LOXL1基因與剝脫綜合征的研究進(jìn)展*

邱春麗 綜述，郭 鑫，陳雪藝△ 審校

(1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830054；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

·綜述·

LOXL1基因與剝脫綜合征的研究進(jìn)展*

邱春麗1綜述，郭 鑫2，陳雪藝1△審校

(1．新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830054；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌 443002)

剝脫綜合征；剝脫性青光眼；LOXL1基因

剝脫綜合征(XFS)是引起繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼的常見(jiàn)病因，其特征性表現(xiàn)為：片狀白色絮狀物沉積于眼前房及眼內(nèi)其他組織，引起房水外流受阻，從而導(dǎo)致眼壓增高和視神經(jīng)受損，并最終發(fā)展為青光眼，嚴(yán)重者將致盲。研究發(fā)現(xiàn)，約25%XFS 患者可并發(fā)高眼內(nèi)壓，其中1/3患者最終發(fā)展為剝脫性青光眼(exfoliative glaucoma，XFG)。XFG較原發(fā)性開(kāi)角型青光眼預(yù)后差，約占全球開(kāi)角型青光眼的25%，且罹患青光眼的風(fēng)險(xiǎn)將隨XFS病程進(jìn)展增加[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近15年內(nèi)約50%的XFS眼最終發(fā)展為青光眼[2]。此外，XFS亦是一種全身性疾病，常引起眼部及眼外其他組織纖維物質(zhì)的異常沉積。有研究推測(cè)XFS發(fā)病機(jī)制可能與異常彈性纖維過(guò)量產(chǎn)生相關(guān)[3]。然而，XFS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，易受遺傳及環(huán)境因素影響，具有很強(qiáng)的遺傳易感性，并呈現(xiàn)明顯的地域及特定的種族聚集性[4]。目前大量研究表明：LOXL1基因是XFS最密切相關(guān)的遺傳變異基因。此外，在大多數(shù)人群中研究發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因編碼序列中無(wú)恒定的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，推測(cè)LOXL1基因與XFS強(qiáng)相關(guān)性可能由LOXL1基因非編碼序列變異引起。因此，探討LOXL1基因在XFS發(fā)病機(jī)制中的作用將為研究XFS及XFG分子機(jī)制提供有力線索。

1 LOXL1及其基因

LOXL1是賴氨酸氧化酶家族成員之一，其基因位于15q24．q25和15q22，是促進(jìn)膠原纖維及彈性纖維發(fā)育成熟和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵酶。生理情況下，LOXL1氨基端與Fibulin-5羧基端迅速結(jié)合，催化彈性蛋白原賴氨酰脫氨基化，促進(jìn)其共價(jià)交聯(lián)為成熟彈性蛋白，參與彈性纖維的形成、維持和重塑過(guò)程[5]。在盆腔臟器脫垂患者中研究發(fā)現(xiàn)，盆底結(jié)締組織LOXL1表達(dá)升高，且與脫垂程度相關(guān)[6]。此外，Liu等[7]發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因敲除小鼠體內(nèi)彈性纖維出現(xiàn)異常聚集，表現(xiàn)為皮膚松弛、憩室、直腸脫出。同時(shí)Wiggs等[8]也發(fā)現(xiàn)LOXL1缺失的小鼠眼前節(jié)出現(xiàn)異常剝脫性物質(zhì)的沉積。以上研究均表明，LOXL1參與XFS病理生理過(guò)程，并在彈性纖維異常生成和沉積過(guò)程中發(fā)揮作用[9]。

2 XFS遺傳機(jī)制

目前，XFS的發(fā)病原因尚不清楚，可能受遺傳及環(huán)境因素共同影響[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：XFS在老年人群中高發(fā)，且不同地區(qū)不同人群發(fā)病率各異[10]，提示XFS具有明顯的地域性和特定的種族聚集性。國(guó)外相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，該病在以斯堪的納維亞半島地區(qū)患病率最高[11]；部分地區(qū)年齡大于或等于50歲人群患病率如下：冰島11%，芬蘭8.1%。同時(shí)，XFS在白色人種的發(fā)病率較高，我國(guó)香港地區(qū)60歲以上漢族人群患病率為0.4%，新加坡地區(qū)40歲及60歲以上漢族人群的患病率分別為0.2%和0.7%。此外，在我國(guó)新疆庫(kù)車地區(qū)：年齡大于或等于60歲維吾爾族人群XFS患病率為2.2%；大于或等于80歲XFS患病率為9.5%，其中因XFS致眼盲者占28.1%。以上數(shù)據(jù)顯示：XFS在不同種族的患病率差異較大，提示遺傳機(jī)制可能是其危險(xiǎn)因素。

在以家系為基礎(chǔ)的研究中發(fā)現(xiàn)：XFS具有明顯的家族聚集性，XFS患者的家屬患病率較一般人群高。XFS的家族聚集現(xiàn)象提示該病可能具有常染色體顯性遺傳或其他遺傳模式，如X性連鎖遺傳、母系遺傳和常染色體隱性遺傳等[12]。然而，目前的研究尚未證實(shí)XFS清晰的遺傳方式。因此，XFS發(fā)病原因可能涉及多基因和(或)環(huán)境因素。此外，XFS發(fā)病呈現(xiàn)老年及晚發(fā)趨勢(shì)，其發(fā)病率隨年齡增加，通常于老年時(shí)期發(fā)病確診[1]。同時(shí)，由于在區(qū)分健康人群與最終罹患該患者群和尋找兩代以上患病個(gè)體的家系中存在困難，因此，尚難以進(jìn)行傳統(tǒng)的連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究。一項(xiàng)芬蘭XFS家族系全基因組連鎖分析的結(jié)果顯示：XFS的遺傳位點(diǎn)位于18q12．1-21．33、2q、17p和19qL30[4]。

