創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞變化及調(diào)節(jié)措施研究進(jìn)展

馬曉媛，靳 賀，梁華平

嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷可致機(jī)體各器官和組織發(fā)生一系列病理生理改變，其病理機(jī)制涉及神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)以及凝血、纖溶、血管內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)等。單核－巨噬細(xì)胞是介導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，在損傷相關(guān)模式識別分子及病原體相關(guān)模式識別分子的刺激下可迅速產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，啟動全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)或混合拮抗反應(yīng)綜合征(MARS)的級聯(lián)反應(yīng)病理過程，最終導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能紊亂及多器官功能的損害。深入研究嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞的變化規(guī)律，闡明其變化的分子機(jī)制，提出相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)措施則可為臨床創(chuàng)傷/燒傷患者的救治提供新的策略。本文就近年來單核－巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷/燒傷領(lǐng)域中的相關(guān)研究進(jìn)展作一簡要概述。

1 嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷后單核－巨噬細(xì)胞數(shù)量及功能的改變

眾所周知，機(jī)體遭受創(chuàng)傷/燒傷后，先后有中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞侵潤到傷口(道)或創(chuàng)面部位，清除創(chuàng)傷局部的壞死組織、細(xì)胞碎片及污染的病原微生物，并參與創(chuàng)面愈合和組織修復(fù)過程。近年來大量研究證實(shí)，創(chuàng)傷/燒傷后可致機(jī)體全身的單核－巨噬細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)生改變，進(jìn)而介導(dǎo)傷后的免疫功能紊亂及多器官的炎性損害進(jìn)程。

1.1 嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞亞群及數(shù)量變化Noel等［1］報(bào)道了熱力損傷能增加骨髓、脾臟及外周血中炎性單核細(xì)胞的數(shù)量。Howell等［2］在研究中發(fā)現(xiàn)燒傷后粒細(xì)胞單核細(xì)胞前體細(xì)胞(GMPs)中升高的巨噬細(xì)胞活化因子家族轉(zhuǎn)錄活化因子B(MafB)可通過下調(diào)紅系特異核蛋白轉(zhuǎn)錄因子(GATA-1)及上調(diào)巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(M-CSFRs)的表達(dá)量，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞，但可促進(jìn)其分化為巨噬細(xì)胞。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者單核細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原(CD14highCD16+)亞群明顯擴(kuò)增，該亞群單核細(xì)胞可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，與創(chuàng)傷后的免疫抑制狀態(tài)相關(guān)［3］。

1.2 嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞功能變化 嚴(yán)重創(chuàng)傷/燒傷不僅可致單核－巨噬細(xì)胞的吞噬、殺菌功能降低，抗原遞呈功能減弱，還可改變其活化狀態(tài)、表面抗原的表達(dá)、分泌功能及相關(guān)蛋白酶水平。Lopez等［4］發(fā)現(xiàn)，從燒傷小鼠體內(nèi)分離出的腹腔巨噬細(xì)胞對脂多糖(LPS)的刺激呈現(xiàn)高應(yīng)答狀態(tài)，提示燒傷可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的活化。Oh等［5］在氫氧化鈉(NaOH)制備燒傷小鼠眼模型中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)在眼表面表達(dá)量高于正常水平，而MIF可刺激巨噬細(xì)胞的活化，通過促進(jìn)環(huán)氧酶(Cox-2)，抑制p53通路以阻止巨噬細(xì)胞因失活而導(dǎo)致的凋亡，從而維持機(jī)體的炎性反應(yīng)。然而在創(chuàng)傷后期特別是創(chuàng)傷后膿毒癥階段單核細(xì)胞則發(fā)生失活，且該變化與創(chuàng)傷后膿毒癥患者的高死亡率相關(guān)［6］。

