CXCL12-CXCR4/CXCR7軸在非霍奇金淋巴瘤中的研究進展

劉申婷，殷　娜(綜述)，何明生(審校)

(云南省腫瘤醫(yī)院血液科，昆明 650118)

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CXCL12-CXCR4/CXCR7軸在非霍奇金淋巴瘤中的研究進展

劉申婷△，殷娜(綜述)，何明生※(審校)

(云南省腫瘤醫(yī)院血液科，昆明 650118)

摘要：趨化因子是指由白細胞和某些基質細胞分泌的、可結合在內(nèi)皮細胞表面、對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞具有趨化和激活作用的細胞因子。趨化因子在炎癥反應中具有重要作用，可吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量蛋白質。隨著對其的深入研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子與其受體共同構成的網(wǎng)絡系統(tǒng)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關。研究還發(fā)現(xiàn)，CXC類趨化因子亞家族的成員之一的趨化因子C-X-C趨化因子配體12及其受體C-X-C趨化因子受體4、C-X-C趨化因子受體7，與非霍奇金淋巴瘤的多種生物學過程相關。

關鍵詞：非霍奇金淋巴瘤； C-X-C趨化因子配體12； C-X-C趨化因子受體4； C-X-C趨化因子受體7

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是起源于血液淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占淋巴瘤總數(shù)的90%[1]。NHL的發(fā)生、發(fā)展與環(huán)境、個體差異、免疫抑制、人類免疫缺陷病毒等病毒感染以及多種趨化因子、黏附分子等諸多因素密切相關。趨化因子及其受體在不同類型NHL中的表達不盡相同，且在淋巴瘤組織定位、淋巴瘤生長、腫瘤新生血管生成和免疫細胞聚集等過程中均發(fā)揮著不同程度的作用[2]。近來，C-X-C趨化因子配體12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12)與其受體C-X-C趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4)或CXCR7 相互作用偶聯(lián)形成的生物學軸在NHL發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及CXCR4和CXCR7的拮抗劑在抗淋巴瘤方面的研究均取得了新進展。現(xiàn)就上述研究進展進行綜述，探討CXCL12-CXCR4/CXCR7 軸成為治療NHL的新靶點與新途徑的可能性。

1CXCL12及其受體CXCR4、CXCR7的結構及生物學功能

1.1趨化因子及其受體概述趨化因子是細胞因子超家族的一類小分子蛋白多肽，相對分子質量8 000～10 000，一般含有4個保守半胱氨酸，根據(jù)靠近分子N端的前2個半胱氨酸之間是否插入其他氨基酸，分為4類：CXC、CC、C、CX3C。趨化因子受體屬GTP-蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，基于配體也分為4類：CXCR、CCR、CR、CX3CR，其主要由機體內(nèi)淋巴細胞、巨噬細胞、間質細胞等組織細胞分泌，通常表達于免疫細胞、內(nèi)皮細胞等細胞膜上。趨化因子與其受體共同構成復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，參與細胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡及分布等生理功能，且在炎癥反應、創(chuàng)傷修復、病原體感染及腫瘤形成和轉移等多種病理過程中發(fā)揮重要作用[3]。自Valente等[4]于1988年發(fā)現(xiàn)第一個趨化因子單核細胞趨化蛋白1以來，趨化因子及其受體的結構、功能及在體內(nèi)的作用已成為國內(nèi)外學者研究的熱點。

1.2趨化因子CXCL12CXCL12又稱基質細胞衍生因子1，是CXC類趨化因子亞家族成員，可編碼89個氨基酸殘基，編碼基因定位于10q11.1，開放讀碼框為270 bp[5]。CXCL12主要由骨髓基質細胞、不成熟的成骨細胞產(chǎn)生，可在心、肺、腦、肝、脾、腎、胸腺、骨髓及淋巴結等組織和器官中廣泛表達。CXCL12是標準的促炎分子，主要通過CXCR4和CXCR7兩個受體介導而發(fā)揮作用。CXCL12在免疫、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用[6]。

