心臟晚鈉電流——慢性心力衰竭惡性心律失常防治的新靶點(diǎn)

張曼 綜述 王禮琳 張進(jìn) 審校

(1．昆明理工大學(xué)，云南 昆明 650550;2．云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650032)

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的終末階段，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命。盡管慢性心力衰竭治療近30年已有很大進(jìn)展，但惡性心律失常導(dǎo)致的心臟性猝死仍然是其主要死亡原因之一。利用細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者和實(shí)驗(yàn)性犬心力衰竭模型中左心室晚鈉電流(late sodium current，INaL)的明顯增強(qiáng)。近年來(lái)研究證實(shí)，早后除極(early afterdepolarization，EAD)的發(fā)生與INaL的異常升高密切相關(guān)，后除極觸發(fā)的異常電活動(dòng)可能是臨床上引起心律失常的重要機(jī)制之一［1］。因此，對(duì)INaL的電生理學(xué)特性及發(fā)生機(jī)制已引起了人們廣泛關(guān)注。

1 INaL的概念

INaL是一種電壓依賴式鈉通道電流。正常情況下，心肌細(xì)胞除極時(shí)，鈉通道開(kāi)放，允許鈉離子(Na+)順著濃度梯度快速內(nèi)流而形成“棘形”峰鈉電流(peak INaT)，但鈉通道開(kāi)放時(shí)間只有幾毫秒即迅速失活而關(guān)閉。鈉通道失活不是瞬時(shí)整齊、立即完成的，而是緩慢失活，因而在復(fù)極的平臺(tái)期遺留一個(gè)持續(xù)數(shù)百毫秒的、很小的內(nèi)向電流，稱為INaL。

1.1 INaL的形成機(jī)制

電壓依賴式鈉通道是由幾個(gè)亞基構(gòu)成的分子復(fù)合體，由SCN5A(也稱Nav1.5)基因編碼的核心成分α亞單位和SCN1B-4B 基因編碼的輔助蛋白β 亞單位構(gòu)成。但只有成孔的α 亞單位是維持鈉通道功能和形成鈉電流所必需，因而是鈉電流的主要功能單位，而β亞單位通過(guò)和α 亞單位共同表達(dá)對(duì)鈉通道功能產(chǎn)生影響，是鈉電流密度的輔助亞基和調(diào)節(jié)器。有研究表明，成年犬心肌細(xì)胞SCN5A(Nav1.5)是INaL的重要貢獻(xiàn)成分［2］。早期研究表明，心肌細(xì)胞離子通道基因突變引起遺傳性心律失常LQT3，其機(jī)制可能是SCN5A基因突變導(dǎo)致α 亞單位功能下調(diào)，α 亞單位和β 亞單位在心臟中的相互作用被破壞，其結(jié)果是引起INaL的異常增強(qiáng)和惡性心律失常。但最近的研究發(fā)現(xiàn)，先前認(rèn)為由SCN5A 編碼的INaL中僅部分對(duì)于河豚毒素(TTX)敏感，另一部分對(duì)于TTX 不敏感［3］，這提示INaL可能存在兩種成分，其中另一種成分，則可能是曾經(jīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的由SCN10A 基因編碼的Nav1.8鈉電流，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也存在于人類心臟［4-5］，可能與多種心律失常的發(fā)生有關(guān)［6-7］。

1.2 INaL的生理特性及其意義

與心室肌短暫內(nèi)向INaT相比，INaL具有許多不同的特性:(1)INaL的振幅比其相鄰的瞬時(shí)鈉電流小，大約是INaT幅度的1%～3%;(2)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，衰減速度緩慢是INaL的另一個(gè)重要特征。INaL的持續(xù)時(shí)間一般可達(dá)到數(shù)百毫秒，有些實(shí)驗(yàn)可達(dá)到幾秒，而且無(wú)電壓依賴性失活;(3)在較低電位被激活。 －70 mV 開(kāi)始激活，－50 mV 時(shí)50%激活。另外，此電流也能在正電位被觀察到;(4)對(duì)鈉通道阻滯劑更為敏感。用0.1 μmol 的TTX 即可阻斷持續(xù)性鈉電流，而短暫鈉電流在此濃度幾乎不受影響。+10 mV 時(shí)，TTX 對(duì)持續(xù)性鈉電流不產(chǎn)生影響。同樣，INaL對(duì)抗心律失常藥利多卡因敏感性也比較高。