無論是創(chuàng)傷還是燒傷均可致單-巨噬細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原(HLA-DR)的表達(dá)量降低［2］，其下降程度和持續(xù)時間與損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Yang等［6］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，燒傷患者外周血中CD14+單核細(xì)胞表面HLA-DR的表達(dá)明顯低于正常人，且與其第1、7、28天后分泌的IL-10呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)燒傷后24h單核細(xì)胞表面CD47表達(dá)持續(xù)下降，并且CD47的低表達(dá)與燒傷后早期嚴(yán)重程度有關(guān)［7］。由于CD47在單核細(xì)胞及其分化出的樹突細(xì)胞中均扮演了死亡受體的角色，故認(rèn)為燒傷患者CD47的低表達(dá)可增加單核細(xì)胞的數(shù)量及單核細(xì)胞表面CD14表達(dá)量。Toll樣受體是參與機(jī)體免疫應(yīng)答的一類重要跨膜分子，研究發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體(TLR4)在小鼠胸部鈍性傷48h后表達(dá)量顯著增高，TLR4的啟動可以防御機(jī)體在創(chuàng)傷后感染某些革蘭陰性菌［8］。

嚴(yán)重?zé)崃p傷也可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的分泌功能發(fā)生改變，如前列腺素E2(PGE2)生成增加、白細(xì)胞介素-12(IL-12)生成減少，進(jìn)而引起輔助性T細(xì)胞(Th2)介導(dǎo)的的抗炎因子IL-4與IL-10的產(chǎn)生增多［9］。已有研究證實(shí)嚴(yán)重?zé)齻缙诟闻KKupffer細(xì)胞(KCs)是機(jī)體釋放細(xì)胞因子的主要來源之一，如分泌促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1［10］。Neunaber等［11］在大鼠創(chuàng)傷模型中發(fā)現(xiàn)，股骨骨折經(jīng)髓內(nèi)固定后伴或不伴隨胸部鈍性傷均可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞(AM)和肝臟Kupffer細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α、趨化因子2(CCL2)、CCL3、CCL4、CCL5和CCL7在內(nèi)的細(xì)胞因子，進(jìn)而激活機(jī)體免疫應(yīng)答。Qin等［12］在探究醉酒后發(fā)生燒傷的患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能的變化時發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)水平下調(diào)，該變化參與介導(dǎo)了燒傷后的免疫功能失衡。West和Mold［13］發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者單核細(xì)胞內(nèi)血紅素加氧酶1(HO-1)水平增加，但并未發(fā)現(xiàn)其與HLA-DR表達(dá)降低及單核細(xì)胞的失活相關(guān)。

2 創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞功能變化的分子機(jī)制

2.1 PI3K/Akt信號通路活性受抑，致單核-巨噬細(xì)胞黏附力和吞噬能力下降 磷酯酰肌醇3激酶/絲氨酸激酶(PI3K/Akt)信號通路在細(xì)胞代謝、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。近期有研究者在電灼傷模型中發(fā)現(xiàn)經(jīng)電灼傷的小鼠血清可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌TNF－α并增強(qiáng)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，通過阻斷PI3K/Akt信號通路可以抑制單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［14］。Hsieh等［15］在創(chuàng)傷失血小鼠模型中發(fā)現(xiàn)肝臟Kupffer細(xì)胞噬菌能力降低，但該變化與細(xì)胞缺氧及HIF-1的活性升高無關(guān)，而與Akt的活性受抑制有關(guān)［16］。

2.2 MafB(V-maf musculoaponeurotic fibrosacroma oncogene homolog)信號通路活化，上調(diào)巨噬細(xì)胞的分化 嚴(yán)重?zé)齻∈蠊撬柚卸嗄茉煅杉?xì)胞及粒細(xì)胞單核細(xì)胞前體細(xì)胞(GMPs)的數(shù)量顯著增加。燒傷小鼠GMPs的球蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(GATA-1)表達(dá)明顯降低，而該因子對樹突狀細(xì)胞(DC)的分化是必需的。與此相反，燒傷小鼠GMPs的MafB與M-CSFRs的表達(dá)呈現(xiàn)高水平，這二者均與單核細(xì)胞的生成有關(guān)。與假傷組相比，來自燒傷組小鼠的GMPs向巨噬細(xì)胞分化的數(shù)量升高至1.7倍以上，而向DC分化的數(shù)量降低至1.6倍以下。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，燒傷后GMPs中升高的MafB可通過下調(diào)GATA-1及上調(diào)M-CSFRs的表達(dá)量，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞分化為DC，但促進(jìn)其分化為巨噬細(xì)胞［2］。