1.3趨化因子受體CXCR4CXCR4屬于蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體家族，具有高度保守性，由352個氨基酸組成，編碼基因位于人染色體2q21，有1個胞外N端、3個胞內(nèi)環(huán)、3個胞外環(huán)和1個胞內(nèi)C端；其胞外區(qū)與配體結合，胞內(nèi)區(qū)與G蛋白偶聯(lián)，C端含絲氨酸/蘇氨酸，可磷酸化，參與信號轉導[5]。CXCR4可表達于血液和骨髓的多種細胞。目前已證實CXCR4 在免疫細胞的遷移、腫瘤的轉移及正常干細胞的歸巢等多個生物過程中發(fā)揮關鍵作用，也是白血病、乳腺癌等多種腫瘤的預后標志物[7]。

1.4趨化因子受體CXCR7CXCR7舊稱RDC1，1989年首次從犬甲狀腺互補DNA文庫中克隆出[8]。2005年Balabanian 等[9]證實RDC1與CXCL12具有高親和力，并指出RDC1為CXCL12 的第二個趨化因子受體，首次將RDC1更名為CXCR7，自此CXCR4是CXCL12唯一的特異性受體的認識被顛覆。CXCR7亦屬蛋白偶聯(lián)的跨膜受體家族，具有趨化因子受體的典型結構，由12 617個堿基對組成，編碼基因位于人類染色體2q37.3，序列包括一個編碼區(qū)和一個非編碼區(qū)[10]。CXCR7主要介導CXCL12和CXCL11兩種趨化因子發(fā)揮作用。已證實CXCR7在腫瘤的存活、生長、黏附、侵襲、轉移、血管生成等生物過程中發(fā)揮重要的作用[11]。近來發(fā)現(xiàn)CXCR7主要表達于血管內(nèi)皮細胞，可介導人血管內(nèi)皮祖細胞生存、血管生成，但不介導其擴散[12]。此外，CXCR7在造血干細胞遷移、生存以及聚集的過程中也發(fā)揮著重要作用[13]。

2CXCL12-CXCR4/CXCR7軸在NHL的表達及相關作用

2.1CXCL12-CXCR4軸在NHL中的表達及相關作用2004年Trentin等[14]通過研究數(shù)個趨化因子及其受體分別在13例慢性淋巴細胞白血病、9例毛細胞白血病、5例套細胞淋巴瘤、5例淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤、6例小淋巴細胞淋巴瘤及5例濾泡細胞淋巴瘤患者的惡性B淋巴細胞恢復中的作用，揭示不同的趨化因子及其受體在不同的惡性B細胞亞群表達不同，其中，CXCR4在所有正常及惡性B細胞均有表達，且CXCL12可誘導惡性B細胞遷移。郭青等[15]利用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測44例初治彌漫大B細胞淋巴瘤患者和20例健康成人血清中CXCR4和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達水平，并且收集臨床資料進行相關性分析和生存分析，發(fā)現(xiàn)彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清中VEGF和CXCR4的表達水平明顯高于正常對照組，VEGF和CXCR4的表達水平存在顯著正相關，多因素分析顯示免疫分型和血清中CXCR4的表達水平是影響患者總生存的獨立不良預后因素；進而得出結論：VEGF和CXCR4在彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清中顯著高表達，且兩者的表達水平呈正相關；CXCR4是影響患者總生存的獨立不良預后因素，聯(lián)合阻斷VEGF和CXCR4可能成為淋巴瘤的治療新思路。Menter等[16]對45例子原發(fā)性睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4的高表達與原發(fā)性睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤患者無進展生存率及預后相關。Mazur等[17]通過對B細胞NHL患者化療前后的淋巴結、外周血及骨髓樣本的CXCR4表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)骨髓樣本CXCR4化療前后差異有統(tǒng)計學意義，外周血次之，而淋巴結差異無統(tǒng)計學意義；說明NHL患者化療后骨髓中CXCR4的表達降低可能是一個良好的預后因素。近期研究發(fā)現(xiàn),CXCR4的高表達也可能與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤及巨球蛋白血癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關[18-19]。與此不同的是，Deutsch等[20]發(fā)現(xiàn)胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展可能與CXCR4的下調(diào)有關。這些發(fā)現(xiàn)揭示,CXCL12-CXCR4軸與多種NHL的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關。

