丹參酮ⅡA抗腫瘤作用研究進展

樊善繼，徐海帆

(南華大學(xué)附一醫(yī)院腫瘤外科，湖南 衡陽 421001)

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丹參酮ⅡA抗腫瘤作用研究進展

樊善繼，徐海帆

(南華大學(xué)附一醫(yī)院腫瘤外科，湖南 衡陽 421001)

丹參中含有丹參酚酸類成分，主要包括丹參素、原兒茶醛以及咖啡酸、丹酚酸等，也包括丹參酮類。其中，丹參酮屬于丹參根部的乙醚或者乙醇提取物，也是丹參中最為重要的有效成分之一，根據(jù)其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以將其劃分成丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA(TanⅡA)以及丹參酮ⅡB等。丹參酮ⅡA能夠起到天然的抗氧化功效，臨床應(yīng)用于心血管中能夠起到抗動脈粥樣硬化的作用，還能夠縮小心肌梗死面積，改善心肌耗氧量，對血栓形成和血小板聚集功能也能夠發(fā)揮出一定的抑制作用。近年來的理論研究和臨床實踐表明，其具有一定的抗腫瘤活性，臨床應(yīng)用丹參酮ⅡA能夠?qū)θ梭w多種腫瘤細胞起到明顯的遏制細胞毒性作用，同時還可以一定程度上誘導(dǎo)腫瘤細胞分化以及凋亡,達到抑制腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移的目的，丹參酮ⅡA作用機理可能和抑制DNA合成、調(diào)節(jié)細胞周期以及影響凋亡、原癌基因的表達水平等密切相關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合近年來的研究文獻，對丹參酮ⅡA近期在腫瘤領(lǐng)域的研究進展做一綜述。

丹參酮ⅡA；抗腫瘤；腫瘤細胞；細胞毒性；細胞凋亡

丹參，又名赤參、紫丹參、紅根等，為唇形科鼠尾草屬植物，其干燥根為中藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明丹參中含有丹參酚酸類成分，主要包括丹參素、原兒茶醛以及咖啡酸、丹酚酸等，也包括丹參酮類。其中，丹參酮屬于丹參根部的乙醚或者乙醇提取物，也是丹參中最為重要的有效成分之一。根據(jù)丹參酮不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以將其劃分成丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA(TanⅡA)以及丹參酮ⅡB等15種成分。丹參酮ⅡA能夠起到天然的抗氧化功效，臨床應(yīng)用于心血管中，能夠起到抗動脈粥樣硬化的作用，還能夠縮小心肌梗死面積，改善心肌耗氧量，對血栓形成和血小板聚集功能也能夠發(fā)揮出一定的抑制作用。近年來的理論研究和臨床實踐表明，其具有一定的抗腫瘤活性，臨床應(yīng)用丹參酮ⅡA能夠?qū)θ梭w多種腫瘤細胞起到明顯的遏制細胞毒性作用，同時還可以一定程度上誘導(dǎo)腫瘤細胞分化以及凋亡,達到抑制腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移的目的。丹參酮ⅡA作用機理可能和抑制DNA合成、調(diào)節(jié)細胞周期以及影響凋亡、原癌基因的表達水平等密切相關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合近年來的研究文獻，對丹參酮ⅡA近期在腫瘤領(lǐng)域的研究進展做一綜述。

