抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)病機制及預防和治療藥物研究進展

李 衛(wèi) 鐘洪蘭 溫秀珍 黃華英

肝損傷是抗結(jié)核治療中最常見的不良反應，有文獻報道其發(fā)生率為16% ～30%［1］，筆者檢索近10 年的32 篇文獻其平均肝損傷發(fā)生率為31.48%。伴發(fā)基礎肝病的患者使用抗結(jié)核藥后肝損傷的發(fā)生率更高，有文獻報道HBsAg 陽性合并結(jié)核的肝損率高達50%［2］;藥物性肝損傷常導致部分患者中途停藥，更嚴重的可致死亡。為了減少肝損傷的發(fā)生及保證化療方案的實施，據(jù)文獻報道及我院的臨床實踐，臨床應用保肝藥預防和治療抗結(jié)核藥致肝損害，取得了較好的療效，但同時也出現(xiàn)一些保肝藥過度使用、濫用或聯(lián)用品種過多的問題［3］。為了使臨床更有效地選擇應用各類護肝藥，規(guī)范護肝藥的合理應用，筆者將從抗結(jié)核藥致肝損機制，藥物性肝損害的診斷、分級標準，各類護肝藥的護肝機制、藥理特點，預防護肝與治療意義，護肝用藥療程等方面進行綜合論述分析，以期為臨床用藥提供相應的藥學信息。

1 抗結(jié)核藥致肝損發(fā)生機制

就抗結(jié)核藥物所致肝損傷(Antutiberculosis Drug - induced Hepatic-injury，ADIH)的發(fā)生機制，現(xiàn)有學說一般認為主要有免疫機制和非免疫機制［4-5］。

1.1 免疫機制

免疫機制認為抗結(jié)核藥可使體內(nèi)組胺蓄積引發(fā)I 型變態(tài)反應，也可作為半抗原形成免疫復合物引發(fā)II、III、IV 型變態(tài)反應而致肝損傷。免疫反應中產(chǎn)生的各種細胞因子可招募其他炎性細胞，被趨化的中性粒細胞進一步釋放細胞因子，作用于肝竇細胞、Kupffer 細胞、儲脂細胞，產(chǎn)生局部循環(huán)障礙、肉芽腫、纖維化，肝細胞可直接被炎癥反應中產(chǎn)生的氧化應激產(chǎn)物殺傷或在TNF/Fas 的作用下凋亡［6］。這類肝損害的發(fā)生與用藥劑量無密切關系，小劑量異煙肼、利福平(引起Ⅳ型超敏反應致肝損傷)、吡嗪酰胺引起肝損傷就屬這型，它們引起免疫性肝損傷，可使含有微絲的膽汁排泄結(jié)構(gòu)發(fā)生障礙，多數(shù)學者認為對氨基楊酸鈉還可引起細胞免疫反應損傷肝臟，肝損傷常在高熱、皮疹后出現(xiàn)［7］。

1.2 非免疫機制

非免疫機制主要涉及藥物在肝內(nèi)代謝的三相反應，這類肝損傷的發(fā)生與用藥劑量密切相關，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異煙肼、丙硫異煙胺有明顯的量效關系，這些藥物及其代謝產(chǎn)物可造成肝細胞直接損害和間接損害。直接損害是藥物及其代謝產(chǎn)物的肝細胞毒性直接造成肝細胞壞死變形，如異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼通過肝細胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應介質(zhì)，再與細胞蛋白結(jié)合導致肝細胞變形、壞死;代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導脂質(zhì)過氧化反應就引起藥物性肝炎。間接損害是其代謝產(chǎn)物及其本體干擾或阻斷肝細胞和某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起肝細胞的損傷或膽汁排泄障礙，如吡嗪酰胺通過影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)使肝細胞漿膜發(fā)生變性和壞死;利福平干擾膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合和排泄，而致非血結(jié)合型膽紅素增高，黃疸和排泄色素功能受損。

