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    單克隆抗體治療免疫疾病的研究進(jìn)展

    2015-02-23 10:58:29雪,季強(qiáng)
    天津藥學(xué) 2015年2期
    關(guān)鍵詞:單克隆脊柱炎安慰劑

    于 雪,季 強(qiáng)

    (天津市兒童醫(yī)院,天津 300074)

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    單克隆抗體治療免疫疾病的研究進(jìn)展

    于 雪,季 強(qiáng)

    (天津市兒童醫(yī)院,天津 300074)

    單克隆抗體是繼疫苗和重組蛋白后最重要的一類生物制劑,已成功應(yīng)用于治療自身免疫性疾病和腫瘤等疾病中。單抗藥物經(jīng)歷了從鼠源單抗、嵌合單抗到人源單抗和全人源單抗的發(fā)展過程。隨著人源化單抗應(yīng)用比例的提高,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率不斷降低,治療效果和安全性逐步提高,因此全人源單抗是單抗發(fā)展的趨勢(shì)。本文闡述了四種有代表性的全人源單抗在免疫系統(tǒng)疾病治療中的作用機(jī)制和臨床評(píng)價(jià)。

    單克隆抗體,風(fēng)濕免疫疾病,ustekinumab,secukinumab,romosozumab,tocilizumab

    免疫性疾病發(fā)病率較高,臨床表現(xiàn)多樣,與多學(xué)科疾病交叉存在,包括彌漫性結(jié)締組織病、脊柱炎相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、與感染因素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、伴風(fēng)濕病表現(xiàn)的代謝和內(nèi)分泌疾病等。單克隆抗體能特異性針對(duì)風(fēng)濕免疫疾病中的某一機(jī)制或者特定的某些炎性介質(zhì)進(jìn)行治療,影響疾病進(jìn)程,不良反應(yīng)少,對(duì)肌體正常免疫功能無明顯損害。

    1 ustekinumab

    強(qiáng)直性脊柱炎(AS)可累及脊柱,伴隨下肢外周關(guān)節(jié)炎和骶髂關(guān)節(jié)炎,韌帶、附肌、筋膜發(fā)生病理改變,病變特點(diǎn)是從骶髂關(guān)節(jié)開始沿脊椎緩慢向下蔓延,或同時(shí)向上進(jìn)展,引發(fā)脊柱“竹節(jié)樣”病變,從而引起關(guān)節(jié)功能障礙導(dǎo)致殘疾,且有家族聚集發(fā)病的趨勢(shì)[1]。炎癥是導(dǎo)致AS殘疾的首要環(huán)節(jié),因此控制炎癥是延緩骨破壞,延緩AS病情進(jìn)展的關(guān)鍵。研究表明,IL-23/IL-17在AS引起的炎癥中起到十分重要的作用[2,3]。Ustekinumab作為人源化抗IL-23/IL-12的單克隆抗體,可與IL-23和IL-12共用的p40亞單位結(jié)合,抑制IL-23/IL-12的生物活性[4]。

    Denis Poddubnyy[5]在20位活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者中開展了為期24周的前瞻性研究,以評(píng)價(jià)ustekinumab有效性和安全性。入組的患者在基線期、4周和16周分別接受1次 90 mg皮下注射ustekinumab治療。所有患者必須符合修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn),BASDAI(強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù))評(píng)分≥4分。實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)評(píng)估是治療24周時(shí)達(dá)到ASAS40(脊柱炎國(guó)際學(xué)會(huì)評(píng)估40)的AS患者百分比。結(jié)果顯示,24周時(shí),滿足ASAS40標(biāo)準(zhǔn)的AS患者達(dá)65%,而達(dá)到ASAS20、ASAS5/6和ASAS部分緩解標(biāo)準(zhǔn)的分別為75%、50%和30%。55%的AS患者符合BASDAI50改善標(biāo)準(zhǔn)。20%和50%的AS患者分別達(dá)到ASDAS臨床主要改善和重要改善。其他改善顯著的表現(xiàn)為MRI檢查顯示的炎癥消退、C反應(yīng)蛋白水平下降以及非甾體抗炎藥用量減少。本研究發(fā)現(xiàn),ustekinumab不僅可以顯著緩解活動(dòng)性AS患者病情,且患者有很好的耐受性。

