四次跨膜超家族蛋白3在腫瘤中的研究進(jìn)展

方婷婷(綜述)，劉彬彬(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海200032)

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四次跨膜超家族蛋白3在腫瘤中的研究進(jìn)展

方婷婷△(綜述)，劉彬彬※(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海200032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.017

隨著世界人口老齡化的增長，全球腫瘤負(fù)擔(dān)持續(xù)增加，而轉(zhuǎn)移是腫瘤預(yù)后不良的主要原因[1]。在四次跨膜超家族(transmembrane 4 super family，TM4SF)的眾多成員中，只有TM4SF3的過表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵襲相關(guān)[2]，其通過參與多個(gè)信號途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移以及侵襲，并促進(jìn)血管形成，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。對TM4SF3功能的研究可為腫瘤的治療提供新靶點(diǎn)。現(xiàn)就TM4SF3蛋白功能及與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1M4SF3簡介

人類的TM4SF有33個(gè)蛋白成員，廣泛分布于細(xì)胞和組織中，在具有遠(yuǎn)親關(guān)系的真核生物中存在序列同源性[3]。四次跨膜蛋白由200～300個(gè)氨基酸構(gòu)成，通常由4個(gè)高度疏水的保守跨膜結(jié)構(gòu)域(transmemberane domain，TM)、1個(gè)13～30個(gè)氨基酸長度的小胞外環(huán)、1條短胞內(nèi)氨基酸序列以及1個(gè)大胞外環(huán)組成。大胞外環(huán)的長度和氨基酸序列具有多樣性。胞外區(qū)帶有幾個(gè)保守的氨基酸模體以及2個(gè)對于形成二硫鍵起關(guān)鍵作用的半胱氨酸殘基。4個(gè)TM包含一些高度保守的氨基酸殘基，這是TM4SF區(qū)別于其他四次跨膜蛋白最顯著的特征。TM4SF是一個(gè)特殊的細(xì)胞膜糖蛋白家族，其參與了細(xì)胞的生長、增殖、黏附、遷移以及浸潤等，并與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及血管形成相關(guān)[4-5]。

TM4SF3相對分子質(zhì)量為26 000，由237個(gè)氨基酸殘基組成，基因定位于12q14.1～q21.1上，具有典型的TM4SF蛋白結(jié)構(gòu)：4個(gè)TM(TM1～TM4)、2個(gè)胞外環(huán)和1條胞內(nèi)氨基酸序列，TM4SF3在TM4近跨膜區(qū)存在絡(luò)氨酸序列，這種特殊結(jié)構(gòu)可與阻遏蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的μ亞基相互作用[6]。研究顯示，TM4SF3在結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，其能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及進(jìn)展[5]。

2TM4SF3與腫瘤

TM4SF3最初被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原，其表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)[7]。在胰腺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌以及肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤中，TM4SF3的高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[5,8]。TM4SF3不僅與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，還能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，其過表達(dá)與消化道腫瘤的進(jìn)展、結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移以及肝細(xì)胞癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8-10]。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞系、結(jié)直腸原發(fā)癌組織以及肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中存在TM4SF3的過表達(dá)現(xiàn)象[10]。在肝細(xì)胞癌中，與未發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌組織相比，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌組織TM4SF3的過表達(dá)現(xiàn)象更為顯著[11]。

Kanetaka等[11]首次發(fā)現(xiàn)TM4SF3在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，且TM4SF3的高表達(dá)在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中表現(xiàn)得尤為明顯。證明TM4SF3的過表達(dá)與肝癌的進(jìn)展密切相關(guān)，并有促進(jìn)肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能。向不表達(dá)TM4SF3的非轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞系KIM-1中引入外源性TM4SF3基因并使之高表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有高表達(dá)TM4SF3的KIM-1在裸鼠肝癌原位移植模型中出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[9]。這證明了TM4SF3的確有促進(jìn)肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的作用，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在肝癌中對腫瘤細(xì)胞的增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用無明顯影響，提示在肝癌中，TM4SF3可能不是通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力，而是通過促進(jìn)血管生成來促進(jìn)肝癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