總之，抗結(jié)核藥所致肝損害發(fā)生機制相當復雜，無論何種機制，最終對肝細胞造成兩種結(jié)果:①干擾肝細胞內(nèi)代謝過程，導致肝內(nèi)膽汁淤積，脂肪變性和壞死;②通過毒害肝細胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細胞，最終導致肝細胞壞死(通過免疫反應導致肝細胞壞死，活性代謝產(chǎn)物如(自由基、藥物及肝細胞毒代謝物)導致分子病變。臨床上可將藥物性肝損傷分為三種類型:①肝細胞損傷型，主要表現(xiàn)為ALT 顯著升高，通常先于總膽紅素和ALP 升高，臨床診斷標準為:血清ALT≥2 倍ULN，且ALP 正常或ALT/ALP 升高倍數(shù)比值I ＞5。臨床表現(xiàn)不典型，可伴有過敏癥狀。如合并膽紅素升高，則預后不佳(病死率超過10%)或需要肝移植。②膽汁淤積型:該類型的預后相對較好，很少發(fā)生肝硬化?；颊咧饕憩F(xiàn)為血清ALP 水平升高，且先于ALT 升高，或者ALP 升高幅度較ALT升高更明顯，臨床診斷標準:血清ALP≥2 倍ULN，血清ALT正常;或血清ALT/ALP 升高倍數(shù)比值≤2。③混合型:患者主要表現(xiàn)為血清ALT 和ALP 水平同時升高，且ALT≥2 倍ULN，ALT/ALP 升高倍數(shù)比值為2 ～5。

2 藥物性肝損傷的指標、診斷標準

2.1 評價指標

藥物性肝損傷時谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT 或GGT)、膽紅素等肝膽指標異常，反映了肝細胞受損情況及損傷程度。ALT是最敏感的急性肝細胞損傷指標，AST 主要反映的是肝臟損傷程度。在重癥肝損傷時，由于大量肝細胞壞死，血中ALT逐漸下降，而此時膽紅素卻進行性升高，即出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象，這常常是肝壞死的前兆。而堿性磷酸酶和γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是診斷膽道系統(tǒng)疾病時常用的指標。臨床上可表現(xiàn)出惡心、嘔吐、上腹不適、食欲不振、乏力、肝區(qū)疼痛、肝脾腫大、黃疸甚至肝昏迷等癥狀，同時可能伴有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(＞5%)的肝外表現(xiàn)。

2.2 診斷標準

主要經(jīng)肝穿病理確診和(或)符合2007 年消化病分會肝膽疾病協(xié)作組提出的急性藥物性肝損傷臨床診斷標準:①有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相象的潛伏期，初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5 ～90 d;②有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程;③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷;④再次用藥反應陽性。也有報道顯示:改良的RUCAM 評分系統(tǒng)應用于藥物性肝損傷的診斷，簡便可行，具有較高的診斷可操作性和準確率，更符合臨床診斷［8］。但此評分系統(tǒng)還不能對藥物性肝損傷進行早期診斷。

2.3 分級標準

藥物性肝損傷按嚴重程度分為輕度、中度、重度3 型:①輕度:ALT≤正常值3 倍，或者膽紅素≥正常值2 倍;②中度:ALT 為正常值的3 ～10 倍，或者膽紅素為正常值的2 ～5倍;③重度:ALT ＞正常值10 倍，或者膽紅素＞正常值5 倍。

3 護肝藥的藥理作用機制及特點

3.1 抗自由基、抗炎、抗氧化

①還原型谷胱甘肽:廣泛分布于各組織器官，在肝細胞內(nèi)含量最為豐富，它與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，具有對抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護細胞中含巰基的蛋白和酶的作用，參與肝臟代謝、解毒、抗損傷多個環(huán)節(jié)。可清除化療藥物形成的氧自由基或與化療藥物結(jié)合成低毒產(chǎn)物，保護或恢復細胞功能，特別是對反映肝細胞損傷狀況的轉(zhuǎn)氨酶有明顯的保護作用［9-12］。②水飛薊素制劑:具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、穩(wěn)定肝細胞膜和保護肝細胞的酶系統(tǒng)等作用，從而提高肝臟解毒能力，可有效預防抗結(jié)核藥物所致的肝損傷［13-16］。③硫普羅寧:一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，具有保護肝細胞及促肝細胞再生，清除自由基和對重金屬解毒的作用［17］，可提高肝臟超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)水平，發(fā)揮抗氧化作用［18］，對慢性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損有明顯療效［19-22］。④雙環(huán)醇:可清除自由基，保護肝細胞膜和線粒體，使肝細胞核DNA 免受損傷，減少細胞凋亡發(fā)生，對慢性乙型肝炎有很好的降血清轉(zhuǎn)氨酶效果，可減輕慢性乙肝患者肝臟炎性反應，有一定抗肝炎病毒作用。可明顯改善抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷，尤其是降低ALT 效果顯著［23-26］。

