載脂蛋白C-Ⅲ在心血管疾病中的研究進展

冉丹 綜述 佘強 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科， 重慶400001)

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載脂蛋白C-Ⅲ在心血管疾病中的研究進展

冉丹 綜述 佘強 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科， 重慶400001)

血脂異常會導致心血管疾病風險增加，降脂可減少動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。他汀類藥物能有效降低低密度脂蛋白，然而，許多患者在低密度脂蛋白很低的情況下仍發(fā)生心血管事件，載脂蛋白C-Ⅲ有直接導致動脈粥樣硬化的作用，促發(fā)炎癥因子的表達釋放，是心血管疾病獨立危險因素，因而載脂蛋白C-Ⅲ抑制劑為心血管疾病的治療提供新的干預方式。

載脂蛋白C-Ⅲ； 血脂調(diào)節(jié)；心血管疾病

在心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)日益突發(fā)的今天，血脂異常是最重要的CVD危險因素之一，其中低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被公認為是導致動脈粥樣硬化的重要因素，多項研究表明他汀類藥物的應用能減少LDL從而降低CVD的發(fā)生[1-2]，但仍有許多患者在LDL低的情況下發(fā)生CVD[3]。載脂蛋白C-Ⅲ有直接導致動脈粥樣硬化的作用，最近有兩項研究在網(wǎng)上公布，載脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突變患者的血漿三酰甘油水平及CVD發(fā)生率均降低[4-5]，因此，降低血漿載脂蛋白C-Ⅲ濃度將成為臨床治療冠心病的一個重要治療靶點。以下將對載脂蛋白C-Ⅲ在CVD診治方面的研究進展做一綜述。

1 載脂蛋白C-Ⅲ的結(jié)構(gòu)及代謝

血漿載脂蛋白C-Ⅲ 是一個由79個氨基酸組成的糖蛋白，主要在富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins, TRLs)中存在，包括極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,VLDL)和乳糜微粒 (chylom icron)，極少部分存在于高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和LDL 。它主要在肝臟中合成，少部分在腸道合成，乳糜微粒及VLDL通過脂蛋白脂酶 (lipoprotein lipase, LPL)在毛細血管及肝外組織水解成脂蛋白殘余物(含有其原始三酰甘油的一小部分), 最終，在肝臟通過受體介導機制重新將殘余物攝取，而血漿載脂蛋白C-Ⅲ通過對LPL的輔因子的非競爭性抑制作用而阻斷TRLs水解，同時，它也可抑制肝臟對TRLs殘余物的攝取[6]，從而使得 TRLs及其殘余物在血漿中滯留時間延長，血漿三酰甘油水平升高，它亦可調(diào)節(jié)腸道脂質(zhì)吸收及促進肝臟合成和分泌更大、更富含三酰甘油的VLDL，這些作用使血漿載脂蛋白C- Ⅲ成為致高三酰甘油血癥重要因素。

2 載脂蛋白C-Ⅲ基因突變與CVD風險

載脂蛋白C-Ⅲ基因位于真核細胞染色體11q23，長約3.1kb，有4個外顯子和 3個內(nèi)含子。它最初在孤立人群中被發(fā)現(xiàn)，例如，阿米什族具有富含R19X無義突變的載脂蛋白C-Ⅲ基因，這類人群的載脂蛋白C-Ⅲ水平降低了40%～50%并且空腹和餐后的三酰甘油水平亦減少[7]。載脂蛋白C-Ⅲ降低與冠狀動脈鈣化減少有著重要的聯(lián)系，Crawford等[8]發(fā)現(xiàn)這種突變體載脂蛋白C-Ⅲ在一般人群中水平很低，與非攜帶者相比，其血漿三酰甘油水平降低50%，HDL增加20%。所述R19X突變體的保護作用可延伸到其他無效突變，包括位于載脂蛋白C-Ⅲ啟動子區(qū)域內(nèi)的-641C等位基因[9]。它在超長壽命的德系猶太人中被大量發(fā)現(xiàn)，其血漿中載脂蛋白C-Ⅲ水平和血漿三酰甘油均降低，并且對高血壓和胰島素抵抗的風險降低[9]。最近，在兩個平行的大規(guī)模流行病學研究中，載脂蛋白C-Ⅲ基因突變導致心血管缺血事件和冠狀動脈疾病風險大大降低[4-5],在第一項研究中，針對3 734例歐美裔和非裔人群進行18 666個蛋白質(zhì)編碼區(qū)域測序，有4個載脂蛋白C-Ⅲ基因的突變被鑒定為與血漿三酰甘油的水平有關。這些突變包括三個功能缺失型突變：無義突變(R19X)和兩個剪接位點突變(IVS2+1G→A和 IVS3+1G→T)和一個錯義突變(A43T)。這些突變導致了循環(huán)載脂蛋白C-Ⅲ水平46%的跌幅。與非攜帶者相比，載脂蛋白C-Ⅲ表達減少且三酰甘油水平降低39%，其CVD的風險降低了40%[4]。第二項研究(納入75 725人的普通人群隊列)發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突變患者非空腹三酰甘油水平降低44%，同時，缺血性血管疾病風險降低了41%，缺血性心臟疾病風險降低36%[5]。以上研究均說明，載脂蛋白C-Ⅲ水平與CVD的風險有獨立的關系，并且存在著因果關系。