2.3 Fas/FasL信號通路激活，調(diào)節(jié)促炎和抑炎介質(zhì)的產(chǎn)生Seitz等［17］在大鼠胸部創(chuàng)傷模型中發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞表面Fas/FasL系統(tǒng)被激活，由于FasL的激活，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞釋放促炎因子。Niesler等［18］學(xué)者也發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞(AM)表面FasL與Fas受體結(jié)合后，激活Fas/FasL系統(tǒng)，這不會誘發(fā)AM發(fā)生凋亡，但會改變細(xì)胞因子的釋放。在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)遭受胸部鈍性傷后的大鼠體內(nèi)使用可溶性FasL刺激后，AM中IL-6水平升高，IL-10水平下降，然而單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)無明顯改變。這些結(jié)果均提示Fas/FasL系統(tǒng)在胸部創(chuàng)傷后介導(dǎo)機(jī)體炎癥應(yīng)答過程中的確表現(xiàn)出重要作用。

2.4 NF-κB信號通路活化，影響細(xì)胞因子的分泌 NF-κB在創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)中，通過提高p65/p50磷酸化水平或提高與相應(yīng)DNA位點(diǎn)結(jié)合，從而激活該信號通路以介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的生成。Lopez等［4］通過分析燒傷小鼠腹腔巨噬細(xì)胞在LPS刺激下的NF-B的p65Ser536磷酸化水平，發(fā)現(xiàn)其水平增高與其對LPS的高應(yīng)答狀態(tài)及過度激活密切相關(guān)。Suzuki等［19］在創(chuàng)傷出血模型中發(fā)現(xiàn)過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)通過提高NF-B與相應(yīng)DNA位點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)了肝臟Kupffer細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷失血模型小鼠Kupffer細(xì)胞吞噬功能降低的同時，伴有p38 MAPK和NFB活性增加［16］。Chen等［10］將燒傷大鼠肝臟Kupffer細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過高遷移率族蛋白1(HMGB1)刺激后，通過TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)肝臟Kupffer細(xì)胞的NF-B活性增加，進(jìn)而增強(qiáng)促炎因子TNF-α、IL-1的分泌。

2.5 MCP-1/CCL-2及CCR2信號通路激活，增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的趨化能力但下調(diào)炎癥反應(yīng) Seitz等［20］觀察到胸部損傷后肺泡灌洗液中趨化因子水平、肺巨噬細(xì)胞數(shù)量和單核細(xì)胞遷移至肺部的百分比均升高。同時發(fā)現(xiàn)肺挫傷提高了單核細(xì)胞、肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞CCR2的mRNA表達(dá)及肺巨噬細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的mRNA表達(dá)。由此可見，胸部鈍性傷后肺巨噬細(xì)胞可通過釋放趨化因子，從而提高潛在的刺激單核細(xì)胞遷移的能力，而單核細(xì)胞通過上調(diào)這些趨化因子受體的表達(dá)，然后遷移至肺組織。Suresh等［21］在肺挫傷小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，肺組織中MCP-1/CC趨化因子配體-2(CCL-2)水平明顯增高，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用多克隆抗體中和CCL-2后，損傷肺組織灌洗液中白蛋白、IL-6含量增加且肺組織中髓過氧化物酶活性更高;應(yīng)用CCR2－/－小鼠制備肺損傷模型，其釋放的IL-1、IL6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1(MIP-1)、角質(zhì)細(xì)胞趨化因子(相當(dāng)于人IL-8)及浸潤的中性粒細(xì)胞更多，肺泡巨噬細(xì)胞雖然減少但以M1表型(促炎表型)為主，說明肺挫傷后升高的CCL-2可通過作用于CCR2下調(diào)炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮對肺損傷的保護(hù)作用。

