蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族與腫瘤的關(guān)系

許 婷綜述，曹仁賢審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽(yáng)421001）

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族與腫瘤的關(guān)系

許 婷綜述，曹仁賢審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽(yáng)421001）

蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶； DNA修復(fù)； RNA加工，轉(zhuǎn)錄后； 翻譯； 腫瘤； 綜述

隨著對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化的深入研究，精氨酸甲基化備受人們關(guān)注。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）催化精氨酸殘基甲基化。精氨酸是唯一含有胍基組的氨基酸，其包含5個(gè)潛在的氫鍵，有利于與生物氫鍵受體位置相互交換。精氨酸甲基化在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中是一種常見(jiàn)的翻譯后修飾，2％左右的精氨酸甲基化是在小鼠肝細(xì)胞核中。其以S-腺苷-甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)精氨酸胍基的氮原子上。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶根據(jù)其理化性質(zhì)的不同，共分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4種類(lèi)型[1]。Ⅰ型PRMT催化精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基（MMA）和不對(duì)稱(chēng)雙甲基（aDMA）；Ⅱ型PRMT可在精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基（MMA）和對(duì)稱(chēng)型雙甲基（sDMA）；Ⅲ型PRMT僅能在精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基，而Ⅳ型PRMT在精氨酸側(cè)鏈的δ-N形成單甲基[1-2]。不同類(lèi)型的PRMTs為腫瘤的預(yù)防、診斷和治療提供新方法。PRMTs涉及許多細(xì)胞過(guò)程，影響著細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，可能與幾種不同疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括癌癥。因此，本文對(duì)腫瘤與PRMTs的關(guān)系作一綜述。

1 PRMTs與精氨酸甲基化

PRMTs參與精氨酸甲基化，而精氨酸甲基化是一種翻譯后修飾的方式，且PRMTs存在于生物體內(nèi)，調(diào)節(jié)許多重要的生理環(huán)節(jié)，如DNA修復(fù)、RNA加工、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。

1.1 DNA修復(fù) PRMT1參與DNA修復(fù)蛋白復(fù)合物的精氨酸甲基化，并能調(diào)節(jié)該復(fù)合物的活性。用PRMT1 siRNA或甲基化抑制劑處理的細(xì)胞使DNA損害反應(yīng)存在細(xì)胞缺乏停滯期，提示PRMTs在DNA損害信號(hào)途徑中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞周期停滯是正常細(xì)胞遭受DNA損傷后的一種自我保護(hù)機(jī)制，隨后開(kāi)始修復(fù)受損的DNA，若修復(fù)失敗則誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡周期。P53結(jié)合蛋白1（53BP1）包含GAR序列，是DNA損傷的另一個(gè)重要調(diào)節(jié)者。有研究發(fā)現(xiàn)，53BP1可能是PRMT1或PRMT5的底物，其甲基化作用可能與DNA修復(fù)有關(guān)[3]。

1.2 RNA加工 PRMTs的主要催化底物是RNA結(jié)合蛋白（RBPs）。RBPs的種類(lèi)很多，部分RBPs被證實(shí)通過(guò)與RNA相互作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，可特異性參與mRNA穩(wěn)定性、翻譯或其他層面的基因調(diào)控。PRMTs參與了多種RBPs的精氨酸甲基化[4]，從而調(diào)節(jié)RNA與蛋白質(zhì)之間的相互作用。因此推測(cè)PRMTs與RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾有關(guān)。然而，精氨酸甲基化對(duì)于RNA與RBPs結(jié)合程度影響有多大仍有待鑒定。

1.3 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄的起始和延長(zhǎng)過(guò)程都有精氨酸甲基化的參與。PRMT1和PRMT4/CARM1甲基化修飾組蛋白產(chǎn)生的ADMA參與某些基因轉(zhuǎn)錄的激活；PRMT5催化產(chǎn)生的SDMA則抑制某些基因的表達(dá)?？梢?jiàn)組蛋白的精氨酸甲基化修飾對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控起著非常重要的作用。此外，PRMTs還可以通過(guò)對(duì)某些轉(zhuǎn)錄共激活因子的甲基化修飾調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。

1.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 在多條信號(hào)途徑中，精氨酸甲基化可以作為干擾素受體、T細(xì)胞受體、細(xì)胞因子受體和神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游的標(biāo)志。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過(guò)改變蛋白與蛋白之間的相互作用，從而改變蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能。精氨酸甲基化對(duì)這些相互作用起阻礙或促進(jìn)作用。PRMT1能催化STAT甲基化，而JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一條通路，促進(jìn)腫瘤的形成。

