布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效及其對炎性遞質(zhì)的影響研究

杜雪霞，吳明清，陳小龍，陳韶艷

·論著·

布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效及其對炎性遞質(zhì)的影響研究

杜雪霞，吳明清，陳小龍，陳韶艷

目的 探討布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的臨床療效及其對炎性遞質(zhì)的影響。方法 選擇汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院呼吸科2010年2月—2014年8月收治的AECOPD患者123例，將患者隨機(jī)分為治療組(n=60)和對照組(n=63)。治療組患者給予布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療，對照組僅給予布地奈德治療。治療前及治療7 d后檢測兩組患者痰液中腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素8(IL-8)水平、呼吸困難評分(Borg評分)、動脈血氣分析〔動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)〕及肺功能〔第一秒用力呼氣容積(FEV1)占基線值百分比〕。結(jié)果 兩組患者治療前FEV1占基線值百分比、PaCO2、PaO2、Borg評分及痰液中TNF-α和IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后FEV1占基線值百分比和PaO2高于對照組，PaCO2、Borg評分及痰液中TNF-α和IL-8水平低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療AECOPD療效確切，能有效改善患者肺功能及臨床癥狀，且能減少炎性遞質(zhì)的釋放，從而使患者炎性反應(yīng)得到緩解。

肺疾病，慢性阻塞性肺；布地奈德；福莫特羅；炎性遞質(zhì)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性全身性炎癥綜合征，且疾病呈進(jìn)行性發(fā)展[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)多由感染引起，是COPD的棘手類型。為此，臨床上不斷尋求AECOPD新的治療靶點，以探索更有效的治療方案。本研究擬選擇布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療AECOPD，并探討其臨床療效及對患者炎性遞質(zhì)的影響，旨在為COPD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院呼吸科2010年2月—2014年8月收治的AECOPD患者123例，將患者隨機(jī)分為治療組(n=60)和對照組(n=63)。治療組中男36例，女24例；年齡41～68歲，平均(57±3)歲；COPD嚴(yán)重程度：輕度(0～1級)22例，中度(2～3級)18例，重度(4級)20例。對照組中男42例，女21例；年齡43～65歲，平均(55±2)歲；COPD嚴(yán)重程度：輕度26例，中度20例，重度17例。兩組患者性別、年齡及COPD嚴(yán)重程度間具有均衡性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、喘息、胸悶、體質(zhì)量減輕、焦慮抑郁等癥狀；有吸煙、空氣污染、化學(xué)物質(zhì)或職業(yè)性粉塵、生物燃料煙霧、感染等危險因素暴露史；肺功能檢查顯示吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%。(2)COPD嚴(yán)重程度判斷參照文獻(xiàn)[2]：0級：僅劇烈活動時感到呼吸困難；1級：爬小坡或平地快走時出現(xiàn)氣促；2級：平地慢走時比同齡人速度慢或需要停下來休息；3級：平地走數(shù)分鐘或100 m時即要休息喘氣；4級：嚴(yán)重呼吸困難，穿脫衣服時即會出現(xiàn)呼吸困難。AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：COPD發(fā)展過程中短期內(nèi)出現(xiàn)咳痰、咳嗽、呼吸困難、喘息加重、痰量增多，或可伴發(fā)熱、失眠、精神錯亂、全身不適等急性改變，需改變治療方案。(3)患者在接受本次研究前4周未接受β2受體激動劑、茶堿、糖皮質(zhì)激素治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)長期家庭氧療患者；(2)嚴(yán)重軀體疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性肝炎等導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高的疾病，膠原血管型疾病、肝腎衰竭、支氣管哮喘、肺性腦病患者；(3)妊娠期、哺乳期患者；(4)藥物過敏，存在糖皮質(zhì)激素禁忌證患者；(5)未按研究方案完成治療患者。

1.3 治療方法 兩組患者均進(jìn)行心電圖、體格檢查、肝腎功能、血常規(guī)等檢查，并接受常規(guī)治療，包括氧療、化痰止咳(氨溴索)、抗感染(頭孢噻肟鈉或左氧氟沙星聯(lián)合頭孢曲松鈉、他唑巴坦)、解痙平喘(口服茶堿緩釋片或吸入硫酸沙丁胺醇)。