正常情況下，持續(xù)性鈉電流被認(rèn)為是一種基礎(chǔ)電流，它參與突觸電位的形成，參與維持動(dòng)作電位平臺(tái)期，并可增加細(xì)胞動(dòng)作電位的節(jié)律性和可重復(fù)性，在不同的刺激頻率下，它的阻斷都會(huì)引起細(xì)胞膜超極化，明顯縮短心室肌動(dòng)作電位時(shí)程(APD)。

1.3 影響INaL的因素

病理情況下，鈉通道快速開(kāi)放后不完全性失活增強(qiáng)，即引起INaL的增強(qiáng)，表現(xiàn)為動(dòng)作電位期間Na+流不斷向細(xì)胞內(nèi)流入，內(nèi)向電流加大，使動(dòng)作電位延長(zhǎng)。引起INaL增強(qiáng)的病理學(xué)因素包括:(1)心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性鈉電流的幅度會(huì)增大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，缺氧可增大心室肌細(xì)胞的INaL，加入一氧化氮合成酶抑制劑(L-硝基精氨酸甲酯)或還原劑(1，4-三硫代蘇糖醇)之后，可使增大的INaL明顯減小。說(shuō)明缺氧條件下INaL增大的機(jī)制可能是此時(shí)心肌產(chǎn)生較多的一氧化氮通過(guò)氧化細(xì)胞膜上鈉通道蛋白所致［8］。David等以全細(xì)胞記錄技術(shù)記錄到在缺氧狀態(tài)下大鼠心室肌細(xì)胞中的持續(xù)性鈉電流。實(shí)驗(yàn)觀察到INaL通道的開(kāi)放概率、其電壓依賴性及通道活性均增加［9］。并且由于細(xì)胞內(nèi)Na+增多，隨之通過(guò)Na+-Ca2+交換導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而縮短電位時(shí)程引起細(xì)胞損傷。此外，心肌缺血時(shí)，溶血磷脂酰膽堿可以快速聚集在心肌細(xì)胞，明顯降低INaT，增加晚鈉通道同步開(kāi)放，增加持續(xù)性的INaL［10］。 (2)有4 種類型的先天性的長(zhǎng)QT 綜合征(LQTS)與其相關(guān)，包括 LQT3、LQT9、LQT10、LQT12。遺傳性LQTS3 型SCN5A 基因突變使Na+通道失活延遲，INaL升高，導(dǎo)致APD 延長(zhǎng)，心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長(zhǎng)，易誘發(fā)EAD 及嚴(yán)重的室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。INaL增強(qiáng)可增加遲后除極(delay afterdepolarizations，DAD)、EAD 的發(fā)生，以及T波電交替的出現(xiàn)，這將增加心律失常的發(fā)生。(3)病理?xiàng)l件下離子通道發(fā)生重構(gòu):最近有關(guān)慢性心力衰竭時(shí)心律失常發(fā)生機(jī)制的研究中，對(duì)于INaL增強(qiáng)而出現(xiàn)的后除極給予了特別關(guān)注。既往和最近多項(xiàng)研究表明，心力衰竭時(shí)SCN5A 編碼的核心成分α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平減少，而β1亞單位不變，相對(duì)高表達(dá)的β1亞單位可能通過(guò)對(duì)α 亞單位的正向調(diào)節(jié)作用引起衰竭心肌中INaL異常升高［11］。新近，Mishra 等［12］的研究表明，在犬衰竭心肌中INaL異常增強(qiáng)，其機(jī)制可能是心肌中α 亞單位減少而β1亞單位相對(duì)增多而導(dǎo)致INaL增強(qiáng)。相反，人為用β1亞單位反義寡核苷酸沉默β1亞單位使β1亞單位對(duì)α 亞單位的正調(diào)控減弱而導(dǎo)致INaL的顯著減少。以上這些研究結(jié)果均提示衰竭心肌中SCN5A 編碼的核心成分α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平減少，進(jìn)而導(dǎo)致α 亞單位和β1亞單位的比例失調(diào)，β1亞單位對(duì)α 亞單位的正向調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)而導(dǎo)致INaL異常升高。但是目前還不清楚衰竭心肌中SCN5A 編碼的α 亞單位在轉(zhuǎn)錄后水平下降的具體機(jī)制。