2 PRMT s與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)

2.1 PRMT1 PRMT1表達(dá)的改變（大多數(shù)是上調(diào)）在多種類(lèi)型的腫瘤中已經(jīng)被觀(guān)察到。PRMT1是PRMTs家族中的成員之一，其90％存在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中[5]。在組蛋白甲基化中，PRMT1可甲基化組蛋白H4中的第3位精氨酸，這是轉(zhuǎn)錄激活的標(biāo)志。在前列腺癌中，H4R3甲基化狀態(tài)與腫瘤的分級(jí)有關(guān)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。盡管H4R3me2a活化核染色質(zhì)狀態(tài)的基本機(jī)制尚未完全闡明，甲基精氨酸效應(yīng)器分子TDRD3與轉(zhuǎn)錄激活的標(biāo)志可相互作用[7]。在乳腺癌的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中，TDRD3已被確定為一個(gè)候選基因，TDRD3高表達(dá)的非組蛋白的底物為PRMT1。DNA甲基化的修復(fù)通道蛋白MRE11（又名MRE11A）[8]和53BP1也可能與PRMT1和腫瘤的連接有關(guān)。在哺乳動(dòng)物中 MRE11-CRAD5-NBS1復(fù)合物被稱(chēng)為MRN復(fù)合物，其在DNA雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，它是通過(guò)電離輻射或在DNA復(fù)制中被誘導(dǎo)。MRE11的甲基化作用調(diào)節(jié)DNA雙鏈核酸外切酶的活性。同樣，53BP1參與信息傳遞及受損DNA修復(fù)的早期事件。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是通過(guò)53BP1甲基化的阻斷作用于細(xì)胞。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑擾亂53BP1的定位，使DNA受損。此外，PRMT1已被證明與人類(lèi)端粒有關(guān)。PRMT1的低表達(dá)能夠維持端粒長(zhǎng)度，它在DNA修復(fù)途徑和端粒致癌的發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。

PRMT1含有多個(gè)結(jié)合變體，也定位在細(xì)胞質(zhì)中，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，雌激素受體就是其中之一。在乳腺癌中，雌激素受體的表達(dá)對(duì)疾病的預(yù)后至關(guān)重要，與此同時(shí)，基因組和非基因組雌激素受體參與乳腺癌的發(fā)病機(jī)制。PRMT1調(diào)節(jié)雌激素受體甲基化是通過(guò)SRC-P13KFAK級(jí)聯(lián)和AKT通路來(lái)協(xié)調(diào)細(xì)胞的增殖和生存。另外，有研究報(bào)道PRMT1參與了白血病的發(fā)展，表明PRMT1特定的抑制劑能夠有效治療白血病[9]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，WNT信號(hào)通路參與PRMT1和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和膀胱癌和白血病中可以發(fā)現(xiàn)PRMT1的過(guò)表達(dá)和異常剪接[11]。

2.2 PRMT2 PRMT2具有相對(duì)較弱的甲基化活性，但目前還鮮見(jiàn)PRMT2具有酶活性的文獻(xiàn)報(bào)道。在獨(dú)立配體中，其與大量核受體相互作用。PRMT2可以增加ERα-、PR-、AR-、PPARγ-和RARα-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。有文獻(xiàn)報(bào)道，在游離雄激素存在的情況下，AR和PRMT2局限于細(xì)胞質(zhì)中；而在雄激素存在的情況下，AR和PRMT2存在蛋白質(zhì)共定位和能易位到細(xì)胞核上[12]。在乳腺癌中，發(fā)現(xiàn)PRMT2存在3個(gè)接頭變體[13-14]，分別是PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ。在乳腺癌細(xì)胞系和人類(lèi)乳腺癌樣本中，PRMT2的表達(dá)與ERα的狀態(tài)有關(guān)[10，13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤組織中PRMT2的接頭變體較正常組織的表達(dá)增強(qiáng)；另外，在腫瘤組織中，PRMT2的mRNA表達(dá)與ER-陽(yáng)性狀態(tài)有關(guān)。PRMT2除了作為核受體的共激活因子外，也被認(rèn)為是組蛋白修飾酶，它是通過(guò)β-鏈蛋白使H3R8me2α增加[15]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，PRMT2與RB相互作用并調(diào)節(jié)E2F活性。PRMT2的消耗增加內(nèi)源性E2F活性，并且使細(xì)胞更早地進(jìn)入S期[16]；同時(shí)，PRMT2通過(guò)阻礙IKBα核輸出[17]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制NF-кB轉(zhuǎn)錄活性。在乳腺癌中，PRMT2過(guò)表達(dá)與ERα陽(yáng)性狀態(tài)有關(guān)。