TM4SF3與胰腺癌的進(jìn)展存在相關(guān)性。Gesierich等[7]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在胰腺癌中存在高表達(dá)現(xiàn)象，且TM4SF3通過促血管生成促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移；另外，TM4SF3與α6β4、CD151結(jié)合通過改變胰腺腫瘤細(xì)胞的形態(tài)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移[12-13]。

Zhou等[2]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在食管癌組織以及高侵襲性的食管癌細(xì)胞系中高表達(dá)，高表達(dá)的TM4SF3能夠明顯提高食管癌細(xì)胞的侵襲與遷移能力，其還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向周圍組織侵襲以及食管癌的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。另外，在食管癌中，TM4SF3能上調(diào)解聚素金屬蛋白酶12(a disintegrin and metalloproteinase 12，ADAM12)的表達(dá)，而抑制ADAM12的上調(diào)可以抑制TM4SF3介導(dǎo)的侵襲作用[14]。這提示TM4SF3對ADAM12的調(diào)節(jié)作用可能在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中起重要作用。

TM4SF3的表達(dá)與結(jié)直腸癌的進(jìn)展相關(guān)[15]，且常常與上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)或上皮鈣黏素結(jié)合而促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展[16]。Kuhn等[10]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在結(jié)直腸癌中與CD44v6、EpCAM、密封蛋白7(claudin-7)存在共表達(dá)，并可形成復(fù)合物CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

此外，TM4SF3在其他腫瘤中也存在高表達(dá)現(xiàn)象，如TM4SF3在卵巢癌中的表達(dá)明顯增高，且與卵巢癌患者的總生存率密切相關(guān)[17]；TM4SF3在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá)亦顯著增高[18]。

3TM4SF3的分子作用機(jī)制

TM4SF最主要的特點(diǎn)就是具有與其他蛋白家族的分子結(jié)合的潛能，其中最為重要的結(jié)合分子是整合素[19]。TM4SF3能與整合素α3β1、α6β1、α6β4、α3、α4、血管細(xì)胞黏附分子1、其他TM4SF成員、CD9、CD81、CD151、免疫球蛋白超家族、前列腺素F2α受體調(diào)節(jié)蛋白、非整合素EWl-F、EpCAM、CD44v6、蛋白激酶C等眾多分子結(jié)合并相互作用[13,19-20]。在形成的復(fù)合物中，TM4SF3通過其特有的細(xì)胞膜微結(jié)構(gòu)域發(fā)揮適配器的作用，鏈接各種特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這個(gè)微結(jié)構(gòu)域就叫做四次跨膜蛋白富集的細(xì)胞膜微結(jié)構(gòu)域(tetraspanin-enriched membrane microdomains，TEM)[21]，在細(xì)胞膜上形成四次跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)，從而產(chǎn)生各種分子生物學(xué)效應(yīng)。四次跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)由各種四次跨膜蛋白及細(xì)胞膜表面分子所構(gòu)成，其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)遠(yuǎn)大于或不同于單個(gè)蛋白或分子的作用[22]。

目前關(guān)于TM4SF3與腫瘤的相關(guān)性已進(jìn)行了大量研究，TM4SF3可能通過以下途徑與其他分子結(jié)合，提高腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲能力，促進(jìn)血管生成，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

3.1TM4SF3促進(jìn)血管生成血管生成是實(shí)體腫瘤增長和進(jìn)展的標(biāo)志，干擾阻斷“血管生成開關(guān)”被認(rèn)為是重要的治療手段。由血管生成分子與抗血管生成因子的平衡狀態(tài)決定的“血管生成開關(guān)”系統(tǒng)已被廣泛接受。研究表明，TM4SF3/D6.1A有極強(qiáng)的促血管生成作用，其在血管生成過程中起初始促發(fā)作用，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生了血管生成循環(huán)的擴(kuò)大效應(yīng)[7]。腫瘤分泌的外泌體中富含的TM4SF3能有效促進(jìn)腫瘤或癌旁組織中血管形成，這主要是因?yàn)門M4SF3可促進(jìn)外泌體有選擇性地募集諸如CD106和CD49d等的蛋白和信使RNA，這些分子促進(jìn)了外泌體與內(nèi)皮細(xì)胞的綁定以及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化外泌體的作用[23]。含有TM4SF3-CD49d復(fù)合物的外泌體被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)化后，可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、自主調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)基因、血管性血友病因子、TM4SF3、CXCL5、游走抑制因子、CCRI以及管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、生芽，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的成熟[23]。

