血同型半胱氨酸與心血管疾病研究進(jìn)展

劉全炯陳 暉

（1、福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350108；2、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州市區(qū)中醫(yī)院，福建漳州36300）

?綜述及其他?

血同型半胱氨酸與心血管疾病研究進(jìn)展

劉全炯1陳 暉2

（1、福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350108；2、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州市區(qū)中醫(yī)院，福建漳州36300）

心血管疾病是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡早、快速、方便的診斷心血管疾病，降低心血管疾病的致死率和致殘率是目前研究的熱點(diǎn)。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸脫甲基產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，是一種具有細(xì)胞毒性的含硫氨基酸。Hcy是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。本文就近年來(lái)同型半胱氨酸與心血管疾病的相關(guān)性臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

血同型半胱氨酸；心血管疾??；研究進(jìn)展

1 同型半胱氨酸的生化特征

1.1同型半胱氨酸的生成

Hcy是一種含硫氨基酸，即2-甲基4-巰基丁酸。攝入體內(nèi)蛋氨酸形成S-腺苷蛋氨酸在三磷腺苷作用下，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶作用形成S-腺苷Hcy，最后脫去腺苷變成Hcy。以二價(jià)形式結(jié)合于以白蛋白為主的血漿蛋白占血中的Hcy70%～80%；自身結(jié)合成二聚物或與其他硫醇化合物結(jié)合形成異二聚體占血中的Hcy20%～30%；還有游離形式存在占血中的Hcyl%～2%[2]。

1.2 同型半胱氨酸在體內(nèi)的代謝

Hcy源于飲食攝取的蛋氨酸，在體內(nèi)代謝一共有四種途徑：(1)Hcy在二甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下，以維生素B12為輔因子，以甲基四氫葉酸為甲基供體，甲基化生成蛋氨酸。這一過(guò)程在體內(nèi)任何組織中均可發(fā)生。(2)Hcy與絲氨酸在胱硫醚-β合成酶(CBS)催化下，以維生素B6為輔因子，生成胱硫醚；(3)以甜菜堿為甲基的供體，在甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)化酶參與下合成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。這一過(guò)程僅在肝臟內(nèi)進(jìn)行。(4)Hcy直接釋放到細(xì)胞外液。在血漿中，Hcy有三種形式：游離型同型半胱氨酸、雙硫同型半胱氨酸和同型半胱氨酸一半胱氨酸。通常Hcy我們指的是總濃度。

1.3 同型半胱氨酸危害

Hcy在心血管疾病中的危害主要有：（1）血管內(nèi)皮受損時(shí)，Hcy可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)粥樣斑塊和血栓形成；（2）對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的影響，Hcy引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成而加速動(dòng)脈硬化；（3）對(duì)凝血功能的影響，Hcy影響凝血與抗凝之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成；（4）脂質(zhì)代謝異常，Hcy可促進(jìn)促進(jìn)脂質(zhì)沉積細(xì)胞壁和泡沫細(xì)胞形成，改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)和促進(jìn)斑塊鈣化導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[3]。

2 同型半胱氨酸與心血管疾病

2.1 同型半胱氨酸與冠心病

2.1.1 同型半胱氨酸與穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛研究表明冠心病組的Hcy水平高于正常對(duì)照組，急性心肌梗死組的Hcy水平高于不穩(wěn)定型心絞痛組，同時(shí)不穩(wěn)定型心絞痛患者的Hcy水平也高于穩(wěn)定型心絞痛組。說(shuō)明Hcy升高可以反應(yīng)冠心病病情嚴(yán)重程度。同時(shí)Hcy是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并獨(dú)立于其他冠心病危險(xiǎn)因素[4]。研究還發(fā)現(xiàn)男女心絞痛患者血Hcy水平有差異，且主要體現(xiàn)在55歲以上男性患者血Hcy升高，故檢測(cè)和控制男性患者Hcy對(duì)于防治冠心病具有重要意義[5]。