3 載脂蛋白C-Ⅲ致炎癥反應作用

CVD不僅僅是血脂代謝紊亂引起的疾病，也是炎癥因子介導引起的疾病。載脂蛋白C-Ⅲ是各種促炎途徑的關鍵調(diào)節(jié)劑,在肥胖和有CVD的患者中其載脂蛋白C-Ⅲ水平升高[10],不管是游離還是富含在VLDL或LDL上的載脂蛋白C-Ⅲ均能刺激血管黏附分子-1表達上調(diào)，并且激活血管內(nèi)皮細胞的蛋白激酶Cβ和核因子κB，使單核細胞對血管內(nèi)皮細胞的黏附性增加[11]，富含載脂蛋白C-Ⅲ的HDL對單核細胞的黏附無保護作用，再次提示富含載脂蛋白C-Ⅲ的HDL缺乏抗動脈粥樣硬化的作用，缺乏載脂蛋白C-Ⅲ的HDL有抗動脈粥樣硬化的作用[11]。有研究認為載脂蛋白C-Ⅲ水平的增加與凝血因子Ⅱ的活性相關聯(lián)[12]。因此，載脂蛋白C-Ⅲ可導致內(nèi)皮功能障礙和使其黏連性增加，并促進潛在的凝血性能，通過調(diào)節(jié)促炎途徑而引起疾病。在大鼠1型糖尿病模型中，載脂蛋白C-Ⅲ水平升高還會促進B細胞程序性細胞死亡及增加糖尿病發(fā)病率[13]。其機制可能也是與其調(diào)控炎癥反應途徑有關。

4 載脂蛋白C-Ⅲ致動脈粥樣硬化作用

除了升高血漿三酰甘油水平外，載脂蛋白C-Ⅲ還有致動脈粥樣硬化的作用，Sacks等[14]認為隨著VLDL 或LDL中載脂蛋白C-Ⅲ含量增加，致命或非致命的心肌梗死風險顯著增加，Jensen等[15]在護士健康研究與健康專業(yè)人士隨訪研究中觀察到，HDL亞組(富含載脂蛋白C-Ⅲ的HDL和缺乏載脂蛋白C-Ⅲ的HDL)在CVD相關上存在差異，且富含載脂蛋白C-Ⅲ的HDL人群中有較高的CVD的風險。在另一項研究中，HDL是從健康人群和那些正在接受治療的冠狀動脈疾病患者血漿中提取。觀察到從冠狀動脈疾病患者中提取的HDL富含更多的載脂蛋白C-Ⅲ，并且改變激活內(nèi)皮細胞程序性細胞死亡比健康人群多[16]。含有載脂蛋白C-Ⅲ的LDL與CVD的發(fā)展高度相關，究其原因可能確實是由于亞群中含載脂蛋白C-Ⅲ[17]，并且肥胖患者的富含載脂蛋白C-Ⅲ的HDL比健康人群高,這些數(shù)據(jù)表明，富含載脂蛋白C-Ⅲ可能是使原本是保護性脂蛋白的HDL轉(zhuǎn)變?yōu)橹聞用}粥樣硬化作用的HDL，此外，LDL或HDL上載脂蛋白C-Ⅲ的含量決定了致動脈粥樣硬化的程度，載脂蛋白C-Ⅲ狀態(tài)可解釋為什么針對HDL水平的藥物不能成功降低CVD的風險，因為含有載脂蛋白C-Ⅲ的脂蛋白是負責調(diào)節(jié)CVD危險的異構(gòu)體，載脂蛋白C-Ⅲ的存在與否(或劑量)決定其風險。