整合素是TM4SF3重要的結(jié)合分子，TM4SF3可以結(jié)合并活化多種整合素，從而進(jìn)一步誘發(fā)多種血管生成因子的轉(zhuǎn)錄與分泌，包括增加基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和尿激酶型纖溶酶原激活物的表達(dá)，加強(qiáng)纖維母細(xì)胞中VEGF及其受體的表達(dá)，并在血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽過程中進(jìn)一步加強(qiáng)TM4SF3的表達(dá)量，起到血管生成的循環(huán)擴(kuò)大效應(yīng)[7]，這可能是TM4SF3促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。目前已知的最為重要的血管生成因子是VEGF[24]和MMP[25]。VEGF和MMP通過降解基質(zhì)膜為毛細(xì)血管出芽創(chuàng)造空間，并促進(jìn)血管生成因子的轉(zhuǎn)錄和釋放[24-25]。Zhou等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TM4SF3促進(jìn)細(xì)胞侵襲的作用可能與MMP2和MMP9有關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)MMP2的活性可被高表達(dá)的TM4SF3所抑制，并受膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1的調(diào)節(jié)。另外，TM4SF3可以在CD9和CD81的作用下與前列腺素F2α受體調(diào)節(jié)蛋白(prostaglandin F2αreceptors regulatory proteins，F(xiàn)PRP)結(jié)合，與復(fù)合物FPRP/CD9/CD81相互作用，調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體與其相應(yīng)配體的結(jié)合，從而直接或間接促進(jìn)血管生成因子(VEGF及其受體)的表達(dá)和生成[26]。TM4SF3啟動(dòng)了血管生成循環(huán)，并可能形成了富含TM4SF3的外泌體，并到達(dá)遠(yuǎn)距離器官，最終形成腫瘤遠(yuǎn)距離器官的播散[7]。TM4SF3可結(jié)合不同類型的分子，通過多種通路促進(jìn)血管生成因子的轉(zhuǎn)錄和激活，從而達(dá)到促進(jìn)血管生成的作用。

3.2與α6β4、CD151結(jié)合提高腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力許多研究顯示，TM4SF3、α6β4和CD151在多種類型的腫瘤中都有促轉(zhuǎn)移的作用[12-13,15,19]。TM4SF3可與α6β4和CD151分子結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移及細(xì)胞間黏附的作用，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

四次穿膜蛋白常常與其他四次穿膜蛋白成員以及整合素結(jié)合形成復(fù)合體，從而影響細(xì)胞的遷移能力[27]。其中，TM4SF3能與整合素α6β4相結(jié)合，募集α6β4至TEM，形成α6β4-TM4SF3復(fù)合體，從而激活與α6β4結(jié)合的樁蛋白(paxillin)和黏著斑激酶，改變細(xì)胞的形態(tài)，最后促進(jìn)細(xì)胞遷移[11]。

CD151對層粘連分子綁定的整合素有較高的親和力，而高表達(dá)的α6β4常伴隨著層粘連分子laminin 5的分泌增多，其與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[28]。CD151可以通過與之相結(jié)合的整合素誘導(dǎo)MMP9的表達(dá)，并可在細(xì)胞膜上錨定MMP9和MMP7，還能連接MMP14，并將這些蛋白募集到TEM上，從而調(diào)節(jié)ADAM10和ADAM17的活性，降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造空間，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。TM4SF3也可通過與相關(guān)的整合素結(jié)合而促進(jìn)MMP9的轉(zhuǎn)錄[12, 29-30]。因此TM4SF3與CD151不僅都具有較強(qiáng)的促轉(zhuǎn)移作用，而且在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中還具有協(xié)同效應(yīng)[12]。TM4SF3與α6β4結(jié)合主要起促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的作用；而CD151更傾向于捕獲和傳遞MMP，為轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移空間[12]。了解兩者間的協(xié)同作用，對于未來腫瘤治療策略的制訂可起到一定的指引作用。