    2 secukinumab

    銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)指發(fā)生在銀屑病患者中的一種血清陰性炎性關(guān)節(jié)病,包括運(yùn)動(dòng)障礙、周圍軟組織和關(guān)節(jié)炎癥以及銀屑病皮疹。該病主要是由白細(xì)胞介素(IL),腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子引起[6-8]。TNF-α可激活原始T淋巴細(xì)胞,活化的T細(xì)胞Thl7細(xì)胞分泌IL-17,IL-17與受體結(jié)合后,激活角質(zhì)形成細(xì)胞,誘導(dǎo)黏附分子、趨化因子和促炎癥因子的表達(dá)或釋放,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。目前臨床上銀屑病的生物制劑治療主要依靠TNF阻斷劑,然而有高達(dá)40%的患者對(duì)TNF阻斷劑治療不足或無反應(yīng)。而IL-17阻斷劑的上市,將極大地改善銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疾病的臨床標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

    secukinumab是一種高親和力的全人源的新的IL-17A單克隆抗體。Iain B McInnes[9]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)secukinumab應(yīng)用于PsA的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。42例滿足CASPAR(銀屑病關(guān)節(jié)炎研究經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn))的活動(dòng)性PsA患者隨機(jī)分配(2∶1),分別接受靜脈注射secukinumab 10 mg/kg(28例)和安慰劑(14例),治療3周。以在6周時(shí)比較兩組達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)20應(yīng)答的患者比例為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)。6周時(shí),secukinumab組達(dá)到ACR20的比例為39%,而安慰劑組為23%;12周時(shí), secukinumab組ACR20應(yīng)答為39%,安慰劑組為15%;24周時(shí),secukinumab組為43%,安慰劑組為18%。研究表明,secukinumab在急性期治療反應(yīng)、有效應(yīng)答及生活質(zhì)量等方面顯著優(yōu)于安慰劑組,表現(xiàn)出了一定的臨床療效。

    短期內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)secukinumab有明顯的靶器官和免疫系統(tǒng)毒性,其安全性和有效性還需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究來證實(shí)[10]。

    3 romosozumab

    骨質(zhì)疏松(OP)是由各種原因引起的一組以骨強(qiáng)度受損的骨骼代謝性疾病,其主要特點(diǎn)為單位體積內(nèi)骨組織量減少,骨皮質(zhì)變薄,髓腔增寬,從而產(chǎn)生腰背、四肢疼痛,脊柱畸形甚至骨折?;颊吖墙M織的礦物質(zhì)密度(BMD)和骨基質(zhì)均減少,但兩者比例正常。硬化蛋白是骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白,通過Wnt和骨形成蛋白信號(hào)系統(tǒng)抑制骨細(xì)胞功能,導(dǎo)致骨形成下降[11,12]。由于編碼硬化蛋白的基因(SOST)表達(dá)于骨組織內(nèi),且骨硬化蛋白單克隆抗體對(duì)骨合成代謝有顯著刺激作用[13],所以采用骨硬化蛋白單克隆抗體進(jìn)行靶向治療骨質(zhì)疏松是一理想的選擇。

    Romosozumab 是一種針對(duì)硬化蛋白,可以增加骨量和骨礦物質(zhì)密度的人源化單克隆抗體。Becker等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn),通過28個(gè)中心的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,初步顯示腰椎基線期的BMD有顯著變化,并且對(duì)BMD在解剖結(jié)構(gòu)變化的百分比和骨轉(zhuǎn)化的生化指標(biāo)上進(jìn)行了探討。McClung MR等[15]通過對(duì)5種不同的romosozumab皮下注射給藥劑量進(jìn)行評(píng)估,記錄了超過419名絕經(jīng)后骨量減少或骨質(zhì)疏松女性(平均67歲)12個(gè)月的用藥情況。除與安慰劑進(jìn)行對(duì)比,romosozumab也與阿侖膦酸鈉和特里帕肽兩種常用治療骨質(zhì)疏松的藥物進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,所有劑量的romosozumab都可以使脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD顯著升高。同時(shí),最大劑量(210 mg/月)romosozumab用藥12個(gè)月后相比阿侖膦酸鈉和特立帕肽可顯著提高腰椎BMD(三者BMD值分別11.3%、4.1%和7.1%)。安慰劑組的BMD在整個(gè)觀察時(shí)間窗之間降低了0.1%。

