利奈唑胺致腎移植術(shù)后患者高乳酸血癥1 例并文獻(xiàn)分析

劉 暢，黎俊雅，李福祥

腎臟移植術(shù)是治療終末期腎臟疾病最有效的治療手段，腎移植術(shù)后，為了達(dá)到抑制排斥反應(yīng)和維持腎功能的目的，必須長期使用免疫抑制劑，而免疫抑制劑也大大地削弱了機(jī)體的免疫防御能力。 因而，腎移植患者的抵抗能力較差，各種病原微生物都易侵入機(jī)體引起感染，呼吸道感染首當(dāng)其沖，成為移植患者最常見、最重要的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致死亡的首要原因[1-2]。利奈唑胺是一種新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌具有廣譜抗菌作用，包括耐青霉素肺炎鏈球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌等[3]。 利奈唑胺有腎清除和非腎清除兩種清除途徑，可首選于腎功能不全或腎移植術(shù)后的嚴(yán)重感染患者[4]。

1 病例資料

患者男性，43 歲，因“腎移植術(shù)后8 個(gè)月，發(fā)熱、咳嗽、氣促5 d”入院。8 個(gè)月前，患者因“慢性腎功能不全尿毒癥期”在我院行親體腎移植術(shù)，術(shù)后順利出院，院外規(guī)律服用米芙、他克莫司、強(qiáng)的松抗排斥反應(yīng)。 入院5 d 前，無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽，干咳為主，痰量很少，且呼吸急促逐漸加重。 既往史：發(fā)現(xiàn)血糖升高1 年。

入院查體：體溫38.2 ℃，脈搏116 次/min，呼吸31次/min，血壓120/82 mmHg；雙肺叩診清音，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，無雜音；右下腹可見一15 cm 大小手術(shù)瘢痕，移植腎區(qū)無叩痛，移植腎質(zhì)地、大小未見明顯異常，雙下肢無水腫。 輔助檢查：胸部CT 檢查提示：（1） 雙肺透光度減低， 肺內(nèi)彌漫分布磨玻璃樣密度增高影，考慮感染性病變；（2）雙側(cè)胸膜稍增厚；（3）肝內(nèi)多發(fā)囊狀影，多系囊腫。 血?dú)夥治鍪荆ㄎ鯘舛?0%條件下）：pH 7.52，二氧化碳分壓30 mmHg，氧分壓60 mmHg，氧飽和度91%，乳酸1.9 mmol/L。 血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.90×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.20×1012/L、血紅蛋白濃度124 g/L、血小板計(jì)數(shù)133×109/L、中性粒細(xì)胞比率81.80%；糖化血紅蛋白10.1 mmol/L；血糖11 mmol/L。

入院診斷：（1）雙肺重癥肺炎（細(xì)菌、真菌、病毒待查）；（2）急性呼吸窘迫綜合征；（3）腎移植術(shù)后；（4）2 型糖尿病。

2 治療

給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，抗感染治療方案為：拉氧頭孢鈉注射液1 g 靜脈滴入，1 次/12 h； 復(fù)方磺胺甲噁唑分散片0.96 g 口服，4 次/d； 阿昔洛韋注射液750 mg 靜脈滴入，3 次/d；亞胺培南西司他丁鈉注射液2 g 靜脈滴入，1 次/8 h。

患者入院第2 d，呼吸困難持續(xù)加重，氧合指數(shù)最低至80，持續(xù)發(fā)熱，真菌葡聚糖試驗(yàn)結(jié)果為890 pg/ml。 考慮患者感染未得到控制，合并真菌感染可能性大，雖然血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)結(jié)果一直陰性，也不能排除細(xì)菌、病毒感染，請臨床藥學(xué)科會(huì)診后，將抗感染方案調(diào)整為：停拉氧頭孢鈉注射液，加用注射用伏立康唑300 mg 靜脈滴入，1 次/12 h；利奈唑胺注射液600 mg 靜脈滴入，1 次/12 h。 呼吸支持方面：由于無創(chuàng)呼吸機(jī)無法維持患者的氧合，所以改為氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，并給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療。

經(jīng)上述治療后，患者氧合指數(shù)逐漸升高，感染指標(biāo)逐漸改善，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且沒有出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)或腎功能衰竭。 至入院第9 d，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，遂拔出氣管插管，停用亞胺培南西司他丁鈉注射液、利奈唑胺注射液，換用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉注射液及磷霉素抗感染， 并轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房，預(yù)后良好。