1 對肝癌細胞的作用

翟學(xué)敏等[1]采用體外培養(yǎng)人肝癌SMMC-7721型細胞的方式，發(fā)現(xiàn)通過不同質(zhì)量分數(shù)的丹參酮ⅡA的作用之后，這些肝癌細胞的生長受到了非常顯著的抑制作用，同時表現(xiàn)出了一定的呈劑量依賴性，借助Hoechst33342染色能夠觀察到凋亡細胞皺縮，同時核染色質(zhì)開始出現(xiàn)濃縮、核碎裂，能夠觀測到典型的凋亡小體；與此同時，隨著對丹參酮ⅡA作用質(zhì)量分數(shù)的不斷加大，表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達水平均出現(xiàn)了一定程度的下調(diào)，表明了經(jīng)丹參酮ⅡA的作用能夠有效抑制肝癌細胞SMMC-7721 型細胞的不斷增殖，并能夠促進其凋亡。王炎等[2]研究成果表明，TanⅡA可以起到誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7221型細胞的凋亡作用，能夠有效阻滯肝癌細胞于G0/G1期，而其主要機理可能在于利用p38MAPK信號的作用進行轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)Fas以及Casepase-3 mRNA的表達水平。另外，符寒等[3]研究成果表明，VEGF在0.5 mg/L丹參酮ⅡA的作用下處理組患者肝癌細胞中的高表達率只達到了68.3%，和未加藥組的80%相比，明顯較低，證實了丹參酮ⅡA可以實現(xiàn)對于肝癌細胞VEGF表達分泌的有效下調(diào)，在此基礎(chǔ)上發(fā)揮出抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的功效。李琦等[4]以裸鼠肝癌移植瘤模型作為研究對象，結(jié)果表明丹參酮ⅡA可以在抑制TGFB1的同時，實現(xiàn)p38MAPK的上調(diào)，從而達到有效抑制肝癌細胞增殖的目的，誘導(dǎo)細胞凋亡。鐘志宏等[5]研究發(fā)現(xiàn)：0.5～10.0 μg/mL丹參酮ⅡA都可以在不同程度上抑制人肝癌HepG2型細胞的持續(xù)生長，同時還表現(xiàn)出了較為顯著的時間以及劑量依賴性，在使用過丹參酮ⅡA之后，通過熒光染色能夠發(fā)現(xiàn)典型的凋亡細胞形態(tài)。林立忠等[6]將肝癌細胞在不同質(zhì)量分數(shù)的丹參酮ⅡA中培養(yǎng)24 h、48 h、72 h。研究結(jié)果表明在相同質(zhì)量分數(shù)的條件下，隨著時間的不斷增加，丹參酮ⅡA對于肝癌細胞HepG2增長的所具有的抑制率也越來越高，而在時間相同的條件下，隨著質(zhì)量分數(shù)不斷加大，丹參酮ⅡA對于肝癌細胞HepG2增長所具有的抑制率也越來越高。隨著丹參酮ⅡA質(zhì)量分數(shù)的增加，G0/G1的比例逐漸升高,細胞凋亡率逐漸升高，說明丹參酮ⅡA對肝癌細胞HepG2的生長具有抑制作用，且具有時間和質(zhì)量分數(shù)依賴性，對凋亡的誘導(dǎo)作用也具有質(zhì)量分數(shù)依賴性。

2 丹參酮對白血病細胞的作用

杜睿等[7]借助基因表達譜芯片的幫助，對于在丹參酮ⅡA作用下，誘導(dǎo)人急性NB4細胞分化后所出現(xiàn)的基因表達譜變化進行了研究，結(jié)果表明通過0.5 mg/L丹參酮ⅡA所誘導(dǎo)分化處理72 h后的NB4細胞，其中存在183條差異表達基因，而69條則出現(xiàn)了表達下調(diào)，同時還有114條基因表達出現(xiàn)了非常顯著的上調(diào)，這些基因的變化和細胞分化、細胞凋亡關(guān)系密切，同時也受到周期調(diào)控情況、DNA轉(zhuǎn)錄情況、DNA損傷及修復(fù)情況以及蛋白轉(zhuǎn)運、信號傳導(dǎo)等多種因素的影響，除此之外核受體、細胞因子以及生長因子、癌基因等多種因素也在其中起著不同程度的作用，尤其是在和分化關(guān)系較為密切的其中23條差異表達基因中，有5條上調(diào)的分化相關(guān)基因是利用細胞物質(zhì)代謝而進行的，另外18條下調(diào)的分化相關(guān)基因機理可能是受到轉(zhuǎn)錄以及翻譯相關(guān)基因的表達水平降低的影響，進而起到了抑制細胞骨架蛋白表達水平的作用，從而在一定程度上抑制細胞分裂使細胞退出，最終起到了誘導(dǎo)細胞分化的功效。丹參酮ⅡA應(yīng)用到了NB4細胞之后，能夠使得NB4細胞復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄活動出現(xiàn)大幅度的降低，促使細胞骨架合成以及活動明顯減少，相應(yīng)的細胞增殖能力也會出現(xiàn)顯著降低，最終起到抑制增殖、誘導(dǎo)分化的作用。劉曉丹等[8]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可以通過誘導(dǎo)白血病K562細胞凋亡而發(fā)揮體外抗白血病作用，上調(diào)促凋亡蛋白Fas和Bax的表達水平及激活Caspase-3可能是引發(fā)丹參酮ⅡA誘導(dǎo)患者白血病K562細胞出現(xiàn)凋亡的主要原因。