3.2 利膽、降脂

①多烯磷脂酰膽堿:是一種生理性磷脂，主要藥理作用為通過改善脂肪酸代謝抑制肝臟脂質(zhì)沉積［27-28］，改善血液和肝臟的脂質(zhì)代謝，減輕肝細胞脂肪變性和壞死，此外還可減少肝臟氧應激和脂質(zhì)過氧化，減輕肝細胞損傷和凋亡［29］。蛋氨酸重酒石酸膽堿的藥理作用為通過促進磷脂酰膽堿合成，從而發(fā)揮防治肝臟脂肪蓄積的作用。②茴三硫:可增強肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，降低谷胱甘肽過氧化酶(GSH -Px)活性，增強肝細胞活力，促進膽汁、膽酸和膽色素分泌，可有效對抗肝臟脂質(zhì)過氧化水平升高及肝細胞受損，減輕肝臟脂變、炎癥壞死，具有較好的調(diào)節(jié)血脂功能［30-32］。③甲硫氨酸維生素B1:為甲硫氨酸和維生素B1 的復合制劑。甲硫氨酸為人體必需八種氨基酸之一，在人體內(nèi)與ATP 結(jié)合生成S-腺苷氨酸?？蓽p少肝內(nèi)膽汁淤積，轉(zhuǎn)硫基作用加強，促進黃膽消退和肝細胞功能恢復，促進體內(nèi)脂肪代謝的轉(zhuǎn)運，防止脂肪沉積。形成卵磷脂，有降脂作用;能促進肝脂肪代謝［33］，有助于妊娠期肝內(nèi)淤積癥治療［33-35］。④熊去氧膽酸:促進鵝脫氧膽酸等疏水性膽汁酸的排泌，增加膽汁引流，有明顯的利膽作用［36］。⑤腺苷蛋氨酸:可調(diào)節(jié)肝臟細胞膜流動性，促進解毒過程中硫化產(chǎn)物合成的作用，有助于防止膽汁淤積，還可通過免疫調(diào)節(jié)起到保肝作用［37］。

3.3 降酶治療

血清轉(zhuǎn)氨酶升高，且伴發(fā)乏力、食欲不振、惡心和嘔吐等胃腸道癥狀者，可在保肝治療的基礎上適當、短期使用降酶藥物。代表藥物有聯(lián)苯雙酯，該藥為五味子丙素的中間體，能減輕因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT 升高，該藥近期降低ALT 作用較為肯定，但遠期療效較差，停藥后容易反跳，且有用藥后出現(xiàn)黃疸及病情惡化的報道;五味子木脂素類成分可明顯降低四氯化碳所致動物肝臟損傷引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，有效活性成分主要為五味子甲素、乙素、丙素等木脂素類化合物［38］。常見的臨床在用含五味子降酶成分的中成藥有肝喜樂膠囊、復方益肝靈膠囊、肝得治膠囊、參靈肝康膠囊、參芪肝康膠囊、復方五仁醇膠囊、降酶靈膠囊、利肝隆膠囊、五酯滴丸、五酯軟膠囊等。雙環(huán)醇除抗炎保肝作用外，也具有較好的降酶效果。

