冠心病患者植入國(guó)產(chǎn)藥物洗脫支架的長(zhǎng)期預(yù)后分析

姚海木 付 新 孫同文 張曉娟 沈德良 張金盈 李 凌

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，河南鄭州 450052

目前藥物洗脫支架（DES）在臨床上得到廣泛應(yīng)用，許多觀察性研究[1-2]和隨機(jī)對(duì)照研究[3-4]顯示：與金屬裸支架相比，進(jìn)口DES 可顯著降低支架內(nèi)再狹窄和靶血管血運(yùn)重建率，而且長(zhǎng)達(dá)5 年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)沒(méi)有增加支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。自2003 年第一種國(guó)產(chǎn)藥物洗脫支架Fire bird 上市以來(lái)，近年來(lái)又有幾種國(guó)產(chǎn)DES 相繼投入臨床應(yīng)用。隨著國(guó)產(chǎn)DES 制造工藝的改進(jìn)和臨床介入治療技術(shù)的提高，國(guó)產(chǎn)DES 在臨床上得到廣泛應(yīng)用。目前已有一些關(guān)于國(guó)產(chǎn)DES 臨床療效的對(duì)照研究[7-9]，但尚缺乏反映更廣泛人群臨床實(shí)踐的注冊(cè)觀察研究，而這些研究可以提供經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）日常臨床實(shí)踐中有關(guān)再狹窄、靶血管血運(yùn)重建及臨床事件率等真實(shí)的臨床資料。本研究旨在探討國(guó)產(chǎn)DES 的長(zhǎng)期療效和安全性以及與臨床事件相關(guān)的預(yù)測(cè)因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009 年7 月～2010 年12 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科成功接受PCI 治療，且至少植入一個(gè)國(guó)產(chǎn)DES 的1228 患者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：植入金屬裸支架或混合植入支架（同一患者植入國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口兩種支架）。隨訪(fǎng)期內(nèi)再次接受PCI 的患者，只按第一次手術(shù)計(jì)算。國(guó)產(chǎn)DES 包括：樂(lè)普、垠藝、Firebird、EXCEL。按疾病和手術(shù)時(shí)間將患者分為四組：ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）分為急診PCI 組和擇期PCI 組；非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）組包括NSTEMI 和不穩(wěn)定型心絞痛；穩(wěn)定型心絞痛組。

所有患者中，男性占68.3%，平均年齡（60.2±11.2）歲，平均左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（60.1±7.9）%。49.6%患者合并高血壓病，21.5%患者合并糖尿病，吸煙者占34.7%。238（21%）例以STEMI 入院，其中急診PCI 29 例，擇期PCI 209例；超過(guò)一半的患者（66%）以NSTE-ACS 就診，穩(wěn)定型心絞痛患者占13%。6.7%的患者有PCI 病史，CABG 病史者占0.8%。各組間的腎小球率過(guò)濾（GFR）、體重指數(shù)（BMI）、血壓、血脂和外周血管病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。急診PCI 組平均年齡最小，男性比例最高，住院期間LVEF 最低，而入院時(shí)休克發(fā)生率最高、心率最快、血糖最高，糖尿病和吸煙率最高；穩(wěn)定型心絞痛組陳舊性心肌梗死率最高、平均年齡最大，而吸煙率最低；和穩(wěn)定型心絞痛組相似，NSTE-ACS 組血運(yùn)重建病史率最高；NSTE-ACS 組高血壓病和高脂血癥發(fā)生率最高，分別為55.2%和35.2%，而急診PCI 組最低，分別為24.1%和21.0%（P ＜0.05）；擇期PCI 組腦血管病發(fā)生率較高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法及隨訪(fǎng)

