骨風(fēng)散對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞因子影響的研究

丁艷霄，趙 萍

(湖北省武漢市東湖醫(yī)院，湖北 武漢 430074)

骨風(fēng)散對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者細(xì)胞因子影響的研究

丁艷霄，趙 萍

(湖北省武漢市東湖醫(yī)院，湖北 武漢 430074)

目的探討骨風(fēng)散治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響。方法將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者100例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各50例。對(duì)照組給予口服甲氨蝶呤7.5mg1次/周，白芍總苷膠囊0.6g2次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予骨風(fēng)散1劑/d口服。均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程。分別于治療前和服藥8周后空腹采取靜脈血，觀測(cè)2組總有效率及治療前后C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的變化。結(jié)果治療組治療后顯效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后CRP、ESR、RF水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)。2組治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平較治療前均明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)。結(jié)論骨風(fēng)散對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有較好的治療作用，能顯著降低患者CRP、ESR、RF水平，其可能通過(guò)降低IL-4、IL-6、TNF-α水平發(fā)揮抗風(fēng)濕的作用。

骨風(fēng)散；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；細(xì)胞因子

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthritis,RA)是一種常見(jiàn)的以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病,具有發(fā)病廣泛、病程較長(zhǎng)、致殘率高、不易治愈等特點(diǎn)[1]。我國(guó)RA的發(fā)病率為0.32%～0.36%[2]。現(xiàn)代研究認(rèn)為，在RA的病變關(guān)節(jié)局部常有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),這些炎癥細(xì)胞可以通過(guò)分泌致炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶活性和激活破骨細(xì)胞,導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)軟骨破壞[3-4]。本研究旨在觀察骨風(fēng)散治療RA患者的療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響，初探其作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2012年5月—2014年9月門診治療的RA患者100例，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的RA活動(dòng)期判定標(biāo)準(zhǔn)[2]:①關(guān)節(jié)腫痛數(shù)≥3個(gè)；②晨僵≥1h；③血沉≥30mm/h；④類風(fēng)濕因子高于正常；⑤類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)；符合以上5項(xiàng)中3項(xiàng)以上者即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～65歲；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③愿意配合本研究者。排除嚴(yán)重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性者，免疫缺陷、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發(fā)育不良者，近1年有生育要求或懷孕、哺乳期患者，目前正在參加或在本研究前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他治療RA臨床研究者，對(duì)本研究藥物有過(guò)敏或不良反應(yīng)者，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療RA且在本研究前至少1個(gè)月內(nèi)未停用藥物者，年齡<18 歲者，其他不適合參加本研究者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組50例，男 28例，女22例；年齡(54.5±4.5)歲；病程(5.5±1.5)年。對(duì)照組50例，男30例，女20例；年齡(56.1±4.3)歲;病程(5.3±1.4)月。2組性別、年齡、病程、病情比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組予口服甲氨蝶呤(上海信誼藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字31020644)7.5mg1次/周，白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058)0.6g2次/d，4周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予骨風(fēng)散方口服。骨風(fēng)散組成：威靈仙12g、補(bǔ)骨脂20g、地龍10g、桑枝15g、川芎15g、白芍30g、炙甘草8g、續(xù)斷20g、延胡索15g、牛膝12g、熟地20g、木瓜15g、偏陽(yáng)虛者加炮附片12g、桂枝12g，偏氣虛者加黨參15g、黃芪15g，上肢痛甚者加姜黃15g、羌活15g，下肢痛甚者加川獨(dú)活15g，病程久者加全蝎、蜈蚣各3g(沖服)。水煎服，每日1劑，4周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3觀測(cè)指標(biāo)及檢查方法 分別于治療前和服藥8周后空腹采取靜脈血4mL,3 000r/min離心5min取血漿,-20 ℃冰箱保存。測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-4、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中《中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定。顯效：主要癥狀、體征改善率≥75%，ESR及CRP正?；蛎黠@改善或接近正常；進(jìn)步：主要癥狀、體征改善率≥50%，ESR及CRP有改善；有效：主要癥狀、體征改善率≥30%，ESR及CRP有改善或無(wú)改善；無(wú)效：主要癥狀、體征改善率<30%，ESR及CRP無(wú)改善。

2 結(jié) 果

2.12組療效比較 治療組治療后總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后CRP、ESR、RF水平比較 2組治療前CRP、ESR、RF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療后CRP、ESR、RF水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后CRP、ESR、RF水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比較 治療前2組間IL-4、IL-6、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組間IL-4、IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后IL-4、IL-6、TNF-α比較