3.4 甘草酸制劑

具有多種肝細胞保護機制，該類藥物具有類固醇樣作用，以對抗各類肝臟炎癥著稱，兼有抗氧化、保護肝細胞膜、抗肝纖維化及改善肝功能的作用，臨床廣泛應用于各類肝炎的預防和治療［39］。甘草酸制劑可抑制抗結(jié)核藥激活肝微粒體酶系統(tǒng)，消除藥物代謝過程中產(chǎn)生氧自由基和過氧化脂質(zhì)形成，減輕肝細胞損傷，同時也能增強細胞的解毒作用和抵抗力，還能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶，特別適用于因超敏反應所致的肝損害，替代激素，取得激素樣效果，而副作用不如激素明顯。第三代、第四代甘草制劑主要包括甘草酸二銨和異甘草酸鎂，相對于第一代甘草酸單胺制劑更具脂溶性，吸收更好;體內(nèi)分布更合理，肝臟靶向性更強;抗炎作用更強;對11 -β-羥基類固醇脫氫酶抑制更弱，毒性更低［40］。

3.5 刺激肝細胞DNA 合成，促進肝細胞再生

促肝細胞生長素可刺激正常肝細胞DNA 合成，促進肝細胞再生，可用于亞急性重型肝炎的輔助治療。重癥藥物性肝損患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時進行肝移植。

3.6 改善肝細胞代謝

腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和各種水溶性維生素類(維生素C、復合維生素B)等能提供肝臟代謝物質(zhì)，在一定程度上起到保護肝細胞的作用。脂溶性維生素的劑量較大時可能加重肝臟負擔，一般不建議使用。葡醛內(nèi)酯具有保護肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形成低毒或無毒結(jié)合物由尿排出。

4 護肝藥物的合理應用

為保證順利、有效實施抗結(jié)核治療方案，避免藥物性肝損傷的發(fā)生，需合理應用護肝藥物。近年來，抗結(jié)核治療中護肝藥物的治療費用呈現(xiàn)上升趨勢，增加了患者的經(jīng)濟和身體負擔，因此，合理應用護肝藥物是亟需高度重視的問題。合理用藥［41］的基本原則是“安全、有效、經(jīng)濟、方便”，護肝藥物的應用首先應明確診斷與分級，根據(jù)患者肝臟基礎情況、是否存在藥物性肝損傷高危因素、藥物的療效和價格，正確評估用藥成本和風險收益，合理選擇1 ～2 種護肝藥物。

護肝藥物品種繁多，應選擇作用機制明確并有循證醫(yī)學證據(jù)支持的藥物，同時藥物的安全性也是十分重要的因素，即使是護肝藥物也是經(jīng)過肝臟代謝的，不僅加重肝臟代謝負擔，也可能產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，對于已出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者，更應關注藥物的不良反應、禁忌癥及其與其他藥物是否存在相互作用等問題。臨床醫(yī)生應根據(jù)藥物性肝損患者的病因、分型、分期、合并癥及藥物效能選用護肝藥，如肝細胞損傷型患者可選用抗炎機制為主的甘草酸制劑、雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽和硫普羅寧等，膽汁淤積型患者可選用利膽作用為主的熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和茴三硫等藥物，未完全戒酒者宜用多烯磷脂酰膽堿和腺苷蛋氨酸等，合并糖尿病和高脂血癥者可選用多烯磷脂酰膽堿和水飛薊素等。

此外，護肝藥物本身潛在的肝損害問題也不能忽略。藥物生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)、藥物的賦形劑或溶解劑可能有輕微毒性，因此，建議臨床上盡可能避免聯(lián)合使用多種護肝藥，既可減輕多藥合用導致的肝臟負擔，降低不良反應發(fā)生率，也可避免聯(lián)用機制相同的藥物造成不必要的浪費。

有學者認為，降酶藥物并不能等同于一般的保肝藥物使用。降酶藥物主要藥理作用在于迅速降低ALT，改善酶損害的癥狀，如五味子類降酶藥并不能保護肝細胞，降低ALT 只是控制癥狀，而損傷的肝細胞并未得到修復，炎癥反應依然存在，停用降酶藥后極易發(fā)生ALT“反跳”現(xiàn)象。而還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑等抗炎并修復肝細胞的保肝藥物可以減輕損傷肝細胞的炎癥反應，雖降低ALT 速度較降酶藥慢，但可逐漸修復多個肝臟生化指標，停藥后較少出現(xiàn)“反跳”。因此降酶藥物應以輔助治療為主，控制癥狀，但不能作為病因治療長期應用。不僅如此，預防性降酶用藥可能會掩蓋肝損害時的ALT 升高，干擾對肝損的判定。