3 LOXL1基因與XFS

3.1LOXL1基因變異與XFS 研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因變異可能與XFS患者組織中特征性的異常纖維蛋白沉積相關(guān)。近來(lái)基因?qū)W研究已經(jīng)證實(shí)LOXL1基因編碼區(qū)變異與XFS的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系[13]。Thorleifsson等[14]對(duì)瑞典和冰島兩個(gè)國(guó)家XFS患者進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)性研究，研究結(jié)果顯示：XFS、XFG與LOXL1基因中的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)密切相關(guān)，即rs1048661、rs3825942與rs2165241，該研究結(jié)果亦在美國(guó)、澳大利亞及歐洲人群中得到證實(shí)。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因與XFS、XFG發(fā)病相關(guān)，且主要與SNP rs1048661有高度關(guān)聯(lián)性。他們還發(fā)現(xiàn)：我國(guó)人群中SNP rs1048661和rs2165241的危險(xiǎn)等位基因與白種人群恰好相反。有學(xué)者對(duì)64例新疆維吾爾族XFS患者和127例對(duì)照組病例進(jìn)行了LOXL1基因rs1048661、rs3825942及rs2165241位點(diǎn)分析，結(jié)果顯示：3個(gè)位點(diǎn)的等位基因頻率、基因型及單倍型在XFS和XFG患者中差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且這3個(gè)位點(diǎn)的等位基因頻率及基因型分布亦不同[16]?？梢酝茰y(cè)，這些SNPs可能與功能等位基因有著緊密關(guān)聯(lián)[17]。在大量人群中研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因編碼序列中無(wú)恒定的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，因此，LOXL1基因與XFS強(qiáng)相關(guān)性是否由LOXL1基因非編碼序列變異引起抑或存在其他機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.2LOXL1基因表達(dá)改變與XFSLOXL1基因表達(dá)改變可能導(dǎo)致XFS。最近的研究揭示：LOXL1基因功能丟失及表達(dá)減少是XFS發(fā)生的重要遺傳機(jī)制[18]。在XFS早期，LOXL1可代償性蓄積于細(xì)胞外間隙，其表達(dá)水平及活性均明顯上調(diào)；在病程晚期，LOXL1表達(dá)下調(diào)并影響彈性纖維穩(wěn)態(tài)[4]。Fan等[19]對(duì)196例XFS及 201例對(duì)照組進(jìn)行LOXL1基因25個(gè)單核苷酸序列多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)：LOXL1基因啟動(dòng)子區(qū)的rs12914489和rs16958477位點(diǎn)單倍體具有多態(tài)性，且存在疾病性危險(xiǎn)與保護(hù)型等位基因變異，可影響rs1048661(R141L)和rs3825942(G153D)的錯(cuò)義表達(dá)，增加X(jué)FS易感性。因此，推測(cè)LOXL1基因啟動(dòng)子區(qū)SNP位點(diǎn)突變引起基因表達(dá)改變或缺失，并最終引起疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.3LOXL1基因其他機(jī)制LOXL1基因參與XFS病理生理過(guò)程尚存在其他機(jī)制，其中LOXL1基因序列改變對(duì)LOXL1基因剪接過(guò)程影響的研究最為深入。研究表明，非編碼SNP可影響LOXL1的mRNA剪接過(guò)程。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2受體基因含有2個(gè)內(nèi)含子SNPs，其可降低剪接產(chǎn)物表達(dá)。以LOXL1為例，其內(nèi)含子SNP可能改變LOXL1剪接過(guò)程。雖然針對(duì)LOXL1內(nèi)含子序列的研究甚少，但目前已經(jīng)證實(shí)SNP rs2165241與XFS的發(fā)生密切相關(guān)[19]。

4 展望

XFS是導(dǎo)致繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼的常見(jiàn)病因，具有明顯的地域和種族聚集性。LOXL1作為彈性纖維系統(tǒng)形成的關(guān)鍵酶，是XFS最密切相關(guān)的遺傳變異基因，其可通過(guò)基因突變、基因表達(dá)改變等機(jī)制參與XFS病理生理過(guò)程。然而，有研究發(fā)現(xiàn)LOXL1與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼發(fā)生并無(wú)明顯聯(lián)系[10]，提示環(huán)境或遺傳等因素可能參與青光眼發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)，LOXL1基因多態(tài)性參與疾病發(fā)生機(jī)制的研究已經(jīng)成為焦點(diǎn)，但仍有許多問(wèn)題尚待闡明，如在大量人群中研究發(fā)現(xiàn)LOXL1基因編碼序列中無(wú)恒定的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。此外，大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)研究表明：LOXL1基因R141L和G153D位點(diǎn)變異并非引起疾病的直接原因[21-22]，推測(cè)LOXL1基因上下游可能存在功能性變異體或LOXL1基因與XFS強(qiáng)相關(guān)性可能是由LOXL1基因的非編碼區(qū)變異引起。因此，為解決上述問(wèn)題仍需對(duì) XFS發(fā)病機(jī)制進(jìn)行全面綜合性研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.037

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360153)；新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2013211A103)。 作者簡(jiǎn)介：邱春麗(1989-)，在讀碩士，主要從事眼底疾病研究。△

,E-mail：ykcangel@163.com。

R77

A

1671-8348(2015)04-0537-03

2014-09-28

2014-11-14)