2.6 TGF-β、MCSF和C反應(yīng)蛋白(CRP)促進(jìn)單核細(xì)胞亞群分化嚴(yán)重創(chuàng)傷患者單核細(xì)胞CD14highCD16+亞群明顯擴(kuò)增，且與創(chuàng)傷血清中高水平的TGF-β、MCSF和CRP密切相關(guān)。通過健康志愿者單核細(xì)胞與創(chuàng)傷血清共培養(yǎng)，結(jié)合血清中細(xì)胞因子抗體中和實(shí)驗(yàn)，證實(shí)創(chuàng)傷血清中高濃度的TGF-β和MCSF是激活并誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為高表達(dá)CD14和CD16亞群的主要細(xì)胞因子。而創(chuàng)傷急性期外周血清中高水平CRP則可作用于單核細(xì)胞的CD16(CD16被認(rèn)為是CRP的受體)，促進(jìn)CD14highCD16+亞群產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，后者介導(dǎo)了創(chuàng)傷后的免疫抑制狀態(tài)［3］。

3 創(chuàng)傷/燒傷后單核－巨噬細(xì)胞功能失衡的逆轉(zhuǎn)措施

3.1 普萘洛爾 腎上腺素能受體阻斷劑－普萘洛爾已被證實(shí)可改善嚴(yán)重?zé)齻麢C(jī)體的高代謝狀態(tài)。Muthu等［22］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)燒傷小鼠的交感神經(jīng)興奮性增加，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞的生成以及巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。其中高表達(dá)F4/80+Grl+的小鼠巨噬細(xì)胞屬于炎性表型，燒傷后給予普萘洛爾可減少因燒傷誘導(dǎo)的炎性單核細(xì)胞的增多，同時增加粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改善了燒傷后粒細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞的炎癥應(yīng)答能力。

3.2 重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF)劉繼松等［23］通過臨床對比研究發(fā)現(xiàn)外用rhGM-CSF凝膠劑與單純凝膠劑基質(zhì)相比能夠促進(jìn)深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面壞死組織的脫落，加快創(chuàng)面愈合。其可能機(jī)制為:(1)rhGM-CSF可趨化血液中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移至創(chuàng)面，并活化其功能，表現(xiàn)為增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的氧化代謝，上調(diào)巨噬細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其吞噬及分泌功能，利于自身清除創(chuàng)面的壞死組織和細(xì)胞碎片，使創(chuàng)面壞死組織脫落。(2)rhGMCSF可通過激活的炎性細(xì)胞釋放各種蛋白酶，以促進(jìn)燒傷創(chuàng)面壞死組織的分解和脫落。許多研究已證實(shí)殼聚糖通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞來促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合。

3.3 雌激素 Hsieh等［15］報(bào)道，雌激素體內(nèi)應(yīng)用可通過增加創(chuàng)傷失血動物Kupffer細(xì)胞的Akt磷酸化水平，維持其Fc受體及ATP含量，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)其受抑的吞噬能力，并使其外周血清中升高的TNF-α、IL-6和IL-10水平趨于正常。相反，同時應(yīng)用雌激素受體拮抗劑ICI 182，780、PI3K抑制劑Wortmannin則可消除雌激素的上述保護(hù)效應(yīng)。

3.4 興奮迷走神經(jīng) 提高迷走神經(jīng)興奮性旨在增加迷走神經(jīng)信號輸出，改變免疫細(xì)胞的炎性調(diào)定點(diǎn)，調(diào)整損傷后的炎性應(yīng)答。Lopez等［4］在觀察到燒傷小鼠體內(nèi)腹腔巨噬細(xì)胞處于高活化狀態(tài)的同時，嘗試興奮迷走神經(jīng)對其干預(yù)效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)興奮燒傷組小鼠迷走神經(jīng)可有效降低巨噬細(xì)胞在LPS刺激下的p65Ser536磷酸化水平，進(jìn)而確定了迷走神經(jīng)興奮對阻斷腹膜巨噬細(xì)胞活化減輕炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用。探究迷走神經(jīng)信號通路在抗炎中的作用已經(jīng)顯示出極大的臨床可行性。