2.3 PRMT3 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，PRMT3的主要底物是依賴(lài)鋅指結(jié)構(gòu)的RPS2。PRMT3在其N(xiāo)末端包含一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域，是其底物識(shí)別模塊。盡管RPS2是PRMT3的主要底物，但它不是唯一的底物。VHL腫瘤抑制蛋白能夠與PRMT3相互作用；ARF蛋白復(fù)合物的存在使P53甲基化，但是這些相互作用和甲基化作用對(duì)生物的重要性還不是很清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道，在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)DAL1的下調(diào)[18-19]；DAL1腫瘤抑制蛋白與PRMT3相互作用，并且抑制其甲基化活性，而在這些腫瘤中發(fā)現(xiàn)PRMT3活性的增加，但具體機(jī)制還不清楚。在乳腺癌中，由于DAL1的缺失，可能出現(xiàn)PRMT3活性的增加。

2.4 PRMT4 PRMT4即CARM1，它是PRMTs中第一個(gè)功能上與轉(zhuǎn)錄活性有相關(guān)聯(lián)的[20]。CARM1調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過(guò)程，包括mRNA剪接、細(xì)胞周期進(jìn)程及DNA損傷反應(yīng)。它通過(guò)組蛋白甲基化、轉(zhuǎn)錄因子、共調(diào)節(jié)、剪接因子和RNA聚合酶Ⅱ?qū)崿F(xiàn)這些功能。有文獻(xiàn)報(bào)道，在去勢(shì)難治性前列腺癌和激進(jìn)的乳腺癌中，發(fā)現(xiàn)CARM1水平的提高。在依賴(lài)ERα的乳腺癌中，CARM1決定其分化和增殖。有文獻(xiàn)報(bào)道，在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)CARM1的過(guò)表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)致癌的共激活子AIB1的過(guò)表達(dá)（也被稱(chēng)為NCOA3）[21]。AIB1的過(guò)表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)。重要的是，CARM1通過(guò)使AIB1甲基化調(diào)節(jié)其活性和穩(wěn)定性。CARM1通過(guò)AIB1來(lái)調(diào)節(jié)ERα，因此，AIB1的致瘤屬性通過(guò)抑制CARM1活性而被減弱。

CBP和P300也是通過(guò)CARM1進(jìn)行精氨酸甲基化，甲基化增加CBP的HAT活性和刺激其自動(dòng)乙酰化，然而P300-R2142的甲基化抑制其與GRIP1的相互作用，是DNA損傷所需的回應(yīng)。CARM1甲基化活性的缺乏阻止細(xì)胞周期回應(yīng)DNA損傷。CARM1介導(dǎo)的P300甲基化，尤其是KIX位點(diǎn)上的R754，在調(diào)節(jié)誘導(dǎo)細(xì)胞周期中是必需的，例如P21和GADD45α。CARM1也招募E2F1的啟動(dòng)子作為轉(zhuǎn)錄激活因子[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)CARM1介導(dǎo)E2F1表達(dá)的上調(diào)[23]，其有助于致癌性DNA損傷和腫瘤抑制細(xì)胞凋亡。CARM1也是WNT-β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄的一個(gè)重要調(diào)節(jié)器。因此，CARM1的過(guò)表達(dá)不僅刺激大量致癌通路（FOS、E2F1、WNT-β-連環(huán)蛋白、AIB1），而且為腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)有利的微環(huán)境。已有文獻(xiàn)報(bào)道，在乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌中CARM1過(guò)表達(dá)[24]。

2.5 PRMT5 PRMT5是Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，首次發(fā)現(xiàn)其生物作用是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制子[25]。H3R8me2s和H4R3me2s是抑制組蛋白甲基化的關(guān)鍵標(biāo)志。有文獻(xiàn)報(bào)道，在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，PRMT5低表達(dá)使細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢，PRMT5過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖[26]。PRMT5轉(zhuǎn)錄抑制的作用對(duì)于EMT起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)在腫瘤的進(jìn)展中扮演著重要角色。因?yàn)镋MT，癌細(xì)胞可以更有效地侵襲和轉(zhuǎn)移。而EMT的標(biāo)志是E-cadherin表達(dá)下降，E-cadherin表達(dá)有效地被抑制是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL。SNAIL轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞增殖過(guò)程中的重要蛋白，高水平的SNAIL預(yù)示著乳腺癌不能復(fù)發(fā)的生存率降低。AJUBA家族蛋白具有抑制SNAIL合成的作用，而AJUBA蛋白的精氨酸通過(guò)PRMT5甲基化后才能結(jié)合其靶基因E-cadherin抑制SNAIL蛋白轉(zhuǎn)錄因子合成。促進(jìn)AJUBA蛋白精氨酸甲基化可能提高乳腺癌不能復(fù)發(fā)的生存率，為乳腺癌的治療提供了新思路。