2 慢性心力衰竭心室肌INaL參與后除極及惡性心律失常

后除極是指一次正常的動(dòng)作電位之后發(fā)生的震蕩性電位。根據(jù)后除極在動(dòng)作電位時(shí)相中出現(xiàn)的早晚將后除極分為EAD 和DAD。EAD 的發(fā)生與INaL的異常升高密切相關(guān)，而DAD 的發(fā)生與鈣超載和鈣通道電流(ICaL)失調(diào)密切相關(guān)。衰竭心肌中的INaL較正常心肌明顯增加，衰竭心肌復(fù)極時(shí)間較正常心肌明顯延長(zhǎng)。增加的INaL導(dǎo)致了Na+內(nèi)流的增加和鈉鈣交換體活性的增強(qiáng)，結(jié)果引起鈣超載。增加的INaL和鈣超載分別導(dǎo)致了EAD 和DAD，EAD 和DAD 極易引發(fā)惡性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。近年來(lái)研究證實(shí)，后除極觸發(fā)的異常電活動(dòng)可能是臨床上引起心律失常的重要機(jī)制之一，已引起了人們的廣泛關(guān)注。

用細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)在人心力衰竭病例和實(shí)驗(yàn)性犬心力衰竭模型中出現(xiàn)了左心室明顯增強(qiáng)的INaL，這種改變對(duì)增加動(dòng)作電位期間Na+的流入，延長(zhǎng)APD，從而增加Ca2+的流入，以增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮力具有積極的代償意義。但由于INaL緩激活、緩失活的電生理特性使INaL持續(xù)心室復(fù)極的全過(guò)程，另外，在心室復(fù)極的平臺(tái)期，當(dāng)整個(gè)膜電流相對(duì)較小時(shí)，相對(duì)于外向K+電流而言，內(nèi)向INaL就是一種去極化電流，衰竭心肌中少量增加的INaL就能顯著延長(zhǎng)APD，從而加劇心室跨壁復(fù)極離散度和EAD 的發(fā)生。而鈉電流的增加和APD 的延長(zhǎng)增加了鈉泵的活性，增強(qiáng)了鈉鈣交換體的活性，以及L 型鈣離子通道的Ca2+內(nèi)流，結(jié)果導(dǎo)致鈣超載和DAD 的發(fā)生?？傊?，衰竭心肌中異常升高的INaL導(dǎo)致復(fù)極時(shí)間的延長(zhǎng)和復(fù)極離散度的增加引發(fā)了后除極和惡性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速［13］。

3 INaL抑制劑

3.1 幾種常用的INaL抑制劑

INaL抑制劑包括TTX、利多卡因、美西律、奎尼丁、胺碘酮和雷諾嗪等。幾種藥物對(duì)INaL的選擇性、敏感性和作用機(jī)制均有差異。其中，雷諾嗪是對(duì)INaL選擇性最高的藥物。

與瞬時(shí)鈉電流相比，較低濃度的TTX、利多卡因或奎尼丁便可阻斷持續(xù)性鈉電流。利多卡因和奎尼丁在臨床治療濃度可阻斷INaL，而對(duì)INaT的影響極小，兩者的差異在于利多卡因縮短動(dòng)作電位平臺(tái)期而奎尼丁延長(zhǎng)平臺(tái)期，這是因?yàn)楹笳邔?duì)鉀電流更大的抑制作用。

由于阻斷INaT具有導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢或傳導(dǎo)阻滯等致心律失常作用，所以使用高選擇性阻斷INaL而對(duì)INaT影響很小的藥物非常重要。近年來(lái)，抗心絞痛藥物雷諾嗪以其對(duì)INaL的高度選擇性，成為研究者們的研究重點(diǎn)。