2.1.2 同型半胱氨酸與心肌梗死 Hcy與心肌梗死的預(yù)后有關(guān)，血Hcy越高，近期預(yù)后也越差。觀察不同PCI干預(yù)治療的急性ST段抬高性心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者86例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急診組Hcy在術(shù)后快速回落，手術(shù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，而擇期組Hcy水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0．05)，急性心肌梗死（Acute myocardial infarction AMI）發(fā)生時(shí)血Hcy處于較高水平，說(shuō)明高Hcy參與了AMI的發(fā)生[6]。姜雅秋等將AMI患者分為高Hcy血癥AMI組和Hcy正常AMI組，觀察兩組的預(yù)后，結(jié)果表明，伴有高Hcy血癥AMI患者臨床事件明顯增高，心律失常、泵衰竭及病死率明顯高于Hcy正常的AMI患者，其梗死面積及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)也較Hcy正常的AMI患者多[7]。

2．1．3 同型半胱氨酸與急診冠脈介入 高Hcy水平是STEMI患者直接PCI術(shù)后近期心血管不良事件（MACE）發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：STEMI患者Hcy水平越高患者更容易發(fā)生心室重構(gòu)、心力衰竭、心律失常以及急性冠脈缺血事件，從而影響患者的臨床預(yù)后[8]。AMI患者的Hcy與直接PCI術(shù)后心肌灌注水平密切相關(guān)，對(duì)此吳焱賢等研究發(fā)現(xiàn)血Hcy與急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介人治療PCI出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(csF)情況密切相關(guān)，同時(shí)Hcy水平升高，將影響患者的左室射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)及增加MACE發(fā)生率[9]。

2.2 同型半胱氨酸與高血壓

已有較多臨床研究證實(shí)了血Hcy與高血壓密切相關(guān)，一項(xiàng)基于血Hcy與高血壓患者腦出血關(guān)系的研究顯示血Hcy與收縮壓及舒張壓呈正相關(guān)關(guān)系，血Hcy與高血壓相互促進(jìn)，在血壓較高患者中表現(xiàn)較明顯[10]。原發(fā)性高血壓患者隨著危險(xiǎn)程度的增高，Hcy的濃度也逐漸升高。Hcy濃度與高血壓的危險(xiǎn)程度呈正相關(guān)[11]。而且隨著患者血Hcy的增加，尿微量蛋白逐漸增加[12]，這直接影響高血壓病患者的臨床預(yù)后；另外有研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓綜合征患者血中Hcy含量增高，提示高Hcy是妊高征的危險(xiǎn)因素之一，因此可作為臨床妊高征輔診指標(biāo)[13]。

2.3 同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈硬化

Dietrich等對(duì)2499例非心血管病人群的研究顯示HCY第四分位組人群的頸動(dòng)脈IMT明顯高于其他3組。結(jié)果提示Hcy與頸動(dòng)脈斑塊的形成有關(guān)[14]。李霖等通過(guò)觀察住院治療的45例老年單純收縮期高血壓患者為研究對(duì)象，另選取45名同期健康體檢者作為對(duì)照組，比較兩組患者脈壓與Hcy和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的關(guān)系，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組脈壓、Hcy水平和平均IMT均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)；研究還發(fā)現(xiàn)，老年單純收縮期高血壓患者的脈壓與Hcy、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為0．148和0．124；提示脈壓和Hcy是單純收縮期高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的重要影響因子[15]。血Hcy作為心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在動(dòng)脈粥樣硬化形成中具有重要作用[16]。

2.4 同型半胱氨酸與心力衰竭

血Hcy與左室肥厚LVH呈正相關(guān)、與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)高血壓心衰，減少高血壓心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有一定的臨床價(jià)值[17]。王華等研究發(fā)現(xiàn)心衰組血Hcy明顯高于心功能正常組，隨心功能分級(jí)的升高，血清Hcy水平呈逐級(jí)增高趨勢(shì)，但差異無(wú)顯著性意義(P＞0．05)，心衰組中冠心病患者與非冠心病患者間Hcy水平的差異無(wú)顯著性意義(P＞0．05)，心衰患者血Hcy水平與收縮壓、舒張壓、血糖呈正相關(guān)，與血肌酐無(wú)相關(guān)性[18]。擴(kuò)張型心肌?。―CM）心衰患者血清Hcy高于正常，且與BNP水平、心源性死亡發(fā)生率有關(guān)，因此Hcy可成為DCM心衰嚴(yán)重程度和心源性死亡發(fā)生的評(píng)價(jià)指標(biāo)[19]。綜上所述Hcy和NT-proBNP水平均能作為L(zhǎng)VSD慢性心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 同型半胱氨酸與心血管疾病中醫(yī)證型