在P53依賴(lài)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中，CBP或P300通過(guò)PRMT5進(jìn)行精氨酸甲基化，P300甲基化后能發(fā)揮轉(zhuǎn)移酶活性，從而抑制凋亡基因的表達(dá)；CBP甲基化后抑制ECL-1的轉(zhuǎn)錄活性，ECL-1是抑制細(xì)胞死亡的起始因子，從而抑制細(xì)胞的凋亡過(guò)程。有文獻(xiàn)報(bào)道，睪丸腫瘤、淋巴瘤、胃癌、白血病與這一機(jī)制有關(guān)[27]。

PRMT5能催化MBD2/NURD復(fù)合物甲基化，PRMT5負(fù)性調(diào)節(jié)MBD2/NURD復(fù)合物活性促進(jìn)MCL的發(fā)生，可能為淋巴瘤治療提供一個(gè)新方向。

2.6 PRMT6 PRMT6在膀胱癌和肺癌細(xì)胞中存在過(guò)表達(dá)[25]。PRMT6是一個(gè)核蛋白，可以催化組蛋白H3的R2位點(diǎn)、組蛋白H4的R3位點(diǎn)甲基化和DNA聚合酶β。PRMT6既是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子，也是核受體的一個(gè)共激活子。作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子，PRMT6抑制凝血酶敏感蛋白Ⅰ的表達(dá)（也稱(chēng)為T(mén)HBS1）[28]，其是血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞遷移的有效抑制劑。此外，CDK抑制劑P21也是通過(guò)PRMT6進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制。有研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)镻RMT6的缺失，鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）快速地衰老，而這種衰老與P53、P21的釋放被抑制有關(guān)[29]。因此，在沉默P53的腫瘤細(xì)胞中，PRMT6參與其中。

2.7 PRMT7 人類(lèi)PRMT7基因位于基因組的一個(gè)區(qū)域，在轉(zhuǎn)移的乳腺癌中，其存在大量畸變[30]。PRMT7在男性生殖系統(tǒng)標(biāo)記的基因甲基化中具有作用?；蚪M中的致癌基因與PRMT7聯(lián)系影響其轉(zhuǎn)化活性。最近的研究表明，PRMT7負(fù)性調(diào)節(jié)的多個(gè)基因參與了DNA修復(fù)。敲除PRMT7的敏感細(xì)胞在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹(shù)堿的作用下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]，這種現(xiàn)象具有臨床價(jià)值。有文獻(xiàn)報(bào)道，在乳腺癌轉(zhuǎn)移中，PRMT7被作為候選基因[32]。

2.8 PRMT8 PRMT8是PRMTs中的一個(gè)獨(dú)特成員，主要存在于腦組織中。癌癥基因組的深入測(cè)序工作已經(jīng)顯示所有PRMTs。據(jù)報(bào)道，PRMT8具有最多的突變體[33]，在PRMT8編碼區(qū)中有15個(gè)基因突變，其中9個(gè)基因?qū)е掳被岬淖兓?。在PRMT8活性中這些突變體對(duì)于腫瘤的影響尚未被發(fā)現(xiàn)。

2.9 PRMT9 PRMT9和PRMT7一樣，包含2個(gè)S-腺苷-甲硫氨酸結(jié)合位點(diǎn)。此外，在PRMT9的N末端有2個(gè)肽重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域。PRMT9調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間的相互作用，這種酶的生物特點(diǎn)尚未被發(fā)現(xiàn)。

3 小 結(jié)

最初的研究已經(jīng)將PRMTs與許多腫瘤間接的聯(lián)系在一起。在這個(gè)新的領(lǐng)域中，缺乏一些關(guān)鍵模型、試劑和基本的生物，它們將幫助研究者更深入的了解蛋白質(zhì)精氨酸甲基化在腫瘤中的作用。因此，對(duì)PRMTs的進(jìn)一步研究，有助于闡述精氨酸甲基化在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的分子機(jī)制，為腫瘤的治療提供新的方案。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.024

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1009-5519（2015）01-0067-04

2014-09-25）

許婷（1989-），女，江西撫州人，碩士研究生，主要從事臨床研究工作；E-mail：670694901@qq.com。