3 對乳腺癌的作用

敬靜等[9]對于丹參酮ⅡA作用于人雌激素受體(estrogen receptor，ER)陰性乳腺癌細胞，也即是MDA-MB-231細胞進行了研究，結(jié)果表明Brdu參入實驗中所標記的細胞和未處理細胞相比較低，同時Brdu參入情況和細胞DNA合成、增殖情況表現(xiàn)出了正相關(guān)，證實丹參酮ⅡA能夠借助抑制DNA合成而起到抑制細胞增殖的目的。張欣等[10]研究丹參酮ⅡA對乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞株裸鼠模型體內(nèi)有明顯的抑制腫瘤生長作用，其機理可能與誘導(dǎo)凋亡、下調(diào)Bcl-2和p53的表達水平有關(guān)。趙丕文等[11]研究丹參酮ⅡA能夠抑制雌激素受體陽性乳腺癌T47D細胞增殖，該作用可被ICI182，780部分拮抗；對雌激素受體陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖的抑制作用較其對T47D細胞的作用更為明顯。

戴支凱等[12]研究丹參酮ⅡA能抑制乳腺癌MGC-803細胞增殖，且隨TanⅡA劑量的增加和作用時間的延長而增強。TanⅡA作用MGC-803細胞24 h后，MGC-803細胞出現(xiàn)染色質(zhì)聚集等典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變，且隨TanⅡA劑量的增加，MGC-803細胞凋亡百分率逐漸增大。TanⅡA作用后，MGC-803細胞的細胞內(nèi)鈣升高、線粒體膜電位降低、Bad mRNA表達增加、MT-1A mRNA表達下調(diào)。杜睿等[13]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠抑制乳腺癌T47D細胞增殖，該作用可被ICI182，780部分拮抗；對MDA-MB-231增殖所起到的抑制功效和T47D細胞相比則更加顯著。通過丹參酮ⅡA能夠讓T47D細胞ERα和ERβmRNA和蛋白表達明顯增加，并使ERα/ERβ比值有所上升。從而認為丹參酮ⅡA具有抑制乳腺癌細胞增殖的作用，抑制強度與對其ER亞型的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。

4 丹參酮ⅡA對肺癌的作用

胡海燕等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過相應(yīng)質(zhì)量分數(shù)丹參酮ⅡA作用后，肺癌細胞株NC I-H460細胞中c-myc以及Bcl-2基因的RNA均出現(xiàn)了明顯下降。因而可以得出丹參酮ⅡA是利用調(diào)節(jié)Bcl-2以及C-myc基因二者的轉(zhuǎn)錄，而起到抑制肺癌細胞株NcI-H460的惡性增殖并且在一定程度上促使其凋亡。簡曉順等[15]研究用不同質(zhì)量分數(shù)的丹參酮ⅡA (0 μg/mL、5 μg/mL、10 μg/mL、20 μg/mL)處理非小細胞肺癌NCI-H520細胞后，丹參酮ⅡA顯著抑制非小細胞肺癌NCI-H520細胞生長，并呈質(zhì)量分數(shù)依賴方式；流式細胞檢測到丹參酮ⅡA處理非小細胞肺癌NCI-H520細胞后，細胞周期S期細胞比例較處理前顯著增多(P<0.05)；免疫印跡實驗檢測到丹參酮ⅡA處理非小細胞肺癌NCI-H520細胞后，細胞周期蛋白Cyclin E及CDK2抑制劑p27較處理前顯著上調(diào)(P<0.05)，提示丹參酮ⅡA可能通過上調(diào)p27抑制CDK2，導(dǎo)致非小細胞肺癌細胞NCI-H520細胞周期S阻滯。