3.2 雷諾嗪抗心律失常的作用機(jī)制

雷諾嗪是一種新近開(kāi)發(fā)的使用在臨床實(shí)踐中的抗心絞痛藥物。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?4］和臨床報(bào)告［15］都表明雷諾嗪在抗心律失常方面存在很大的潛力，例如在缺血和藥物引起的或者LQTS 的治療方面。雷諾嗪抗心律失常效應(yīng)是通過(guò)阻斷INaL實(shí)現(xiàn)的［16］。據(jù)報(bào)道，雷諾嗪能夠抑制缺血導(dǎo)致的心室顫動(dòng)［17］。另有報(bào)道指出，低濃度的雷諾嗪(10 μmol/L)能夠有效抑制過(guò)氧化氫導(dǎo)致的大鼠心室顫動(dòng)，因?yàn)檫^(guò)氧化氫能夠增強(qiáng)INaL，而雷諾嗪對(duì)INaL的抑制可能是其抑制心室顫動(dòng)的主要原因［18］。在MERLIN-TIMI 36 研究中，雷諾嗪能夠顯著抑制6 560 例急性非ST 段抬高型心肌梗死患者室性心動(dòng)過(guò)速(＞8 次/min)的發(fā)生率［19］。雷諾嗪主要作用于失活態(tài)，隨著刺激頻率的加快和通道結(jié)合率上升，其阻滯作用加強(qiáng)，所以雷諾嗪存在頻率依賴性和使用依賴性［20］。單細(xì)胞INaL研究表明，INaL的幅度在心率慢時(shí)比心率快時(shí)明顯增大，刺激頻率增加時(shí)，隨心搏次數(shù)增加，INaL的幅度迅速衰減，大約10 s 后進(jìn)入平臺(tái)期，選擇性阻斷INaLTTX(1 μmol/L)和雷諾嗪(10 μmol/L)選擇性地阻斷心肌細(xì)胞INaL，提示INaL的頻率依賴性是APD/QT 間期反向頻率依賴性的基礎(chǔ)。INaL的阻斷可以縮小APD/QT 間期的延長(zhǎng)及逐搏變異性的反向頻率依賴性，因此，雷諾嗪可能用來(lái)治療與緩慢心率、長(zhǎng)間歇和心臟停博相關(guān)的室性心律失常。

雷諾嗪對(duì)心房選擇性較大，為快速結(jié)合、快速解離的藥物。雷諾嗪能抑制心房肌細(xì)胞內(nèi)的INaT，從而增加后復(fù)極，減緩傳導(dǎo)速度和降低舒張的閾值。目前對(duì)心房肌細(xì)胞INaL的作用機(jī)制研究較少。心房肌細(xì)胞和心室肌細(xì)胞的INaT與INaL的一般特性相似。但是存在房室之間的差異。心房細(xì)胞比心室肌細(xì)胞的INaT密度高很多，且具有更加極化的靜息膜電位，鈉通道的可利用度較低［21］。選擇性INaL抑制劑雷諾嗪可以阻斷INaT而發(fā)揮抗心房顫動(dòng)作用，其抗心房顫動(dòng)的電生理基礎(chǔ)主要是降低頻率依賴的興奮性，延長(zhǎng)復(fù)極后不應(yīng)期，從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，降低心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間、心房最大可激動(dòng)頻率、心房顫動(dòng)發(fā)生率和心房顫動(dòng)的負(fù)荷。雷諾嗪在有效抑制心房INaT的濃度時(shí)(5～10 μmol/L)可導(dǎo)致一個(gè)顯著的頻率依賴性的興奮性抑制和復(fù)極后不應(yīng)期延長(zhǎng)，并能有效預(yù)防和終止心房顫動(dòng)。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，惡性心律失常是慢性心力衰竭患者的主要死亡方式。INaL異常增強(qiáng)是衰竭心肌發(fā)生后除極和惡性心律失常的重要機(jī)制，為防治惡性心律失常提供了新的靶點(diǎn)和方向。選擇性INaL抑制劑(雷諾嗪)在治療濃度下不阻斷心室肌細(xì)胞的快鈉電流也不延長(zhǎng)或輕度延長(zhǎng)APD，在治療復(fù)極異常相關(guān)的室性心律失常時(shí)顯示出比傳統(tǒng)抗心律失常藥物更安全、更有效的優(yōu)越性。且選擇性INaL抑制劑(雷諾嗪)對(duì)房性和室性心律失常均有效，因而心臟INaL抑制劑的研究和應(yīng)用可能是未來(lái)抗心律失常藥物新的研究方向。

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