所有患者在行PCI 前服用阿司匹林100mg 和氯吡格雷（75mg/d）≥5d，如時(shí)間不足5d，給予負(fù)荷劑量氯吡格雷300mg 頓服；急診患者術(shù)前頓服阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg。進(jìn)行PCI 手術(shù)時(shí)，主要過(guò)程為：（1）采用經(jīng)皮穿刺法穿刺股動(dòng)脈；（2）插入動(dòng)脈鞘管；（3）逆行送入已準(zhǔn)備好的導(dǎo)引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈口，行靶血管造影，選擇最佳角度顯露狹窄部位；（4）將準(zhǔn)備好的導(dǎo)絲沿導(dǎo)引導(dǎo)管送入靶血管中，直到通過(guò)狹窄病變至病變血管遠(yuǎn)端；（5）將球囊沿導(dǎo)引導(dǎo)管送至狹窄處，注入少量造影劑通過(guò)球囊標(biāo)志證實(shí)球囊位置是否正確，當(dāng)球囊到位時(shí)便可以開(kāi)始進(jìn)行擴(kuò)張；（6）球囊擴(kuò)張完成后，回撤球囊至導(dǎo)引導(dǎo)管中，重復(fù)造影觀察擴(kuò)張效果，決定是否重復(fù)擴(kuò)張，或者是否有擴(kuò)張的并發(fā)癥如內(nèi)膜撕裂、彈性回縮、殘余狹窄等；（7）撤出球囊導(dǎo)管，根據(jù)病變特點(diǎn)選擇合適的支架，沿導(dǎo)引鋼絲將支架送至靶病變處，準(zhǔn)確定位后擴(kuò)張、釋放支架，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重鈣化病變，則需要在植入支架前先做旋磨。術(shù)后需對(duì)患者的心律、血壓進(jìn)行觀察，以確定患者是否出現(xiàn)心律失常、心肌缺血等不良反應(yīng)，同時(shí)需維持雙聯(lián)抗血小板治療方案，具體過(guò)程主要為：口服氯吡格雷75mg/d 至少12 個(gè)月，阿司匹林100mg/d 終身服用，對(duì)部分有消化道不適的病例聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑?；颊呖祻?fù)出院后，采取門(mén)診、電話(huà)及查閱患者再次住院病歷獲取隨訪(fǎng)資料。

1.3 終點(diǎn)事件及定義

心肌梗死分為ST 段抬高型和非ST 段抬高型，最終診斷有診治醫(yī)師確定；主要心血管不良事件（MACCE）定義為全因死亡、心肌梗死和腦卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，患者PCI 后預(yù)后危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic 逐步回歸分析，P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造影和介入治療結(jié)果

98%的患者經(jīng)橈動(dòng)脈途徑完成手術(shù)。再狹窄病變占1.4%，2.7%的患者在左主干植入支架，左前降支植入支架者占71%，平均植入支架（2.13±1.2）個(gè)，除NSTE-ACS 組分叉病變比例最高（19.1%）和擇期PCI 組左前降支處理比例（78.5%）最高外（P ＜0.05），其他資料各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 基礎(chǔ)臨床資料

2.2 臨床隨訪(fǎng)結(jié)果

在 入 選 的1228 例 患 者 中，1136 例（92.5%）完成隨訪(fǎng)。院內(nèi)死亡率0.44%，急診PCI 組最高，而穩(wěn)定型心絞痛組最低，分別為3.4%和0%（P＜0.05）。隨訪(fǎng)期間死亡率5.7%，其中心源性死亡占2.1%。再發(fā)心肌梗死率2.6%，血運(yùn)重建率6.6%，總MACCE 發(fā)生率9.94%，復(fù)查造影14.3%，支架內(nèi)再狹窄率3.7%。與院內(nèi)死亡率相同，隨訪(fǎng)期間急診PCI 組死亡率最高，穩(wěn)定型心絞痛組最低，分別為13.8%和5.7%（P ＜0.05）；急診PCI 組均為心源性死亡，而NSTE-ACS 組心源性死亡率最低；NSTE-ACS 組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率最高，而急診PCI 組最低，分別為4.3%和0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 單因素分析結(jié)果