5 丹參酮ⅡA對胃癌細胞的作用

宗緒山等[16]用氯化鈷(CoCl2)創(chuàng)建低氧模型，不同質(zhì)量分數(shù)丹參酮ⅡA干預(yù)低氧胃癌SGC-7901細胞24 h、48 h、72 h后，證實低氧條件下TanⅡA可呈時間、劑量依賴性地誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細胞凋亡并抑制其細胞增殖，這種作用可能與其抑制HIF-1α蛋白表達有關(guān)。周曉麗等[17]研究丹參酮ⅡA對干預(yù)體外培養(yǎng)的SGC-7901型人胃腺癌細胞進行了研究，結(jié)果表明能夠?qū)毎纳L起到非常顯著的抑制作用并且能夠誘導(dǎo)其凋亡，造成這一現(xiàn)象的機理可能是丹參酮ⅡA能夠有效把細胞阻滯在G0/G1期，使其不能進入S期。葉再元等[18]采用MTT法檢測不同質(zhì)量分數(shù)的丹參酮ⅡA對體外培養(yǎng)的人胃癌MKN-45細胞增殖的影響；RTPCR法測丹參酮ⅡA作用后人胃癌MKN-45細胞整合素β1、MMP-7的表達。結(jié)果與陰性對照組相比，丹參酮ⅡA各質(zhì)量分數(shù)組對腫瘤細胞增殖的抑制率有顯著差異(P<0.05)。PCR半定量分析研究結(jié)果表明，經(jīng)過丹參酮ⅡA作用后，無論是整合素β1還是MMP-7 mRNA，其表達水平均受到了抑制，同時抑制程度則隨著藥物質(zhì)量分數(shù)的加大而出現(xiàn)逐漸增大。這一結(jié)果表明丹參酮ⅡA可以起到抑制人胃癌MKN-45型細胞生長的作用，同時還表現(xiàn)出了較為顯著的時間以及劑量依賴性。其機理可能是丹參酮ⅡA利用對于人胃癌MKN-45細胞的整合素β1表達以及MMP-7 mRNA的表達，從而抑制腫瘤細胞增殖。

6 丹參酮ⅡA對宮頸癌的影響

孟爽等[19]采用MTT法檢測丹參酮ⅡA不同質(zhì)量分數(shù)(0.5 mg/L、1 mg/L、2 mg/L、4 mg/L、8 mg/L)處理24 h、48 h、72 h對HeLa宮頸癌細胞的抑制率；免疫印記法(Wester nblot) 測定Cx43及Skp2表達。MTT實驗結(jié)果表明TanⅡA對于宮頸癌HeLa的生長情況能夠起到顯著抑制功效，同時抑制程度隨藥物作用時間的延長和質(zhì)量分數(shù)的加大而不斷增強；免疫印記法顯示丹參酮ⅡA上調(diào)Cx43，同時降低Skp2表達。表明丹參酮ⅡA能明顯抑制人宮頸癌HeLa細胞的增殖，其機理可能與上調(diào)Cx43的表達、抑制Skp2的表達有關(guān)。沈雋等[20]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對HeLa宮頸癌細胞增殖所起到的抑制作用表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性；可以有效誘導(dǎo)HeLa的凋亡；在用藥48 h后Bcl-2基因的mRNA表達開始出現(xiàn)較為顯著的降低，但與此同時bax基因的表達水平并未表現(xiàn)出較為明顯的變化。