通過(guò)對(duì)300例高血壓病患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，并行血漿Hcy檢測(cè)，對(duì)比各證型之間Hcy水平、升高程度之間的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病患者不同中醫(yī)證型血漿Hcy水平不同，痰濕壅盛型是高Hcy血癥的高危證型[20]。已有大量臨床觀察證實(shí)痰濕壅盛證患者在原發(fā)性高血壓中醫(yī)證型中所占比例最高[21]。也有研究表明痰瘀互結(jié)證高血壓患者血Hcy水平顯著高于非痰瘀互結(jié)證組和對(duì)照組，或可為高血壓患者痰瘀互結(jié)證證型判定提供客觀依據(jù)[22]。盧玉俊等研究發(fā)現(xiàn)心血瘀阻、痰阻血脈兩組Hcy水平均高于對(duì)照組及其它各組，提示冠心病血瘀證及痰濁證與Hcy水平升高更為密切，表明Hcy水平可作為冠心病血瘀證及痰濁證的客觀指標(biāo)[23]。

4 高同型半胱氨酸血癥西醫(yī)治療

吸煙、飲酒、低蔬果攝入量、未補(bǔ)充B族維生素均可導(dǎo)致Hcy水平升高；戒煙、限酒、多攝入水果蔬菜、適量補(bǔ)充B族維生素可有利于心腦血管疾病預(yù)防。研究發(fā)現(xiàn)葉酸和維生素B12能明顯降低AMI患者Hcy水平[24]。也有研究證實(shí)心血管預(yù)防聯(lián)合甲鈷胺、葉酸、維生素B6能治療HHcy，明顯減少心血管事件發(fā)生[25]。

5 高同型半胱氨酸血癥中醫(yī)治療

大量臨床觀察證實(shí)了穩(wěn)心顆?？蓽p少AMI及CDA患者心律失常的發(fā)生，而且能夠明顯降低AMI及CDA患者血清Hcy含量[26]。冠心寧注射液治療氣滯血瘀型冠心病心絞痛療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，同時(shí)能顯著降低患者Fib、hs-CRP、Hcy水平[27]。通脈地仙丸具有降低UA患者血清hs-CRP、Hcy水平，有效抑制炎性反應(yīng)、預(yù)防血栓形成、穩(wěn)定易損斑塊、保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷等作用[28]。健脾化濁湯治療H型高血壓可以使血壓、血漿Hcy下降明顯且穩(wěn)定[29]。總之，大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中藥或中成藥可以降低心血管疾病患者的血Hcy水平，同時(shí)明顯改善患者的中醫(yī)證候，從而提高患者的生活質(zhì)量。

6 總 結(jié)

血Hcy與心血管疾病關(guān)系密切。血Hcy通過(guò)影響血管內(nèi)皮、血管平滑肌細(xì)胞、凝血功能、脂質(zhì)代謝等多種方式加快心血管疾病進(jìn)展，血Hcy已經(jīng)成為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。通過(guò)中西醫(yī)治療高Hcy，能有效的改善患者癥狀和預(yù)后，減少心血管事件的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。隨著Hcy檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與完善，其臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。

［1］ Kang YJ.Copperand homocysteine in cardiovascular disease. Pharnacolther[J].2011.129(3):321-331.

［2］ Ueland PM.Homocysteine species as components of Plasm a redoxthiol-status[J].Clin Chem，1995，41：340-342.

［3］ ChambersJC，Obeid0A，KoonerJS.Physiologicalincrements in plasma homocysteine induee vascular endothelial dysfunction innormal human subjects.ArteriosclerThromb Vase [J].1999(19): 2922-2927.

［4］ Sharif—Kazemi M B，Eshraghian K，Omrani G R,et a1．Homocysteine level and coronary artery disease [J]．Angiology，2006,57(1)：9-14.

［5］ 趙翠萍.心絞痛患者性別、年齡因素與血同型半胱氨酸水平的相關(guān)性研究[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010(04):411-412.

［6］ Tanriverdi H，Evrengul H，Enli Y,et a1．Effect of homocysteine induced oxidative stress on endothelial function in coronary slow-now[J]．Car diology,2007,107(4):313-20．

［7］ 姜雅秋,郭曉林,袁慶海.血漿Hcy與急性心肌梗死預(yù)后關(guān)系的臨床研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2005(12):1455-1457.