1.3.1 對照組 采用高壓氧驅(qū)動霧化吸入布地奈德混懸液(生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20010140，規(guī)格：1 mg/支)2 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml，2次/d。

1.3.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入福莫特羅(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司)4.5 μg/吸，3次/d。兩組患者每次霧化吸入完畢后均用清水漱口。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前及治療7 d后檢測兩組患者痰液中TNF-α和白介素8(IL-8)水平、肺功能、呼吸困難程度及動脈血氣分析。

1.4.1 痰液標(biāo)本采集及檢測 痰液標(biāo)本采集：收集痰液標(biāo)本前囑患者采用0.9%氯化鈉溶液漱口、清理鼻腔、咽部。痰少者應(yīng)用高滲鹽水導(dǎo)痰：收集痰液標(biāo)本前囑患者吸入沙丁胺醇200 μg，采用噴射霧化器(德國百瑞有限公司生產(chǎn))對患者進(jìn)行不同梯度(一般采用3%的氯化鈉溶液，無痰或痰量不足者改用4%～5%的氯化鈉溶液)高滲鹽水霧化，霧化10 min后停頓5 min，囑患者清潔口、鼻、咽喉部，然后用力深咳，將痰液收集在無菌干燥器皿中，總時長約45 min，痰量3～5 ml，然后進(jìn)行痰液處理(在收集痰液2 h內(nèi)進(jìn)行處理)。痰液處理：對無菌干燥器皿中的痰液進(jìn)行稱重，加4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇(DTT)進(jìn)行稀釋，采用巴斯特吸管反復(fù)吹打10次，漩渦器震蕩30 s使之充分混勻，置于37 ℃水浴10 min至痰液標(biāo)本均質(zhì)化，篩網(wǎng)(48 μm尼龍網(wǎng)膜)過濾，于4 ℃離心10 min(2 000 r/min)，將痰上清液保存在-80 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測痰液：采用酶標(biāo)儀(SM-3型，北京海淀區(qū)天石醫(yī)療用品制作所)，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒(上海博谷生物科技有限公司生產(chǎn))說明書檢測痰液中IL-8、TNF-α水平。

1.4.2 肺功能檢測 應(yīng)用肺功能儀(Master Screen Body型，Jaeger公司，德國)測定患者肺功能。首先測定基礎(chǔ)肺功能、吸入0.9%氯化鈉溶液2 min后FEV1，將最佳FEV1作為基礎(chǔ)對照，逐步吸入不同劑量組胺(0.03～7.80 μmol)監(jiān)測FEV1，若FEV1占基線值百分比≥20%則為激發(fā)試驗陽性。

1.4.3 呼吸困難程度評定 采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會制定的Borg評分評定患者呼吸困難程度，0分：非劇烈活動即無呼吸困難；1分：快走/上緩坡即有氣促；2分：比同齡人步行慢或平地行走需停下來呼吸；3分：平地步行>100 m或幾分鐘即需休息；4分：不能離開室內(nèi)或穿脫衣服即會出現(xiàn)氣促。

1.4.4 動脈血氣分析 應(yīng)用雅培全自動血氣分析儀(i-sata 300型，美國)在停氧30 min后進(jìn)行檢測?；颊哂谇宄砍槿用}血，注意需在患者吸入空氣狀態(tài)下進(jìn)行取樣，記錄動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后肺功能、動脈血氣分析及Borg評分比較 治療前兩組患者FEV1占基線值百分比、PaO2、PaCO2及Borg評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者FEV1占基線值百分比和PaO2高于對照組，PaCO2和Borg評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 治療前后痰液中IL-8、TNF-α水平比較 治療前兩組患者痰液中IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者痰液中IL-8、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table 2 Comparison of the levels of sputum IL-8,TNF-α between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)IL-8治療前 治療后TNF-α治療前 治療后對照組6380 6±10 855 3±10 9?85 1±7 976 8±7 4?治療組6084 2±13 649 6±11 7?87 4±8 172 1±8 3?t值1 632 791 593 22P值0 110 010 110 00

