維格列汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯(lián)素、抵抗素水平的影響

程佳媛，白雪琴，王春光，要 彤，劉玉玉，孫志廣，任淑珍，張文婷，籍 強(qiáng)，王立坤

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院,河北 張家口 075000)

維格列汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯(lián)素、抵抗素水平的影響

程佳媛，白雪琴，王春光，要 彤，劉玉玉，孫志廣，任淑珍，張文婷，籍 強(qiáng)，王立坤

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院,河北 張家口 075000)

目的觀察維格列汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血清脂聯(lián)素、抵抗素水平的影響。方法將60例冠心病合并糖尿病患者隨機(jī)分為2組，觀察組給予維格列汀口服治療，對(duì)照組給予二甲雙胍口服治療，2組均治療10周。檢測(cè)2組治療前后血清脂聯(lián)素(APN)、抵抗素(RET)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、空腹血糖(FBG)和胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸(FFA)水平，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果治療后對(duì)照組FBG、APN、RET、FFA均較治療前明顯改善(P均<0.05)；觀察組除TC、TG無(wú)明顯變化外，其余指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論維格列汀能有效降低2型糖尿病合并冠心病患者血清RET水平，提高APN水平，改善胰島素抵抗。

維格列?。?型糖尿??；冠心?。谎逯?lián)素；抵抗素；胰島素抵抗

目前我國(guó)糖尿病患病人數(shù)在9 200萬(wàn)以上，且發(fā)病年齡逐步趨于年輕化，其中20歲以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分別達(dá)10.6%和8.8%，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康[1]。糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要危險(xiǎn)因素，因此嚴(yán)格控制血糖水平對(duì)于預(yù)防冠心病的發(fā)生具有極其重要的意義。盡管近年來(lái)對(duì)糖尿病健康知識(shí)的宣傳、預(yù)防及治療取得一定成效，但總體控制情況仍不樂(lè)觀。目前，維格列汀作為一種新研發(fā)的降血糖藥物逐步進(jìn)入廣大臨床醫(yī)師的視野，其通過(guò)與二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)結(jié)合有效抑制該酶的活性，從而阻斷DPP-Ⅳ對(duì)胰升糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，提高血清GLP-1濃度，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，有效降低血糖[2]。脂聯(lián)素(adiponectin,APN)是一種由脂肪細(xì)胞特異分泌的蛋白，參與糖、脂肪代謝，具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎的功能，在糖尿病合并冠心病中屬于保護(hù)性因子[3]。抵抗素(RET)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，與胰島素抵抗、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)[4]。本研究通過(guò)觀察糖尿病合并冠心病患者應(yīng)用維格列汀治療前后血清APN和RET的變化及與胰島素抵抗(IR)、胰島素敏感性指數(shù)(ISI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、脂代謝指標(biāo)等相關(guān)因素的關(guān)系，探討維格列汀對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血清APN、RET與IR的干預(yù)作用?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2013年12月—2014年12月我院診治2型糖尿病合并冠心病患者65例，年齡40～75歲，神志清楚；均符合2006年WHO規(guī)定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：空腹血糖(FBG)>7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L；患者均簽署知情同意書(shū)。排除并發(fā)腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、急性感染性疾病與自身免疫性疾病者，半年內(nèi)患有急性心肌梗死、急性腦血管疾病或行重大手術(shù)者，正在服用抗凝藥物者，過(guò)敏體質(zhì)者，精神病患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①未按規(guī)定要求服藥，無(wú)法判定療效者；②資料不全，無(wú)法判定療效與安全性者；③發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)與并發(fā)癥，難以繼續(xù)治療(發(fā)生不良反應(yīng)者納入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì))者；④服用影響療效的藥物者。本研究方案獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并保持全程跟蹤。將納入的患者按雙盲原則法分成2組：觀察組33例，男18例，女15例；年齡(60.1±5.0)歲。對(duì)照組32例，男17例，女15例；年齡(61.9±4.7)歲。2組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)等。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予維格列汀(諾華制藥，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110358，批號(hào)：20121109)50 mg口服，2次/d；對(duì)照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22023370，批號(hào)：LT1201073)50 mg口服，3次/d。2組均治療10周。

1.3觀察指標(biāo) ①測(cè)量2組患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。②采集清晨空腹靜脈血，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平；用酶法檢測(cè)游離脂肪酸(FFA)水平，用放免法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒均由中國(guó)科學(xué)研究院提供；應(yīng)用ELISA法檢測(cè)血清APN、RET水平，試劑盒由美國(guó)Linco公司提供。ISI=1/(FBG×FINS)， HOMA-IR=(FBG × FINS)/22.5，取自然對(duì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 觀察組有3例失訪，對(duì)照組有2例失訪，列入統(tǒng)計(jì)學(xué)處理患者共60例。2組男女比例、年齡、BMI、SBP、DBP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2治療前后各檢測(cè)指標(biāo)比較 2組治療前各指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后對(duì)照組FBG、APN、RET、FFA均較治療前明顯改善(P均<0.05)；觀察組除TC、TG無(wú)明顯變化外，其余指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后各檢測(cè)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3血清APN、RET與IR的相關(guān)性 患者治療前后血清APN水平與HOMA-IR均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.326,P<0.001；r=-0.220,P=0.034)，血清RET水平與HOMA-IR均呈顯著正相關(guān)(r=361，P<0.001；r=0.235，P=0.023)。