3.5 siRNA策略 通過對燒傷小鼠粒細(xì)胞單核細(xì)胞前體細(xì)胞(GMP)來源的單核細(xì)胞進(jìn)行siRNA轉(zhuǎn)染以沉默MafB表達(dá)，則可提高GATA-1表達(dá)水平并部分恢復(fù)燒傷動物的單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化的能力［6］。

4 展望

深入研究創(chuàng)傷/燒傷后單核－巨噬細(xì)胞功能紊亂的分子機(jī)制對于開發(fā)新型免疫調(diào)節(jié)策略無疑具有重要的臨床意義。但目前臨床上對于傷后單核－巨噬細(xì)胞數(shù)量及功能監(jiān)測多采用外周血單核細(xì)胞，而對機(jī)體巨噬細(xì)胞的功能監(jiān)測因取材困難常不能實(shí)施。事實(shí)上巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性決定了不同部位的巨噬細(xì)胞在傷后表現(xiàn)為不同的變化特征，而外周血中單核細(xì)胞功能的監(jiān)測結(jié)果只能反應(yīng)單核-巨噬細(xì)胞功能的一個側(cè)面。加之創(chuàng)傷后的不同階段可致單核－巨噬細(xì)胞發(fā)生由“激活”到“失活”、由“促炎”向“抗炎”的轉(zhuǎn)變，從而使得臨床上單方面實(shí)施“免疫抑制”或“免疫增強(qiáng)”策略變得無所適從。目前對創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞功能變化的分子機(jī)制研究尚不夠深入，故相應(yīng)的調(diào)節(jié)措施存在著“逆轉(zhuǎn)某一個或幾個指標(biāo)變化”的局限性。推測未來的發(fā)展趨勢可能包括以下幾個方面:(1)研發(fā)新型的免疫檢測手段，以全面、客觀、適時地反映機(jī)體傷后的免疫應(yīng)答水平;(2)應(yīng)用現(xiàn)代免疫學(xué)及分子生物學(xué)新技術(shù)揭示創(chuàng)傷后免疫功能紊亂的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制;(3)以是否能改善傷者預(yù)后(如降低傷后膿毒癥及多器官功能衰竭發(fā)生率)及提高生存率為標(biāo)準(zhǔn)來評估免疫調(diào)節(jié)策略的有效性。相信隨著研究的深入，創(chuàng)傷/燒傷后單核-巨噬細(xì)胞功能失衡的分子機(jī)制將不斷被揭示，新型有效的免疫調(diào)節(jié)策略將不斷被發(fā)掘。

［1］Noel JG，Osterburg A，Wang Q，et al．Thermal injury elevates the inflammatory monocyte subpopulation in multiple compartments［J］．Shock，2007，28(6):684－693.

［2］Howell K，Posluszny J，He LK，et al．High MafB expression following burn augments monocyte commitment and inhibits DCdifferentiation in hemopoietic progenitors［J］．J Leukoc Biol，2012，91(1):69－81.

［3］West SD，Goldberg D，Ziegler A，et al．Transforming growth factorbeta，macrophage colony－stimulating factor and C－reactive protein levels correlate with CD14(high)CD16+monocyte induction and activation in trauma patients［J］．PLoSOne，2012，7(12):e52406.

［4］Lopez NE，Krzyzaniak M，Costantini TW，et al．Vagal nerve stimulation blocks peritoneal macrophage inflammatory responsiveness after severe burn injury［J］．Shock，2012，38(3):294－300.

［5］Oh SY，Choi JS，Kim EJ，et al．The role of macrophage migration inhibitory factor in ocular surface disease pathogenesis after chemical burn in the murine eye［J］．Mol Vis，2010，16:2402－2411.