7 丹參酮ⅡA對腸癌的作用

王炎等[21]研究用不同質(zhì)量分數(shù)丹參酮ⅡA作用裸鼠人腸癌皮下移植瘤，免疫組化結(jié)果顯示丹參酮ⅡA低中高裸鼠瘤體MDV計數(shù)各組與模型組(DMSO組)比較差異顯著(P<0.01)。ELISA顯示丹參酮ⅡA低中高劑量組裸鼠血清VEGF表達量與DMSO組比較差異顯著(P<0.01)。丹參酮各組瘤體中β-Catenin蛋白表達量在細胞總蛋白和核蛋白中均顯著降低， 并且呈一定劑量依賴效應(yīng)。提示丹參酮ⅡA能夠抑制裸鼠人腸癌皮下移植瘤的生長和微血管生成，其機理可能與下調(diào)VEGF和-Catenin蛋白表達有關(guān)。周利紅等[22]采用不同質(zhì)量分數(shù)的TanⅡA低[0.5 mg/(kg·d)]、中[1 mg/(kg·d)]、高[2 mg/(kg·d)]處理小鼠結(jié)腸癌移植瘤， 給藥7 d后通過免疫組織化學(xué)法對于MVD情況進行檢測，通過HE染色方法來觀察腫瘤組織壞死，通過ELISA法來對小鼠血清VEGF的表達水平進行檢測。研究結(jié)果表明TanⅡA可以有效抑制小鼠腸癌微血管生成，同時還能夠?qū)δc癌的生長起到抑制作用，其抗腸癌機理主要是受到VEGF以及MVD抑制的影響。姜剩勇等[23]研究分別用不同質(zhì)量分數(shù)丹參酮ⅡA(1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg)磺酸鈉處理結(jié)腸癌裸鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)后各組凋亡指數(shù)明顯上升，MVD、VEGF表達上調(diào)，尤以中高劑量組差異顯著；COX-2表達與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異；HIF1α在中高劑量組表達明顯上調(diào)(P<0.05)。說明TanⅡA體內(nèi)的抗腫瘤效果在中劑量組中最顯著，機理可能與誘導(dǎo)細胞凋亡和上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子表達有關(guān)。周利紅等[24]研究發(fā)現(xiàn)TanⅡA能明顯抑制人結(jié)直腸癌細胞增殖，可能是通過調(diào)控人結(jié)腸癌細胞COX-2表達，抑制結(jié)直腸癌細胞VEGF的表達。

8 對膽管癌細胞的影響

齊偉等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TanⅡA能夠誘導(dǎo)人肝內(nèi)膽管癌細胞株HCCC-9810凋亡，并呈一定的時間-劑量依賴性，同時Survivin的表達受到顯著下調(diào)，在此基礎(chǔ)上指出TanⅡA對于膽管癌細胞所起到的凋亡作用有一部分是利用Survivin通路的作用而實現(xiàn)的，Survivin參與了TanⅡA誘導(dǎo)的HCCC-9810細胞的凋亡過程。通過研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，所采用的丹參酮ⅡA通過劑量依賴而起到了抑制膽管癌細胞生長的作用，采用1～10 μg/mL劑量的丹參酮ⅡA作用72 h之后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Survivin mRNA受到了較為明顯的抑制，差異較為顯著(P<0.05)，和超過5 μg/mL的劑量組抑制相比有極顯著性差異(P<0.01)?；诖耍赋鲈隗w外丹參酮ⅡA可以有效抑制人肝內(nèi)膽管癌細胞株HCCC-9810 Survivin的表達水平，這可能是丹參酮ⅡA能夠抑制其生長的重要機理。

綜上所述，利用活血化瘀中藥丹參中的有效成分丹參酮，能夠在不同程度上起到抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)并促進腫瘤細胞分化及凋亡、改變腫瘤細胞基因表達水平和端粒酶活性的作用，將其作用于腫瘤細胞具有非常顯著的殺傷、誘導(dǎo)分化以及凋亡、抑制侵襲或者轉(zhuǎn)移等多種功效。然而從整體來看，現(xiàn)階段的研究主要集中于體外實驗，難以完全真實地表現(xiàn)出丹參酮ⅡA在體內(nèi)所起到的作用。鑒于此，今后研究的重點應(yīng)當(dāng)面向丹參酮ⅡA的體內(nèi)實驗以及臨床實驗上，以確保能夠多學(xué)科、多角度、多方位、多層次地探討丹參酮ⅡA和腫瘤轉(zhuǎn)移之間存在的密切關(guān)系，為更深入地挖掘應(yīng)用丹參酮ⅡA在臨床腫瘤治療中所具有的價值，更好地服務(wù)于腫瘤這一頑癥的防治工作。

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樊善繼，fanshanjidr@163.com

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A

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