注：IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與治療前比較，*P<0.05

3 討論

目前，COPD的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2020年COPD將位居人類致殘性疾病的第5位，成為第3位致死性疾病[3]。據(jù)國外研究報道，2001年美國有288萬人死于COPD[4]。我國40歲以上人群COPD的發(fā)病率已高達(dá)8.2%，中部、北部農(nóng)村地區(qū)COPD的發(fā)病率約為3.0%[5]。COPD患病人數(shù)逐年增多，導(dǎo)致社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。近年來，關(guān)于COPD發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識主要集中在以下幾方面：(1)細(xì)胞因子學(xué)說；(2)氣道或肺部炎癥；(3)氧化或抗氧化失調(diào)；(4)蛋白酶或抗蛋白酶失衡。其中，肺不同部位T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞增多，TNF-α、CRP等炎性遞質(zhì)激活，炎性細(xì)胞凋亡，均是圍繞炎性反應(yīng)進(jìn)行的研究。張春艷[6]在COPD患者炎性細(xì)胞凋亡的研究中指出，影響中性粒細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制是腫瘤壞死因子(TNF)/腫瘤壞死因子受體(TNFR)、EB病毒、Fas/FasL、細(xì)胞因子、A型流感病毒等對其凋亡的激惹，而中性粒細(xì)胞凋亡不足、存活時間延長會加重炎癥，從而造成肺部持續(xù)性損傷；T淋巴細(xì)胞凋亡的主要途徑是線粒體受刺激后通過介導(dǎo)發(fā)生凋亡，且死亡受體與配體結(jié)合激活相關(guān)酶原也可引起凋亡，T淋巴細(xì)胞的凋亡會打破內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而引發(fā)炎性反應(yīng)；巨噬細(xì)胞的凋亡是細(xì)胞自身調(diào)節(jié)及識別處理的結(jié)果，巨噬細(xì)胞直接參與COPD氣道及氣道重塑的免疫炎性反應(yīng)，并對周圍細(xì)胞具有激發(fā)作用。范世明等[7]研究結(jié)果表明，IL-8促使淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞生成，從而加重炎癥嚴(yán)重程度，造成小氣道痙攣、阻塞，使患者肺功能降低；IL-8作為炎性因子會使肥大細(xì)胞大量聚集于肺組織內(nèi)，激活釋放組胺而引起氣道高反應(yīng)、氣道阻塞；IL-8可激活嗜酸粒細(xì)胞釋放陽離子蛋白、過氧化物及神經(jīng)毒素，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性，且IL-8會促使嗜酸粒細(xì)胞的炎癥部位上移。深入認(rèn)識COPD的發(fā)生機(jī)制對患者的診療具有指導(dǎo)性意義，因此，目前合理的抗炎治療是COPD的主要治療方案。

AECOPD是COPD患者主要的死亡原因，AECOPD的誘因較多，包括細(xì)菌、病毒、細(xì)菌病毒混合、環(huán)境因素等，目前尚無臨床效果較滿意的AECOPD預(yù)防方案。因此，AECOPD的治療一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點，目前常用的治療方法有激素、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素及對癥處理，而緩解臨床癥狀、延緩疾病發(fā)展、改善呼吸困難狀況及防治并發(fā)癥等是治療AECOPD的長期目的。為此，本研究在AECOPD的治療方案上做了有益探索。本研究結(jié)果顯示，單純應(yīng)用布地奈德和布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療AECOPD均取得一定的臨床療效，治療后各組FEV1占基線值百分比和PaO2高于治療前、PaCO2和Borg評分低于治療前，但治療組治療后FEV1占基線值百分比和PaO2高于對照組、PaCO2和Borg評分低于對照組。表明布地奈德聯(lián)合福莫特羅在改善AECOPD患者肺功能、血液循環(huán)及臨床癥狀方面較單純應(yīng)用布地奈德更有效。趙煥等[8]對96例COPD患者進(jìn)行分組，分別給予布地奈德聯(lián)合福莫特羅和單純使用布地奈德進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合用藥組患者肺功能(FEV1、FEV1/FVC)優(yōu)于單一用藥組、PaO2高于單一用藥組、炎性細(xì)胞數(shù)量少于單一用藥組，并認(rèn)為布地奈德聯(lián)合福莫特羅能有效緩解COPD患者臨床癥狀及體征、減輕炎性反應(yīng)且不良反應(yīng)少。楊琳紅等[9]研究結(jié)果顯示，吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動劑治療患者FEV1、PaO2的變化優(yōu)于單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和單一應(yīng)用β2受體激動劑患者。