［6］Yang HM，Yu Y，Chai JK，et al．Low HLA－DR expression on CD14+monocytes of burn victims with sepsis，and the effect of carbachol in vitro［J］．Burns，2008，34(8):1158－1162.

［7］Wang GQ，Zhang Y，Wu HQ，et al．Reduction of CD47 on monocytes correlates with MODSin burn patients［J］．Burns，2011，37(1):94－98.

［8］Southard R，Ghosh S，Hilliard J，et al．Pulmonary contusion is associated with toll－like receptor 4 upregulation and decreased susceptibility to pseudomonas pneumonia in a mouse model［J］．Shock，2012，37(6):629－633.

［9］Herrmann JL．Rescuing macrophage function following severe thermal injury［J］．J Surg Res，2009，157(2):158－160.

［10］Chen XL，Sun L，Guo F，et al．High－mobility group box－1 induces proinflammatory cytokines production of Kupffer cells through TLRs－dependent signaling pathway after burn injury［J］．PLoS One，2012，7(11):e50668．

［11］Neunaber C，Oestern S，Andruszkow H，et al．Cytokine productive capacity of alveolar macrophages and Kupffer cells after femoral fracture and blunt chest trauma in a murine trauma model［J］．Immunol Lett，2013，152(2):159－166．

［12］Qin Y，Hamilton JL，Bird MD，et al．Adipose inflammation and macrophage infiltration after binge ethanol and burn injury［J］．Alcohol Clin Exp Res，2014，38(1):204－213．

［13］West SD，Mold C．Monocyte deactivation correlates with injury severity score，but not with heme oxygenase－1 levels in trauma patients［J］．JSurg Res，2012，172(1):5－10．

［14］阮瓊芳，陳斕，趙超莉，等．磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路在缺氧血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中的作用［J］．中華損傷與修復(fù)雜志(電子版)，2014，(6):614－617．

［15］Hsieh CH，Nickel EA，Hsu JT，et al．Trauma－h(huán)emorrhage and hypoxia differentially influence kupffer cell phagocytic capacity:role of hypoxia－inducible－factor－1alpha and phosphoinositide 3－kinase/Akt activation［J］．Ann Surg，2009，250(6):995－1001．

［16］Hsieh CH，Nickel EA，Chen J，et al．Mechanism of the salutary effects of estrogen on kupffer cell phagocytic capacity following trauma－h(huán)emorrhage:pivotal role of Akt activation［J］．J Immunol，2009，182(7):4406－4414．

［17］Seitz DH，Palmer A，Niesler U，et al．Altered expression of Fas receptor on alveolar macrophages and inflammatory effects of soluble Fas ligand following blunt chest trauma［J］．Shock，2011，35(6):610－617．

［18］Niesler U，Palmer A，Radermacher P，et al．Role of alveolar macrophages in the inflammatory response after trauma［J］．Shock，2014，42(1):3－10．

［19］Suzuki T，Kawasaki T，Choudhry MA，et al．Role of PPAR gamma in the salutary effects of 17beta－estradiol on Kupffer cell cytokine production following trauma－h(huán)emorrhage［J］．J Cell Physiol，2011，226(1):205－211．

［20］Seitz DH，Niesler U，Palmer A，et al．Blunt chest trauma induces mediator－dependent monocyte migration to the lung［J］．Crit Care Med，2010，38(9):1852－1859．

［21］Suresh MV，Yu B，Machado－Aranda D，et al．Role of macrophage chemoattractant protein－1 in acute inflammation after lung contusion［J］．Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46(6):797－806．

［22］Muthu K，He LK，Szilagyi A，et al．Propranolol restores the tumor necrosis factor－alpha response of circulating inflammatory monocytes and granulocytes after burn injury and sepsis［J］．JBurn Care Res，2009，30(1):8－18．

［23］劉繼松，方勇，姚敏，等．重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子凝膠劑對深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面溶痂及愈合影響的臨床研究［J］．中國修復(fù)重建外科雜志，2011，25(9):1059－1062.