單因素分析表明，高齡、低腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、左心室射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF）、心率快、急診PCI、休克、多支病變、慢性閉塞病變和再狹窄病變與長(zhǎng)期MACCE 發(fā)生有關(guān)。見(jiàn)表4。

2.4 多因素分析結(jié)果

多因素回歸分析表明，高齡、心率快、低LVEF、多支病變和再狹窄病變是長(zhǎng)期MACCE 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見(jiàn)表5。

3 討論

目前PCI 是冠心病治療的重要方法之一，其效果已被許多臨床試驗(yàn)所證實(shí)。冠心病患者PCI 后長(zhǎng)期隨訪(fǎng)非常重要，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)可以發(fā)現(xiàn)諸如遲發(fā)血栓以及與臨床結(jié)果相關(guān)的無(wú)法預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)因素。先前的研究結(jié)果顯示：與隨機(jī)對(duì)照研究相比，注冊(cè)研究有較高的臨床事件發(fā)生率[10-11]，這種現(xiàn)象表明隨機(jī)對(duì)照研究患者選擇的局限性，其結(jié)果很難推廣到所有冠心病患者。與隨機(jī)對(duì)照研究不同，注冊(cè)研究可以獲得更貼近“真實(shí)”臨床實(shí)踐的相關(guān)資料。

表2 冠脈造影及手術(shù)資料

表3 臨床隨訪(fǎng)結(jié)果

表4 發(fā)生MACCE的單因素分析

本研究總結(jié)了我中心不同冠心病患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)DES 的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，目的在于綜合評(píng)價(jià)所有冠心病患者PCI 治療的真實(shí)臨床實(shí)踐結(jié)果。共納入1136 例至少植入1 個(gè)國(guó)產(chǎn)DES 的患者，平均隨訪(fǎng)29 個(gè)月，結(jié)果顯示：死亡率為6.14%；血運(yùn)重建率6.6%，主要為PCI；支架內(nèi)再狹窄3.7%；MACCE（死亡、心肌梗死和腦血管病）發(fā)生率6.6%。先前不同的注冊(cè)研究[12-13]報(bào)告死亡率有較大的差別（2 年10.5%和4 年9.2%），其主要基礎(chǔ)資料差異為急診STEMI 比例、PCI 和CABG 病史的比例不同。本研究有關(guān)死亡率和臨床事件發(fā)生率明顯低于前述研究，本研究中急診PCI 比例較低（2.5%）可能是主要原因。另外，本研究人群年齡較小，PCI、CABG、高血壓病、糖尿病和陳舊性心肌梗死等病史比例均明顯低于前述研究，這些差異都會(huì)對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生影響，當(dāng)然，也不能排除種族和其他因素的影響。

有研究結(jié)果顯示STEMI 的院內(nèi)死亡率顯著高于NSTE-ACS（7%和5%），而6 個(gè)月后二者的死亡率非常接近（12%和13%）[14-15]。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果表明存活患者隨訪(fǎng)期間NSTE-ACS 死亡率是STEMI 的兩倍[16-17]，因此，評(píng)估不同冠心病患者PCI后的長(zhǎng)期結(jié)果顯得非常必要，而且支架工藝的改進(jìn)和PCI 治療技術(shù)的快速發(fā)展改善了所有患者的治療結(jié)果和預(yù)后，這也是我們決定評(píng)價(jià)我中心植入國(guó)產(chǎn)DES 患者臨床結(jié)果的原因[18]。對(duì)所有穩(wěn)定型心絞痛患者行PCI 治療尚存在爭(zhēng)議，尤其是COURAGE試驗(yàn)結(jié)果公布以后，目前指南推薦這些患者接受PCI 治療并不比藥物治療受益[19-21]，因此定期評(píng)價(jià)這些患者接受PCI 治療的長(zhǎng)期結(jié)果是必要的。本研究中穩(wěn)定型心絞痛患者占13%，所有患者均有臨床癥狀或負(fù)荷試驗(yàn)中有缺血癥狀，這些患者住院期間沒(méi)有發(fā)生死亡事件，證明了這些患者接受PCI 治療的效果和安全性，隨訪(fǎng)期間4.7%的死亡率也同樣是令人滿(mǎn)意的。