2.2CXCL12-CXCR7軸在NHL中的表達及相關作用CXCR7 是新近發(fā)現(xiàn)的CXCL12除CXCR4外的另一受體，目前國內(nèi)外對CXCR7的研究尚不成熟，對CXCR7與NHL相關研究的報道較少。2013年Deutsch等[20]利用實時定量熒光聚合酶鏈反應技術檢測19個趨化因子受體在信使RNA水平的表達情況，并且利用免疫組織化學技術檢測CCR8、CCR9、CXCR4、CXCR6及CXCR7在幽門螺桿菌相關性胃炎、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃結外彌漫型大B細胞淋巴瘤患者組織樣本中的表達情況，揭示：胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)展與CXCR7的表達升高及CXCR4的表達降低相關；在胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃結外彌漫大B細胞淋巴瘤，CXCR7 與淋巴瘤細胞向胃黏膜浸潤相關，在邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤和節(jié)點彌漫大B細胞淋巴瘤，CXCR4則介導淋巴瘤細胞向骨髓歸巢；CXCR4及CXCR7可能是淋巴瘤表現(xiàn)在淋巴結或結外的關鍵性因素。這一發(fā)現(xiàn)提示,CXCR7的高表達可能在胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等結外淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，而CXCR4與結內(nèi)淋巴瘤的骨髓浸潤相關；從而為NHL的治療提供了新的靶點。

這些結果顯示，CXCL12-CXCR4/CXCR7軸在NHL的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。由此推測，CXCL12-CXCR4/CXCR7 軸可作為NHL的潛在靶點，針對此軸的抗淋巴瘤及抗侵潤治療可能具有重要的臨床應用價值。

3CXCR4及CXCR7的拮抗劑在NHL治療中的作用

3.1CXCR4拮抗劑在NHL治療中的作用

3.1.1CXCR4拮抗劑在靶向治療中的作用Bertolini等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4抗體可促進NHL細胞凋亡、抑制其增殖、抑制其跨內(nèi)皮細胞和跨基質細胞遷移，而且可降低非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠的腫瘤負荷，提示CXCR4抗體及干擾CXCR4作用的分子在NHL治療中有一定的臨床意義。近來研究發(fā)現(xiàn)，普樂沙福作為CXCR4強有力的拮抗劑可抑制濾泡性淋巴瘤的腫瘤細胞生長[22]。普樂沙福也可抑制重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠模型的淋巴瘤細胞浸潤至肝、肺等組織[23]。Hu等[24]對CXCR4拮抗劑的研究發(fā)現(xiàn)，細胞間質的CXCL12和細胞表面的CXCR4相互作用有助于腫瘤細胞的生存并可保護其免受藥物作用，CXCR4拮抗劑可抑制此作用，而且CXCR4拮抗劑普樂沙福和GENZ-644494可提高單克隆抗體單抗和利妥昔單抗在淋巴瘤模型中的抗腫瘤活性。Beider等[25]發(fā)現(xiàn)CXCR4與NHL的發(fā)展相關，CXCR4的拮抗劑BKT140在體外和體內(nèi)均有強大的抗淋巴瘤效應，并且與利妥昔單抗具有協(xié)同效應。O′Callaghan等[26]發(fā)現(xiàn)，有細胞穿透作用的pepducins可有效地阻斷CXCL12-CXCR4途徑，且與利妥昔單抗聯(lián)合治療可大大增加利妥昔單抗的促凋亡作用。Kuhne等[27]發(fā)現(xiàn)，BMS-936564/MDX-1338作為CXCR4的強有力抑制劑，對NHL有一定的治療作用。這些研究提示，CXCR4 拮抗劑在體內(nèi)、體外均具有一定程度的抗淋巴瘤效應，且可加大利妥昔單抗對NHL的治療作用。