3.3形成CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7復(fù)合物增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲力、抑制凋亡Kuhn等[10]研究發(fā)現(xiàn)，EpCAM、claudin-7、TM4SF3和CD44v6在大鼠消化道腫瘤中高表達(dá)，且存在共表達(dá)關(guān)系，并能夠形成復(fù)合物CD44v6/CO-029/EpCAM/claudin-7。目前研究發(fā)現(xiàn)，TM4SF3、CD44v6和α6β4在胰腺癌中高表達(dá)，TM4SF3和CD44v6在胰腺癌中有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可以作為胰腺癌轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)志物[13, 31-32]。另外，與EpCAM關(guān)聯(lián)的claudin-7可促進(jìn)胰腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移以及提高抗藥性，從而促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展[33]。分子的共表達(dá)與復(fù)合物的形成緊密聯(lián)系，EpCAM、claudin-7、TM4SF3以及CD44v6被招募到TEM上，形成一個(gè)信號平臺，研究認(rèn)為是復(fù)合物CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7而不是EpCAM、claudin-7、TM4SF3或CD44v6單分子的作用促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[10]，并證實(shí)了這4種分子的共表達(dá)和復(fù)合物的形成與臨床預(yù)后及腫瘤抗凋亡能力息息相關(guān)。研究報(bào)道，黏附分子EpCAM在多種腫瘤中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[34]。EpCAM和claudin-7的結(jié)合起到相互促進(jìn)的作用，claudin-7有助于EpCAM氨基末端的切除，從而激活其分子生物學(xué)功能，且claudin-7有助于復(fù)合物的形成，在沒有claudin-7的情況下，EpCAM不能聯(lián)合TM4SF3與CD44v6被招募到TEM上，而TEM定位的復(fù)合物對基質(zhì)黏附、凝聚和凋亡抑制起到明顯的促進(jìn)作用[10]。這說明復(fù)合物中所有分子的促腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的作用是協(xié)同的，并互相加強(qiáng)。

4結(jié)語

腫瘤的形成和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，并最終形成腫瘤轉(zhuǎn)移。在此過程中，某些因素對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。TM4SF3是近年來發(fā)現(xiàn)的對多種腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用的一種四次跨膜蛋白分子，其在多種腫瘤中存在高表達(dá)的現(xiàn)象，主要通過多種信號通路誘導(dǎo)血管再生、改變腫瘤細(xì)胞形態(tài)、增強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移能力來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，但其具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究闡明。

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摘要：四次跨膜超家族蛋白3(TM4SF3)，又稱為CO-029、TSPAN8，在大鼠中被稱為D6.1A，是四次跨膜超家族(TM4SF)中的一員。TM4SF3在結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌及胰腺癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤中存在高表達(dá)，其表達(dá)與消化系統(tǒng)腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。TM4SF3可能通過促血管再生、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移等促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與進(jìn)展。該文旨在對TM4SF3在腫瘤中的作用及其分子生物學(xué)機(jī)制等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：四次跨膜超家族蛋白3；腫瘤；轉(zhuǎn)移；血管生成；整合素

Research Progress of TM4SF3 in TumorFANGTing-ting,LIUBin-bin.(LiverCancerInstitute,Zhong-shanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Abstract：Taransmembrane 4 superfamily 3(TM4SF3),also known as CO-029,TSPAN8 and D6.1A(in rats),is a member of transmembrane 4 super family.TM4SF3 overexpression has been reported in many digestive system neoplasms such as colorectal cancer,hepatic cancer,esophageal cancer and pancreatic cancer, and its expression is associated with poor prognosis of patients with digestive system neoplasms.TM4SF3 promotes the tumor growth and metastasis possibly by inducing angiogenesis and enhancing the tumor cell migration.Here is to make a review of the researches about the TM4SF3 effect in tumors and the molecular biological mechanisms.

Key words:Transmembrane 4 super family 3; Tumor; Metastasis; Angiogenesis; Integrin

收稿日期：2014-05-21修回日期：2014-09-09編輯：辛欣

中圖分類號：R730.4; R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0814-03