在整個(gè)治療過程中， 引起關(guān)注的是患者血乳酸水平持續(xù)升高（最高4.5 mmol/L），并較長時(shí)間維持在3～4 mmool/L。從入院第10 d 起開始下降，第11 d 降至正常。 曾在入院第7 d 外送患者血液樣本查利奈唑胺血藥濃度， 結(jié)果為41.33 mg/L。

再結(jié)合利奈唑胺注射液的使用時(shí)間和乳酸升高時(shí)間相符合，最后認(rèn)為其乳酸水平升高與使用利奈唑胺及利奈唑胺血藥濃度過高相關(guān)性大。

3 討論

血乳酸升高的原因可以分為兩大類：缺氧性乳酸升高和非缺氧性乳酸升高。 由于本例未出現(xiàn)組織灌注指標(biāo)異常，入院第2 d 就氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，氧飽和度正常，故可以排除缺氧性乳酸升高。 非缺氧性乳酸升高的原因有：機(jī)體高代謝狀態(tài)、應(yīng)激、肝功能衰竭、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)等。 本例經(jīng)抗感染及呼吸支持治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，炎癥反應(yīng)減輕，肝功能正常，也可以排除以上非缺氧性乳酸升高的原因。

利奈唑胺常用劑量下，個(gè)體間利奈唑胺血藥濃度差異較小[5]。利奈唑胺可引起高乳酸血癥，這種不良反應(yīng)發(fā)生率極低，國內(nèi)外有關(guān)報(bào)道很少，這種不良反應(yīng)一般發(fā)生在長期用藥的患者中，停藥后乳酸水平緩慢下降，推測是長期暴露在正常量的血藥濃度，引起遲發(fā)的高乳酸血癥[6-8]。 利奈唑胺引起高乳酸血癥的機(jī)制可能有兩種，一是抑制了線粒體蛋白的合成，這可能是遲發(fā)的藥物相關(guān)高乳酸血癥的機(jī)制[8]。二是藥物清除機(jī)制受到影響，或者是藥物與藥物間的相互作用[9]。

在本例可以排除其他原因，分析認(rèn)為乳酸升高確實(shí)是由于利奈唑胺的不良反應(yīng)所致， 因?yàn)槠溲帩舛容^高，且使用時(shí)間與乳酸升高的時(shí)間相吻合。 本例提示，當(dāng)發(fā)現(xiàn)利奈唑胺用藥患者乳酸升高時(shí)，應(yīng)積極排查各種因素，不要僅考慮缺氧因素而盲目治療，以免造成不良后果；還應(yīng)注意藥物間相互作用，有條件者可查血藥濃度，以此指導(dǎo)用藥劑量的調(diào)整，特別是需長期用藥的患者。

[1] Jha R, N arayan G, Jaleel HA, et al. Pulmonary infection after kidney transplantation [J]. J Assoc Physician lndia, 1999, 47(8)：779.

[2] Rubin RU, Wolfson JS, Cosimi AB, et al. Infection in the renal transplant patient[J]. Am J Med, 1981, 70： 405.

[3] Linden P. Use of linezolid for gram-positive infections [J]. Infect Med, 2002, 19(1)： 25-32.

[4] Diekema DI, Jones RN.Oxazolidinones[J].Drugs, 2000, 59(1)： 7.

[5] Boselli E, Breilh D, Rimmele T, et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary concentrations of linezolid administered to critically ill patients with ventilator-associated pneumonia[J]. Crit Care Med, 2005, 33： 1529-1533.

[6] Apodaca AA, Rakita RM. Linezolid-induced lactic acidosis [J]. N Engl J Med, 2003, 348： 86-87.

[7] Kopterides P, Papadomichelakis E, Armaganidis A. Linezolid use associated with lactic acidosis [J].. Scand J Infect Dis, 2005, 37：153-154.

[8] Palenzuela L, Hahn NM, Nelson RP Jr, et al. Does linezolid cause lactic acidosis by inhibiting mitochondrial protein synthesis[J]? Clin Infect Dis, 2005, 40： e113-116.

[9] Egle H, Trittler R, Kummerer K, Lemmen SW. Linezolid and rifampin： drug interaction contrary to expectations [J]? Clin Pharmacol Ther, 2005, 77： 451-453.