3.1.2CXCR4拮抗劑在造血干細胞移植中的作用CXCR4拮抗劑除具有一定的抗淋巴瘤效應外，其在造血干細胞動員中的地位亦不容小覷。目前，已有實驗證實CXCR4拮抗劑BKT140(TN14003)能誘導造血祖細胞和造血干細胞動員，改善造血干細胞移植后小鼠的骨髓恢復[28]。普樂沙福作為CXCR4和CXCL12的抑制劑，可誘導CD34+細胞從骨髓基質中迅速釋放[29]。Varmavuo等[30]發(fā)現(xiàn)，普樂沙福與粒細胞集落刺激因子聯(lián)合使用不僅可使外周血中CD34+細胞數(shù)顯著增高，也可動員更多的T細胞和自然殺傷細胞。近來許多Ⅲ期隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，普樂沙福與粒細胞集落刺激因子聯(lián)合使用可提高造血干細胞動員效果，從而使更多的NHL患者進行造血干細胞移植治療[31]。美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局已批準成人NHL患者可聯(lián)用Plerixafor與粒細胞集落刺激因子進行造血干細胞動員。

3.2CXCR7拮抗劑在NHL治療中的作用目前，CXCR7拮抗劑對NHL有無治療作用尚無定論。Zabel等[32]發(fā)現(xiàn)與普樂沙福相比，CXCR7拮抗劑能更有效地阻斷CXCL12介導CXCR4(+)CXCR7(+)腫瘤細胞跨內(nèi)皮細胞遷移至淋巴結。近來有研究發(fā)現(xiàn)表達于內(nèi)皮細胞的CXCR7可調(diào)節(jié)循環(huán)中CXCL12水平，且CXCR7拮抗劑能抑制CXCL12介導細胞遷移[33]。這些發(fā)現(xiàn)提示著抑制CXCR7也可能對CXCR7(+)的NHL起到治療作用。

4結語

CXCL12-CXCR4/CXCR7軸在NHL的發(fā)生、發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用，且CXCR4與NHL的預后相關。在許多體外、體內(nèi)研究中，CXCR4拮抗劑可阻斷CXCL12-CXCR4軸達到抗淋巴瘤的效果。許多Ⅲ期隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，普樂沙福作為CXCR4強有力的拮抗劑在NHL患者造血干細胞動員中的貢獻不容忽視，其與粒細胞集落刺激因子聯(lián)用進行成人造血干細胞動員的方案已獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局的批準，使更多的NHL患者進行造血干細胞移植治療成為可能。但是，CXCL12-CXCR4/CXCR7軸的作用不是獨立的，與VEGF等諸多因素密切相關，也與許多信號轉導通路有關，且在不同類型NHL中所起的作用不同；況且，目前對CXCR7 與NHL相關的研究較少。因而更深入地研究CXCL12-CXCR4/CXCR7軸的作用及機制，可以為NHL的靶向治療、造血干細胞移植等治療開辟新靶點和新途徑，并將能更好地指導NHL相關藥物及治療方法的研究和應用。

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The CXCL12-CXCR4/CXCR7 Axis in Non-Hodgkin LymphomaLIUShen-ting,YINNa,HEMing-sheng.(DepartmentofHematology,YunnanProvinceTumorHospital,Kunming650118,China)

Abstract:Chemokine,a kind of cytokines,which is secreted by white blood cells and stromal cells,can combine with the surface of endothelial cells,and has the function of chemotaxis and activation of neutrophils,monocytes,and lymphocytes.Chemokines play an important role in the inflammatory response,as it can attract leucocyte migrate to some low molecular weight protein located in the infected site.With the in-depth study of chemokines,it′s found that network systems,constituted with chemokines and their receptors,are associated with the occurrence and development of a variety of tumors.It′s also found that CXCL12,one of the members of CXC chemokines,and its receptor CXCR4,CXCR7 are associated with some of the biological processes of non-Hodgkin lymphoma.

Key words:Non-hodgkin lymphoma； C-X-C chemokine ligand 12； C-X-C chemokine receptor 4； C-X-C chemokine receptor 7

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.029

中圖分類號：R733.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2379-04