本研究中急診PCI 組院內(nèi)和隨訪(fǎng)期間預(yù)后最差，而擇期PCI 組隨訪(fǎng)期間死亡率顯著增加，從院內(nèi)的0.48%到隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)的8.1%。本研究中隨訪(fǎng)期間STEMI 死亡率和MACCE 發(fā)生率均高于NSTE-ACS 的結(jié)果與先前的研究結(jié)果不一致，可能與STEMI 患者較差的左心室收縮功能有關(guān)。而穩(wěn)定型心絞痛患者隨訪(fǎng)期間死亡率上升同樣較快，與NSTE-ACS 患者相似，可能與該組患者年齡較大、多支血管病變比例較高有關(guān)，高齡和多支血管病變均為已知的預(yù)后不良因素。支架內(nèi)再狹窄率3.7%，由于復(fù)查造影率較低（14.3%），可能低估再狹窄的發(fā)生率。血運(yùn)重建率遠(yuǎn)低于有關(guān)研究可能有兩方面的因素：（1）再狹窄率確實(shí)較低；（2）可能與經(jīng)濟(jì)因素有關(guān)，較少的患者接受再次手術(shù)。本研究中，MACCE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括了那些可加重冠心病患者病情的因素。高齡作為一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素，同樣見(jiàn)于其它多數(shù)評(píng)估長(zhǎng)期治療結(jié)果的研究，這可能是由于高齡患者本身包含著其他影響長(zhǎng)期預(yù)后的因素。入院時(shí)心率增快和低LVEF 作為長(zhǎng)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素可能與心衰的發(fā)生有關(guān)，從而使長(zhǎng)期預(yù)后惡化。多支病變本身就代表冠脈病變的嚴(yán)重程度，作為MACCE 的危險(xiǎn)因素?zé)o需進(jìn)一步評(píng)論。而再狹窄病變作為本研究中的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，這可能代表了血管對(duì)異物的反應(yīng)，臨床上常遇到反復(fù)再狹窄的患者，對(duì)這些患者CABG 可能是更好的選擇。本研究的局限性：（1）本研究是一個(gè)基于注冊(cè)登記資料的回顧性觀察研究，包含了這類(lèi)研究的所有不足；（2）是一個(gè)單中心注冊(cè)研究；（3）復(fù)查造影比例較低，可能低估支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示：冠心病患者PCI 術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后因不同疾病階段和手術(shù)時(shí)機(jī)而不同，STEMI 患者預(yù)后最差，而穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后最好。隨訪(fǎng)期間NSTE-ACE 患者死亡率增加最快，MACCE 的主要預(yù)測(cè)因子是臨床參數(shù)和冠脈病變情況。

[1] Sousa JE，Costa MA，Abizaid A，et al.Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis：a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound Study[J].Circulation，2003，67（107）：24-27.

[2] Tanabe K，Serruys PW，Grube E，et.al.TAXUS III Trial：in-stent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation[J].Circulation，2003，78（107）：559-564.

[3] Hong MK，Mintz GS，Lee CW，et.al.Paclitaxel coating reduces in-stent intimal hyperplasia in human coronary arteries：a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the asian paclitaxel-eluting stent ClinicalTrial（ASPECT）[J].Circulation，2003，21（107）：517-520.

[4] Stettler C，Wandel S，Allemann S，et.al.Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents：a collaborative network meta-analysis[J].Lancet，2007，35（370）：937-948.