5 載脂蛋白C-Ⅲ抑制劑

正如前述，載脂蛋白C-Ⅲ能夠通過調(diào)節(jié)促炎途徑，誘導動脈粥樣硬化，是CVD的獨立危險因素，前述兩項大型的孟德爾隨機流行病學調(diào)查[4-5]已證實載脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突變患者在CVD風險上降低，此為載脂蛋白C-Ⅲ的反義寡核苷酸抑制劑(apoC-Ⅲ antisense oligonucleotides，apoC-Ⅲ ASO,ISIS 308401)干擾治療提供支持，ISIS 304801是一個第二代2-對甲氧基修飾的反義抑制劑。Graham等[18]建立了嚙齒類動物和人類所專有的第二代反義寡核苷酸抑制劑動物模型，在三酰甘油正常的獼猴中，每周分別給與ISIS 308401 4 mg/kg、8 mg/kg、12 mg/kg和40 mg/kg腹腔注射，13周后載脂蛋白C-Ⅲ mRNA分別降低了47%、51%、80%和89%；在另一組三酰甘油升高的獼猴中，每周分別給與ISIS 308401 10 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg腹腔注射，12周后觀察到載脂蛋白C-Ⅲ和血漿三酰甘油水平均減少。接著針對健康志愿者人群進行的1期試驗中，主要是觀察ISIS 308401在健康人群中的安全性，其藥代動力學特性以及隨著其劑量增加而產(chǎn)生的不同藥理作用變化，結(jié)果表明：隨著ISIS 308401劑量增加，血漿三酰甘油和載脂蛋白C-Ⅲ呈劑量依耐性降低，而且脂肪肝及肝毒性并未增加。在2014年12月公布的2期實驗結(jié)果[19-20],有糖尿病的高三酰甘油血癥患者、單純血漿三酰甘油水平重度升高患者、單純家族高膽固醇血癥患者中單獨使用ISIS 308401 300 mg/周，或在單純血漿三酰甘油水平重度升高患者中與貝特類藥物聯(lián)合應用進行為期13周的觀察，載脂蛋白C-Ⅲ與基線相比分別降低了88%、80%、81%、71%；三酰甘油水平降低了69%、71%、69%、64%；HDL-C水平升高了42%、46%、78%、52%；其表明無論是單獨使用還是聯(lián)合貝特類藥物，ISIS 308401均能夠有效的降低載脂蛋白C-Ⅲ水平及血漿三酰甘油水平。ISIS 308401主要不良反應為注射部位反應，為常見腹腔內(nèi)注射不良反應，沒有類似流感癥狀不良反應，不會使肝酶學指標升高，安全性及耐受性良好。

6 總結(jié)和前景

載脂蛋白C-Ⅲ有直接致動脈粥樣硬化作用，是各種促炎途徑的關鍵調(diào)節(jié)劑，是CVD發(fā)生的獨立危險因素，這使得載脂蛋白C-Ⅲ成為臨床藥物治療的又一項靶目標。這也解釋了在規(guī)范化他汀治療后的CVD殘余風險存在。通過動物和人類的試驗研究，我們已經(jīng)知道降低血漿載脂蛋白C-Ⅲ水平可以干預CVD的發(fā)生。就其長期安全性、有效性還待進一步研究，且它在其他炎性疾病中的作用，包括糖尿病，將是未來一個重要的研究方向。

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Progress of Apolipoprotein C-Ⅲ in Cardiovascular Diseases

RAN Dan,SHE Qiang

(Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400001,China)

Dyslipidemia can increase the risk of cardiovascular disease, and lowering lipids may reduce the development of atherosclerosis and its complications. Statins can reduce low density lipoprotein, however, many patients with cardiovascular events still occur with cases of low density lipoprotein. Apolipoprotein C-Ⅲ has a direct role in causing atherosclerosis, and it can prove the release of inflammatory factors. Also, it is an independent risk factor for cardiovascular disease. Thus apolipoprotein C-Ⅲ inhibitors provide new interventions for the treatment of cardiovascular diseases.

apolipoprotein C-Ⅲ;lipid regulation;cardiovascular disease

冉丹(1989—)，醫(yī)師，碩士在讀，主要從事冠心病與血脂的臨床研究。Email：randan89@sina.com

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A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.023

2015-03-27