3 討 論

IR是指靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感程度降低，產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理狀態(tài)，其不僅是2型糖尿病發(fā)病的主要原因，還與機(jī)體纖溶功能障礙、血脂代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)[6]。

DPP-Ⅳ抑制劑維格列汀于2008年在歐盟上市，憑借對(duì)血糖獨(dú)特的雙向調(diào)節(jié)作用受到廣大臨床醫(yī)師的認(rèn)可。維格列汀通過(guò)與DPP-Ⅳ受體靶向結(jié)合形成DPP-Ⅳ復(fù)合物，使該酶喪失活性，進(jìn)而使GLP-1水平升高，以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，還可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，控制血糖，且不引起低血糖的發(fā)生[7-8]。

APN是脂肪組織細(xì)胞分泌的一種特異性血漿蛋白，與肥胖、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管彈性病變等密切相關(guān)[9]。APN能促進(jìn)糖代謝，對(duì)抗胰島β細(xì)胞的毒性作用，增加胰島細(xì)胞敏感性，改善IR；APN還能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)糖的有效利用。Dibello等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血漿高APN水平能降低IR程度并抑制糖尿病的病理生理發(fā)展，并能調(diào)節(jié)脂代謝，預(yù)防2型糖尿病伴冠心病的發(fā)生。

RET系脂源性細(xì)胞因子，能降低骨骼肌、肝臟和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo),影響糖、脂代謝, 破壞血糖、血脂穩(wěn)態(tài),升高血糖、血脂、FFA，促進(jìn)IR、2型糖尿病及冠心病的發(fā)生發(fā)展[11]。主要機(jī)制有：高水平RET可降低肝臟中胰島素對(duì)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性，胰島素受體底物(IRS)蛋白減少，磷酸化水平受抑，參與糖異生的葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)增加，從而致肝糖合成增加[11]；高水平RET還可以使胰島β細(xì)胞上的胰島素受體表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而影響胰島β細(xì)胞的功能及活性，從而使糖代謝紊亂[11]；高抵抗素血癥能明顯抑制胰島素對(duì)脂肪組織的分解作用，導(dǎo)致血漿FFA水平升高，而后者又能直接抑制葡萄糖刺激的胰島素β細(xì)胞分泌胰島素的能力，并抑制胰島素在肝臟和骨骼肌中的作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后FBG、HbA1c、FFA、FINS、TNF-α、RET和HOMA-IR均較治療前明顯降低，ISI和APN顯著增高，提示維格列汀能長(zhǎng)期控制血糖水平，維持血糖的穩(wěn)態(tài)，其通過(guò)增高APN水平、降低RET水平，增加胰島素的敏感性，進(jìn)一步抑制IR作用，且能有效降低FFA水平，相對(duì)于傳統(tǒng)二甲雙胍治療，其改善IR、控制FBG及HbA1c效果更明顯，這與鄭仲萍等[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，維格列汀治療2型糖尿病合并冠心病，可顯著改善血清APN及RET水平，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善IR，降低FBG及FFA，使糖尿病的病理進(jìn)展得到有效控制，但維格列汀升高血清APN水平、降低RET水平的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究。

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Effect of vildagliptin on the adiponectin and resistin of patients with 2-diabetes mellitus complicating with coronary heart disease

CHENG Jiayuan, BAI Xueqin, WANG Chunguang, YAO Tong, LIU Yuyu, SUN Zhiguang, REN Shuzhen, ZHANG Wenting, JI Qiang, WANG Likun

(The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, Hebei, China)

Objective It is to explore the effect of Vildagliptin on the adiponectin and resistin of patients with 2-diabetes mellitus complicating with coronary heart disease. Methods Sixty patients with coronary heart and 2-diabetes mellitus were divided into observation group and the control group randomly.The control group was treated by metformin orally and the observation group was treated by vidagliptin orally. The level of APN, RET, TNF-α, FBG, FINS, TC, TG, FFA were determined before and after treatment, and the index of ISI and HOMA-IR were calculated. Results After treatment, the levels of FBG, APN, RET and FFA were improved significantly compared with that before treatment (Pall<0.05), all the indexes except TC, TG were improved significantly compared with that before treatment (Pall<0.05) in observation group, and the improvements were better than that in the control group (Pall<0.05). Conclusion Vildagliptin could significantly reduce the level of RET, increase the level of APN and improve the insulin resistance of patients with 2-diabetes mellitus with corinary heart disease.

vidagliptin; type 2 diabetes; coronary heart disease; APN; RET; insulin resistance

程佳媛，女，主要從事心臟病基礎(chǔ)、預(yù)防及診療方面的研究。

河北北方學(xué)院校級(jí)重大項(xiàng)目(ZD201310);河北省衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20150061)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.004

R541.4

A

1008-8849(2015)32-3546-03

2015-05-30