[5] Meredith IT，Ormiston J，Whitbourn R，et.al.Five-year clinical follow-up after implantation of the Endeavor zotarolimus-eluting stent：ENDEAVOR I，first-inhuman study[J].Catheter Cardiovasc Interv，2009，19（74）：989-995.

[6] Shen ZJ，Garcia-Garcia HM，Garg S，et al.Five-year clinical outcomes after coronary stenting of chronic total occlusion using sirolimus-eluting stents： insights from the rapamycin-eluting stent evaluated at rotterdam cardiology hospital-（research） registry[J].Catheter Cardiovasc Interv，2009，56（74）：979-986.

[7] 耿學(xué)斌，李莉，田美蓉，等.冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)病變時(shí)應(yīng)用進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)雷帕霉素涂層支架的比較：冠狀動(dòng)脈造影隨訪(fǎng)評(píng)估心血管管腔內(nèi)的變化[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12（4）：611-614.

[8] 楊靜.國(guó)產(chǎn)生物涂層可降解藥物洗脫支架治療冠心病的臨床觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，15（31）：3671-3672.

[9] 劉志輝，王平，張建盛.國(guó)產(chǎn)雷帕霉素藥物涂層支架在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥，2009，49（51）：15.

[10] Grootendorst DC，Jager KJ，Zoccali C，et al.Observational studies are complementary to randomized controlled trials[J].Nephron Clin Pract，2010，114（3）：173-177.

[11] Hannan EL.Randomized clinical trials and observational studies：guidelines for assessing respective strengths and limitations[J].JACC Cardiovasc Interv，2008，1（3）：211-217.

[12] Kozuch M，Kralisz P，Korecki J，et al.Early and longterm prognosis of patients with coronary artery disease treated with percutaneous coronary interventions in 2005.Experience of single large-volume PCI center[J].Advances in Medical Sciences，2011，33（56）：222-230.

[13] Zahn R，Neumann FJ，Buttner HJ，et al.Long-term follow-up after coronary stenting with the sirolimuseluting stent in clinical practice：results from the prospective multi-center german cypher stent registry[J].Clin Res Cardiol，2012，101（9）：709-716.

[14] Savonitto S，Ardissino D，Granger CB，et al.Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes[J].JAMA，1999，281（8）：707-713.

[15] Volmink JA，Newton JN，Hicks NR，et al.Coronary event and case fatality rates in an English populet alation：results of the Oxford myocardial infarction incidence study.The Oxford Myocardial Infarction Incidence Study Group[J].Heart，1998，80（1）：40-44.

[16] Terkelsen CJ，Lassen JF，Norgaard BL，et al.Mortality rates in patients with ST-elevation vs.non-ST-elevation acute myocardial infarction： observations from an unselected cohort[J].Eur Heart J，2005，26（1）：18-26.

[17] 吳鵬韜，楊娜，劉梅.脾功能與冠狀動(dòng)脈病變關(guān)系的初步探討[J].疑難病雜志，2012，11（2）：6.

[18] 阿布都外里·熱合曼，艾斯卡爾·沙比提，木拉提·阿布都熱合曼，等.心力衰竭的輔助循環(huán)裝置治療的新進(jìn)展[J].北京生物醫(yī)學(xué)工程，2015，34（2）：208-212.

[19] Boden WE，O’Rourke RA，Teo KK，et al.Research Group.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease[J].N Engl J Med，2007，356（15）：1503-1516.

[20] 劉曉宇，袁托亞，王悅喜，等.冠心病合并2 型糖尿病患者臨床表現(xiàn)及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)分析[J].疑難病雜志，2014（2）：114-117.

[21] 劉修健，徐創(chuàng)業(yè)，何玉娜，等.運(yùn)用CTA 影像定量評(píng)價(jià)冠脈重構(gòu)及斑塊發(fā)展[J].北京生物醫(yī)學(xué)工程，2015，34（2）：140-145.