    由于SOST同樣表達(dá)于血管組織[16],因此對(duì)于伴有心血管疾病的OP患者,romosozumab更為適用,可以延長(zhǎng)患者的生命[17]。

    romosozumab短期內(nèi)治療效果顯著且不良反應(yīng)發(fā)生率低,其治療安全性還需要等待Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)才能確定[18]。romosozumab這種慢性抑制骨吸收同時(shí),又能刺激合成蛋白的作用機(jī)制,是治療骨質(zhì)疏松方法中史無前例的。

    4 tocilizumab

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以滑膜關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫性疾病,主要侵犯外周關(guān)節(jié),滑膜病理改變?yōu)榻M織增生、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管翳形成、侵蝕性軟骨及骨組織損傷,導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形和功能喪失。

    IL-6是一種促炎癥介質(zhì),作用于滑膜內(nèi)的細(xì)胞,促使滑膜和關(guān)節(jié)的持續(xù)炎癥,在RA的疾病發(fā)展中起到十分重要的作用[19,20]。tocilizumab是一種IL-6受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑,屬于人源化抗IL-6R單克隆抗體。

    Jones G等[21]研究發(fā)現(xiàn),使用tocilizumab治療早期活動(dòng)性RA患者比以甲氨蝶呤為代表傳統(tǒng)藥物有更好的治療效果。戴莉萍等[22]將tocilizumab和甲氨蝶呤聯(lián)合用藥,對(duì)RA患者的治療療效及安全性同單用甲氨蝶呤比較,證明tocilizumab聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果顯著,明顯優(yōu)于單用甲氨蝶呤治療,且起效快、療效較持久、安全性好。但將二者聯(lián)合用藥的療效同單用tocilizumab相比較,卻沒有明顯差別[23]。

    Cem Gabay等[24]將tocilizumab作為單藥治療方式對(duì)甲氨蝶呤治療無效的RA患者的療效和安全性而設(shè)計(jì)了相關(guān)的研究。該研究選取罹患6個(gè)月以上嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年人作為受試者,按照1∶1的比例隨機(jī)分為兩組,一組接受tocilizumab治療,以8 mg/kg的劑量靜脈給藥,每4周1次,同時(shí)每2周1次接受安慰劑皮下注射治療;另一組接受阿達(dá)木單抗治療,按照40 mg/kg的劑量皮下注射給藥,同時(shí)每4周1次接受安慰劑靜脈給藥,兩組的療程皆為24周。本研究終點(diǎn)采用DAS28(關(guān)節(jié)活動(dòng)評(píng)分28)對(duì)疾病的活動(dòng)性進(jìn)行評(píng)估。與入組時(shí)相比,在第24周時(shí),tocilizumab組患者的DAS28評(píng)分變化更顯著,兩組差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    阿達(dá)木單抗的治療效果雖不及tocilizumab,但趙征等[25]研究發(fā)現(xiàn),阿達(dá)木單抗具有起效快的特點(diǎn),4周和8周的ACR20數(shù)值明顯高于tocilizumab。

    單克隆抗體具有靶向性強(qiáng)、特異性高和毒副作用低等特點(diǎn),代表了藥品治療領(lǐng)域的最新發(fā)展方向,并且在抗腫瘤和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域得到了有力的推廣。但是隨著人源化程度的提升,單抗制品的親和力會(huì)逐漸下降,全人源化單抗制品的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鼠源單抗。因此在保證消除人抗鼠反應(yīng)的前提下提升單抗制品的親和力,是未來單抗藥物開發(fā)的核心技術(shù)壁壘,還需要進(jìn)行大量的電腦模擬與試驗(yàn)摸索工作。

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    2014-12-14

    R392

    A

    1006-5687(2015)02-0070-03

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