注：①與治療前比較，P<0.05；①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

RA屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“痹證”“歷節(jié)”“尪痹”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！薄稘?jì)生方·痹》謂:“皆因體虛,腠理空虛,受風(fēng)寒濕氣而成痹也”,即由體虛加外邪侵襲而成。多由于肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)、氣血不足，致機(jī)體易于損傷或感受風(fēng)寒濕邪而發(fā)病。屬本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛在于肝腎虧虛，標(biāo)實(shí)在于風(fēng)寒濕阻、瘀血阻滯。體虛者,肝腎氣血之不足;外邪者,風(fēng)寒濕熱之邪。外邪有寒熱之偏盛,風(fēng)寒濕或風(fēng)濕熱邪留于關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)致關(guān)節(jié)疼痛、重著、腫脹或紅腫,久則影響氣血津液運(yùn)行而致“血停為瘀,濕凝為痰”,痰瘀互結(jié)可使關(guān)節(jié)腫大、強(qiáng)直、變形、皮下結(jié)節(jié),經(jīng)久不愈,關(guān)節(jié)僵硬畸形,活動(dòng)障礙,損耗精血。治療以補(bǔ)養(yǎng)肝腎、通痹止痛為要。

目前治療藥物主要有非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類等[6]。這些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)和藥物依賴性，不能真正阻斷RA關(guān)節(jié)炎骨侵蝕病程。因此，中醫(yī)中藥具有其無(wú)可替代的作用，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)對(duì)改善患者的癥狀和體征具有重要意義。方中續(xù)斷、熟地、補(bǔ)骨脂補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，威靈仙、桑枝、獨(dú)活、牛膝、木瓜祛風(fēng)濕，川芎、白芍、炙甘草、延胡索、桃仁活血化瘀，通痹止痛。諸藥合用共奏補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)止痛之功效。治療組治療后顯效率明顯高于對(duì)照組。2組治療后CRP、ESR、RF水平均較治療前降低，且治療組顯著低于對(duì)照組。說(shuō)明骨風(fēng)散對(duì)RA具有較好的治療作用。

在RA致病過(guò)程中伴隨多種免疫活性細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)的共同參與?；颊卟≡罹植坑写罅康淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞浸潤(rùn),并分泌大量IL-4、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子[7]。IL-4、TNF-α、IL-6在RA的發(fā)病中具有促炎、抑炎或刺激、抑制正負(fù)反饋免疫調(diào)控作用[8]，可通過(guò)介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)損害,造成關(guān)節(jié)功能障礙?；ひ褐械腎L-6可反映局部前炎癥變化,特別是破壞性病變[9]。有研究報(bào)道，IL-6可參與急性反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，并可損傷關(guān)節(jié)軟骨組織，其導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨組織損傷的機(jī)制與透明質(zhì)酸裂解酶水平相關(guān)[10]。TNF-α可刺激滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞成纖維生長(zhǎng)因子生成趨化因子，趨化并激活炎癥細(xì)胞，從而加重炎癥反應(yīng)[11]。本研究中，2組治療后IL-4、IL-6、TNF-α水平較治療前均降低，且治療組低于對(duì)照組，說(shuō)明骨風(fēng)散可能通過(guò)降低IL-4、IL-6、TNF-α水平發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。

綜上所述,骨風(fēng)散對(duì)RA有較好的治療作用，能顯著降低患者CRP、ESR、RF水平，其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低IL-4、IL-6、TNF-α水平發(fā)揮抗風(fēng)濕的作用，其更深入的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

[1] 蔣明,David YU,林孝義,等. 中華風(fēng)濕病學(xué)[M]. 北京：華夏出版社,2004：201

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7(4)：250-254

[3] Goldring SR,Gravallese EM. Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis[J]. Curr Opin Rheumatol,2000,12(3):195-199

[4] Miossec P,Gerg VD. Th1/Th2 cytokine balance in arthritis[J]. Arthrits Rheum,1997,40(12):2105-2115

[5] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:115-118

[6] 馬學(xué)玉,邢銳. 中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎28例臨床觀察[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2007,7(3):46

[7] 馮家烜,戴生明. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008,12(1):48-51

[8] Valenzuela A,Blanco J,Krust B,et al. Neutralizing antibodies against the V3 loop of human immunodeficiency virus type 1 gp120block the CD4-dependent and independent binding of virus to cells[J]. J Virol,1997,71(11):8269

[9] Carter SD,Barnes A,Gilmore WH. Canine rheumatoid arthritis and inflammatory cytokines[J]. VetImmunol Immunopathol,1999,69 (2/4):201-214

[10] 張德忠,溫建艷,季偉鋒，等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者 IL-6、IL-18和CRP的水平變化及意義[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2009,22(2):155-157

[11] 龍武彬,劉建,董巍，等. 血清新蝶呤、IL-1、TNF-α聯(lián)合檢測(cè)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性診斷價(jià)值的探討[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2010,37(13):2590-2592

趙萍，E-mail:83502756@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.28.031

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1008-8849(2015)28-3157-03

2014-11-01