關于護肝藥物的應用療程，迄今沒有嚴格的、符合循證醫(yī)學要求的有關保肝藥物療程的對照研究的報告;其次，由于抗結(jié)核藥致肝損害的機制迥異，不同個體肝損害程度差異也很大;另外，肝功能常規(guī)檢測項目轉(zhuǎn)氨酶也不能敏感和全面地反映和評判肝損害程度。鑒于上述，界定保肝藥物的療程是非常困難的。與療程相伴的問題，是保肝藥物尤其是降酶藥物停止使用后出現(xiàn)所謂“反跳”，因為被動的保肝不是病因治療，抗結(jié)核用藥過程中肝損害因素是持續(xù)存在的，一旦停止使用，反映肝損害的各種指標就可能再發(fā)異常。對于有療效者不可驟然停藥，應根據(jù)病情逐漸減量，維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復。

我國臨床醫(yī)生在抗結(jié)核治療過程中同時加用護肝藥物，以預防藥物性肝損傷的發(fā)生，而這種預防性治療的確切療效和必要性尚存爭議，“常規(guī)加用護肝藥可顯著降低患者DILI發(fā)生率”和“預防性保肝治療與對照組DILI 發(fā)生率無顯著差別”兩種觀點均存在，但相關臨床研究多為小樣本、無安慰劑對照和非盲臨床試驗，缺乏系統(tǒng)性評價。目前已達成較為一致共識的是對于存在DILI 高危因素的患者，耐受性較差，DILI 發(fā)生率可高達74.5%，可在抗結(jié)核治療同時給予護肝藥物干預，公認的高危因素有高齡、營養(yǎng)不良、HIV 感染、嗜酒、病毒性肝炎或肝炎病毒攜帶者、有肝病史和重癥結(jié)核患者，其他包括遺傳易感因素如慢乙?；癄顟B(tài)個體發(fā)生率較快乙?；透?，基因多態(tài)性:N -2 酰轉(zhuǎn)移酶2、CYP450、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性可能與抗結(jié)核藥所致肝損傷有關［42 -43］。

沒有發(fā)展為肝硬化的藥物性肝損傷患者，甚至在早期肝硬化患者，體內(nèi)的肝臟2 相代謝酶并不缺乏，因此使用那些旨在提供結(jié)合代謝產(chǎn)物的保肝藥意義不大(包括各種水溶性維生素，如維生素C、復合維生B 以及輔酶A 等。脂溶性維生素劑量大時可能加肝臟負擔，一般不用。促進肝細胞生長的一些生物制劑目前在使用上存在適應證過寬、使用劑量過大的問題。對于輕中度慢性肝炎，促進肝細胞再生的必要性不強。而在肝衰竭，如果不能有效抑制嚴重肝損害的級聯(lián)反應，肝細胞生長的環(huán)境沒有得到根本改善，那么促進肝細胞再生的作用就非常有限。

抗結(jié)核藥物致肝損傷是影響抗結(jié)核治療成敗的關鍵因素之一，在患者存在高危因素的情況下，有效的預防性護肝治療可減少發(fā)病率。護肝藥物品種繁多，護肝機制非常復雜，對于抗結(jié)核藥所致DILI，應根據(jù)患者的診斷、病情和基礎生理情況、肝損傷類型和程度，合理選擇護肝藥物不僅可以最大地程度上發(fā)揮保肝作用，而且可以減少不必要的用藥，減輕結(jié)核病患者的用藥負擔，這對保證患者的抗結(jié)核療效和依從性具有重要意義。對于存在DILI 高危因素的患者，可在抗結(jié)核治療的同時給予保肝藥物治療。深入探討和揭示護肝藥物的作用機制，客觀評價護肝藥物的臨床療效，合理選用護肝藥物，規(guī)劃用藥療程，仍然是今后需要高度重視的問題，亟需廣大基礎醫(yī)學、結(jié)核病、肝病和藥學專業(yè)人員攜手合作，開展科學、嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本和隨機對照研究，闡明上述問題，為廣大結(jié)核病患者謀福祉。

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