［8］ 曾沖等.同型半胱氨酸與急性心肌梗死患者急診介入治療后心肌灌注的關(guān)系[J].廣州醫(yī)藥,2013.44(5):8-11.

［9］ 吳焱賢.急診介入慢血流的發(fā)生及預(yù)后與同型半胱氨酸水平的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013(03):416-419.

［10］ Sea U,ModanlKS,TyagiN,etal.Homocysteine-induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells[J].J Cell Physiol,2006,209(3);767-774.

［11］ Woo CW，Siow YL，Pierce GN，et a1．Hyperhomocysteinemia induces hepatic cholesterol biosynthesis and lipid accumulation viaacti-ration of transcription factors [J]．Am J Physiol Endocrinol Metab,2005，288(5)：E1002-E1O10.

［12］ 赫連曼,王浩.原發(fā)性高血壓病患者血同型半胱氨酸與尿微量蛋白關(guān)系研究[J]，中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2012.39(23):23-25.

［13］ 周汝科,周蘭.血同型半胱氨酸和IL-1β在妊娠高血壓中的意義[J].醫(yī)學(xué)信息,2012.25(12):70.

［14］ Dietrich M，Jacques PF．Polak JF．et a1．Segment-specific association between plasma homocysteine level and carotid artery intima-media thickness in the Fmmingham Offspring Study．J Stroke Cerebrovasc Dis．2010．20：155-161．

［15］ 李霖等.老年單純收縮期高血壓患者脈壓與同型半胱氨酸和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度相關(guān)性分析 [J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志[J],2013.11(2):154-155.

［16］ Robert Clarke，Jim Halsey，Derrick Bennett，et a1.Homocysteine and vascular disease:review of published results of the homocysteine—lowering trials [J],journal of Inherited Metmlic Disease，2011，34(1)：83-91．

［17］ 凌云.高同型半胱氨酸血癥與高血壓患者左室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性研究[J].中國(guó)心血管病研究雜志,2012.10(2):102-104. [18]王華.慢性心力衰竭患者同型半胱氨酸水平改變的臨床特點(diǎn)[J].中華老年心腦血管病雜志,2006.8(2):137.

［19］ Rettersto L,Paus B,Bohn M,et al.Plasma total homocysteine levels and prognosis in patients with previous premature myocardial infraretion:a 10-year follow-up study.J Intern Med,2003,253; 284-292.

［20］ 張文,王劍,呂全勝.高血壓病中醫(yī)證型與同型半胱氨酸的相關(guān)性研究[J].新疆中醫(yī)藥,2010.4(28):11-13.

［21］ 吳麗萍.原發(fā)性高血壓不同中醫(yī)證型問(wèn)同型半胱氨酸的比較[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014.35(13):1900-1901.

［22］ 劉振岳,張建中.痰瘀互結(jié)證對(duì)高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的影響[J].中醫(yī)藥信息,2014(03):88-90.

［23］ 盧玉俊,石磊.冠心病中醫(yī)證型與血漿同型半胱氨酸水平相關(guān)性的研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009.33(1):103-104.

［24］ Darvall KA,Sam RC,Adam DJ,et al.The Incidence of Raised Procoagulant Factors and Hyperhomocysteinaemia in Chinese Patients with Chronic Venous Insufficiency[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2010,Apr 22.[Epub ahead ofprint].

［25］ 付凌寒,甲鈷胺葉酸組合治療Hhcy預(yù)防心血管事件85例[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2014(11):1407-1408.

［26］ 蘇偉青.穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病患者血清同型半胱氨酸含量及室性心律失常的影響 [J].山西醫(yī)藥雜志：上半月,2013.42(3): 314-315.

［27］ 傅應(yīng)昌,孟麗琴.冠心寧注射液治療冠心病心絞痛臨床觀察[J].新中醫(yī),2011.43(8):8-9.

［28］ 張大創(chuàng).通脈地仙丸對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs—CRP、Hcy的影響[J].2009.254-255.

［29］ 王金玲.健脾化濁湯聯(lián)合西藥治療H型高血壓療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2014(01):99-101.

劉全炯，1991年生，男，碩士研究生。

陳暉，1972年生，女，副教授。