關(guān)。如果行腎穿刺、手術(shù)等有創(chuàng)操作，需要糾正凝血，可用新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物替代治療，治療靶目標(biāo)為糾正至10%～15%正常水平，但患者已超過(guò)此水平。從理論上說(shuō)，如果僅是單純FⅩ缺乏，以患者目前的凝血因子水平行有創(chuàng)操作沒(méi)有問(wèn)題;患者在凝血因子現(xiàn)水平下的出血單純用FⅩ缺乏解釋是不夠的，是否有其他原因，如局部血管因素，可行有關(guān)檢查，但目前能做的恐怕只有出血時(shí)間。

兒科邱正慶醫(yī)師

該患者共有三個(gè)系統(tǒng)受累，分別是骨骼、內(nèi)分泌和泌尿系統(tǒng)。最早出現(xiàn)的是雙股骨頭發(fā)育異常，表現(xiàn)為在學(xué)齡前期即有下蹲困難，雙髖雙膝關(guān)節(jié)疼痛，雖然外院診斷為“雙側(cè)股骨頭壞死”，但像這類(lèi)沒(méi)有其他明確病因的對(duì)稱(chēng)性股骨頭病變首先應(yīng)該考慮先天性股骨頭發(fā)育不良，后者通常為骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常的表現(xiàn)之一。先天性骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常除了股骨頭發(fā)育不良，通常還有脊柱畸形，長(zhǎng)骨干骺端增粗等表現(xiàn);且大多數(shù)患者矮小，而本患者身高高于家族預(yù)期值，考慮可能與同時(shí)存在內(nèi)分泌疾病有關(guān)。

綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)，將骨骼、內(nèi)分泌和腎臟病變用目前已知的一元論解釋幾乎不可能。從遺傳學(xué)角度分析，患者骨骼改變最有特殊意義，最能提示此病與基因突變密切相關(guān);而臨床醫(yī)師相對(duì)熟悉的骨骼發(fā)育不良性疾病通常不會(huì)合并垂體功能減退和蛋白尿，本患者很可能是一種極罕見(jiàn)的單基因遺傳病或是目前尚未報(bào)道過(guò)的基因微缺失/微重復(fù)綜合征。建議首先選擇檢測(cè)手段較簡(jiǎn)單和便宜的比較基因組雜交，明確是否有微缺失/微重復(fù)存在，如果陰性，可以進(jìn)一步進(jìn)行全基因組外顯子檢測(cè)，建議選擇有資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的公司，此項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果的解讀遠(yuǎn)比試驗(yàn)技術(shù)本身重要。另外，即使病因是基因突變，治療仍然采用對(duì)癥，即內(nèi)分泌替代治療、腎臟病變和股骨病變的對(duì)癥治療等。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張學(xué)教授

染色體微缺失/微重復(fù)一般涉及多個(gè)基因，臨床上常常有明顯的發(fā)育或智力異常，而該患者發(fā)育異常似乎可用PSIS解釋?zhuān)绻麑SIS歸咎于遺傳性染色體異常，正如以上內(nèi)分泌科醫(yī)師所言，目前有基因突變及7號(hào)染色體微刪除導(dǎo)致PSIS的報(bào)道，但本患者其他系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，如凝血障礙無(wú)法用常見(jiàn)的引起PSIS的染色體或基因異常解釋。建議將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化，將PSIS所能解釋的臨床癥狀剔除，再考慮剩余的臨床表現(xiàn)是否可用其他疾病解釋;若不能，同意兒科邱正慶醫(yī)師意見(jiàn)，可能為某個(gè)遺傳綜合征，建議行染色體篩查。

腎內(nèi)科葉文玲醫(yī)師

感謝各科的會(huì)診意見(jiàn)，這次查房收獲頗豐，明確了下一步診療方案:(1)腎穿刺活檢:腎穿刺病理對(duì)于明確病變類(lèi)型的作用無(wú)可替代，且血液內(nèi)科蔡華聰醫(yī)師也明確提出，就該患者而言，凝血是可以糾正的，繼續(xù)糾正出凝血異常創(chuàng)造條件進(jìn)行腎穿刺活檢;(2)遺傳學(xué)檢查:剛才討論結(jié)果仍?xún)A向于該患者可能存在某個(gè)遺傳綜合征，因此希望在治療的同時(shí)盡所能明確基因診斷。

轉(zhuǎn)歸

大查房后進(jìn)一步完善腎穿刺及病理檢查:免疫熒光為3個(gè)小球，IgM(++)，彌漫的系膜區(qū)顆粒樣沉積;光鏡示節(jié)段性系膜細(xì)胞增生，可見(jiàn)少量球性硬化，無(wú)節(jié)段性硬化，小管間質(zhì)灶性損害，血管病變較明顯，小動(dòng)脈彈性纖維增生明顯。病理診斷:局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，合并腎小動(dòng)脈硬化。抽取患者及親屬血樣行遺傳學(xué)檢查，尚未能明確致病基因。治療以垂體前葉激素替代治療為主，按照內(nèi)分泌科會(huì)診意見(jiàn)潑尼松5 mg每天一次，左甲狀腺素鈉 (雷替斯)25 μg每天一次，十一酸睪酮 (思特瓏)250 mg每周一次 (2013-12-16始)，rhGH 1U每天一次 (2013-12-16始)。同時(shí)，加用雷公藤20 mg每天3次控制蛋白尿。

門(mén)診隨訪期間繼續(xù)垂體前葉激素替代治療，雷公藤逐漸減量，2014年6月隨診，雷公藤減量至10 mg每天3次，患者一般情況可，無(wú)特殊不適，查體血壓130/80 mm Hg，雙下肢無(wú)明顯浮腫。24 h蛋白尿0.87 g，血白蛋白35 g/L，血清肌酐102 μmol/L。

最終診斷:局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，垂體前葉功能減低，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，高脂血癥，高尿酸血癥，凝血因子減少 (FⅡ、FⅩ)，雙側(cè)股骨頭壞死術(shù)后。

R692.3+2;R584.2;R582+.1

A

1674-9081(2015)01-0066-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.014

2014-09-24)

陳 罡 電話:010-69155078，E-mail:chengang@pumch．cn