表1 兩組患者治療前后肺功能、動脈血氣分析及Borg評分比較

注：FEV1=第一秒用力呼氣容積，PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓；與治療前比較，*P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

TNF-α是內(nèi)源性細(xì)胞因子——TNF的一種亞型，是具有廣泛生物學(xué)活性的前炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎性細(xì)胞活化、趨化，并使中性粒細(xì)胞顆粒伴蛋白水解酶釋放，引起其他炎性因子增加，繼而加速COPD的發(fā)展[10]。IL-8是重要的炎性遞質(zhì)，屬于Th2產(chǎn)生的特異性細(xì)胞因子，其趨化作用會造成氣道內(nèi)管壁T淋巴細(xì)胞浸潤、中性粒細(xì)胞聚集，有學(xué)者認(rèn)為IL-8是監(jiān)測COPD病情發(fā)展的良好指標(biāo)[11]。有研究結(jié)果顯示，COPD患者痰液和血清中TNF-α、IL-8水平均高于健康人，且COPD患者急性加重期的痰液和血清中TNF-α、IL-8水平明顯高于緩解期[12]。

吸入糖皮質(zhì)激素具有確切的抑制TNF-α和IL-8表達(dá)、緩解氣道高反應(yīng)性、改善肺功能等作用。余春華[13]認(rèn)為吸入糖皮質(zhì)激素能有效改善COPD患者緩解期血清TNF-α、IL-8水平，是COPD的長期治療藥物。于倩倩等[14]對比了AECOPD患者霧化吸入與非霧化吸入糖皮質(zhì)激素的臨床療效，結(jié)果顯示霧化吸入糖皮質(zhì)激素患者痰液中TNF-α、IL-8水平下降更明顯，但兩組患者血清TNF-α、IL-8水平間無差異，表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素對AECOPD患者炎癥的緩解效果較肯定，且不良反應(yīng)較全身用藥少。王成等[15]研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素能介導(dǎo)β2受體的基因轉(zhuǎn)錄，從而提升細(xì)胞表面β2腎上腺素受體數(shù)量、增加支氣管平滑肌對β2腎上腺素受體激動劑的敏感性。本研究結(jié)果顯示，單純應(yīng)用布地奈德和布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療AECOPD均能降低痰液中TNF-α和IL-8水平，且治療組治療后痰液中TNF-α和IL-8水平更低，表明布地奈德聯(lián)合福莫特羅能有效降低AECOPD患者的炎性遞質(zhì)水平，從而減輕患者氣道炎癥、抑制氣道重塑。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療AECOPD療效確切，能有效改善患者肺功能及臨床癥狀，且能減少炎性遞質(zhì)的釋放，從而使患者炎性反應(yīng)得到緩解。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect of Budesonide Combined with Formoterol on Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Its Impact on Inflammatory Mediators

DUXue-xia，WUMing-qing，CHENXiao-long，etal.YuebeiPeople′sHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofShantouUniversity，Shaoguan512026，China

Objective To investigate the clinical effect of budesonide combined with formoterol on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)and its impact on inflammatory mediators.Methods A total of 123 AECOPD patients admitted to the Yuebei People′s Hospital Affiliated to Medical School of Shantou University were selected from February 2010 to August 2014，and they were randomly divided into treatment group(n=60)and control group(n=63).Treatment group was given budesonide combined with formoterol，while control group was given budesonide only.Before treatment and 7 days after treatment，sputum levels of TNF-α and IL-8，Borg score，PaCO2and PaO2，F(xiàn)EV1% were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of sputum levels of TNF-α or IL-8，Borg score，PaCO2or PaO2，F(xiàn)EV1% was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 7 days of treatment，sputum levels of TNF-α and IL-8，Borg score，PaCO2of treatment group were lower than those of control group，while PaO2and FEV1% were higher(P<0.05).Conclusion Budesonide combined with formoterol has certain clinical effect on AECOPD，can effectively improve lung function and relieve clinical symptoms，reduce the release of inflammatory mediators and inflammatory reactions.

Pulmonary disease,chronic obstructive；Budesonide；Fumarate；Inflammation mediators

512026 廣東省韶關(guān)市，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院

杜雪霞，吳明清，陳小龍，等.布地奈德聯(lián)合福莫特羅治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效及其對炎性遞質(zhì)的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(2)：38-41.[www.syxnf.net]

R 563.9

A

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2015-01-26)

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