New Eng J Med:恩雜魯胺對(duì)化療前轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的療效評(píng)價(jià)

鄭 龍，李 磊 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

·前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)·

New Eng J Med:恩雜魯胺對(duì)化療前轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的療效評(píng)價(jià)

鄭 龍，李 磊 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

恩雜魯胺;前列腺癌;化療;前列腺特異抗原;3期臨床試驗(yàn)

恩雜魯胺(enzalutamide，又名MDV3100)是一種雄激素受體靶向抑制劑。研究證明恩雜魯胺能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雄激素受體的配體結(jié)合域，并抑制雄激素受體向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，同時(shí)也能抑制雄激素受體協(xié)同蛋白及雄激素受體與DNA的結(jié)合。臨床1～2期試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)恩雜魯胺對(duì)于未接受化療的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者有非常好的臨床療效。已經(jīng)接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者的臨床3期試驗(yàn)結(jié)果，恩雜魯胺的應(yīng)用能夠延長(zhǎng)患者的總體生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存率，提高患者生活質(zhì)量，并延緩骨骼相關(guān)事件的發(fā)生。

新近的《新英格蘭雜志》刊登了由BEER等28人發(fā)表的一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床3期臨床試驗(yàn)結(jié)果(BEER TM, ARMSTRONG AJ, RATHKOPF DE，et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. New Engl J Med, 2014,371(5): 424-433)。入組患者為接受去勢(shì)內(nèi)分泌治療期間進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，無(wú)癥狀及輕微轉(zhuǎn)移癥狀，且未開(kāi)始化療。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺能夠顯著降低轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的影像學(xué)進(jìn)展率和總死亡率，延緩化療的開(kāi)始時(shí)間。

該研究由Medivation和Astellas Pharma兩大公司的前列腺癌研究專家及相關(guān)科研人員共同設(shè)計(jì)完成。具體納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)證據(jù)確證為轉(zhuǎn)移性前列腺癌并伴有PSA進(jìn)展、影像學(xué)進(jìn)展以及伴有骨組織或者軟組織受累；②血清睪酮水平低于1.73 nM(50 ng/dl)，無(wú)論是否曾接受藥物或手術(shù)去勢(shì)患者；③需要繼續(xù)行雄激素剝奪治療；④允許患者既往有抗雄激素治療歷史，可同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素類藥物； ⑤未接受過(guò)細(xì)胞毒類化療藥物、酮康唑、醋酸阿比特龍治療的患者；⑥ECOG評(píng)分為0～1；⑦伴有內(nèi)臟疾病、肺部及肝臟的轉(zhuǎn)移，紐約心臟功能評(píng)級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者也可納入。試驗(yàn)組患者給予恩雜魯胺(160 mg，q.d.)，對(duì)照組患者給予安慰劑。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率。次要研究終點(diǎn)包括：開(kāi)始化療藥物治療時(shí)間、出現(xiàn)新骨骼病灶時(shí)間、軟組織病變縮小率、前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)進(jìn)展時(shí)間及PSA降低大于50%的時(shí)間。

總共1 717例患者參與該研究，其中恩雜魯胺組872例，安慰劑組845例。與安慰劑組相比較，12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率在恩雜魯胺組為65%，安慰劑組14%(HR=0.19, 95%CI=0.15～0.23,P<0.001)。進(jìn)展生存率的中位數(shù)在安慰劑組為3.9月，恩雜魯胺組未達(dá)到。截止到研究終點(diǎn)，總體生存率統(tǒng)計(jì)顯示恩雜魯胺組共626例(72%)，安慰劑組共532例(63%)生存(HR= 0.71， 95%CI=0.60～0.84，P<0.001)?？傮w生存時(shí)間的中位數(shù)為恩雜魯胺組32.4個(gè)月，安慰劑組30.2個(gè)月。該研究的次要終點(diǎn)事件也顯示了恩雜魯胺治療的有效性。其中開(kāi)始化療藥物治療時(shí)間(HR=0.35；中位數(shù):恩雜魯胺組：28.0月，安慰劑組：10.8月)、出現(xiàn)新骨骼病灶時(shí)間(HR=0.72；中位數(shù)，兩組均為31月)、軟組織病變縮小率(恩雜魯胺組：59%，安慰劑組：5%)，PSA進(jìn)展時(shí)間(HR=0.17; 中位數(shù):恩雜魯胺組11.2月，安慰劑組2.8月)，PSA降低大于50%的比例(恩雜魯胺組：78%，安慰劑組：3%)。乏力和血壓升高為恩雜魯胺組試驗(yàn)者最常見(jiàn)的臨床藥物相關(guān)副反應(yīng)。

點(diǎn)評(píng)：轉(zhuǎn)移性前列腺癌為前列腺腫瘤進(jìn)展的終末期。除運(yùn)用常規(guī)化療藥物進(jìn)行治療外，臨床上對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌尚無(wú)較好的治療策略?；瘜W(xué)治療雖能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的生存時(shí)間，但其固有的毒副反應(yīng)嚴(yán)重制約患者生存質(zhì)量。在晚期前列腺癌尚無(wú)有效治愈方法的情況下，如何在延長(zhǎng)生存時(shí)間的同時(shí)保證患者生活質(zhì)量就成為腫瘤治療工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

該研究以新一代抗雄藥物恩雜魯胺為研究對(duì)象，運(yùn)用多中心、大樣本的臨床病例資料，通過(guò)嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，證實(shí)對(duì)于尚未開(kāi)始化療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，及早地應(yīng)用恩雜魯胺能夠延緩腫瘤的進(jìn)展、增加患者總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，同時(shí)提高患者生存質(zhì)量，這項(xiàng)研究為為恩雜魯胺在臨床使用拓寬了思路。

(編輯 何宏靈)

R737

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-019