不同劑量阿托伐他汀治療冠心病臨床研究

張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病臨床研究

張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團責(zé)任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

目的 觀察不同劑量阿托伐他汀應(yīng)用于冠心病治療的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 將120例冠心病患者隨機分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例，使用對應(yīng)劑量阿托伐他汀進(jìn)行治療，對患者的血脂水平、用藥依從性、藥物不良反應(yīng)和冠狀動脈情況等進(jìn)行隨訪觀察。結(jié)果 治療前3組心絞痛發(fā)病次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組心絞痛發(fā)病次數(shù)均顯著減少(P均<0.05)，且中、高劑量組心絞痛發(fā)病次數(shù)顯著少于低劑量組(P均<0.05)。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組顯著降低(P<0.05)；24周后高、中劑量組的TC和LDL-C水平較低劑量組均顯著降低(P均<0.05)，而TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組不良反應(yīng)均較輕，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 治療冠心病的阿托伐他汀用量為20 mg/d，具有較好降脂療效，同時安全性高，費用適中，可作為常規(guī)劑量在臨床推廣。

冠心??；阿托伐他??；血脂水平；不良反應(yīng)

冠心病是由冠狀動脈管壁出現(xiàn)硬化所導(dǎo)致的心臟疾病，病因主要是體內(nèi)脂質(zhì)出現(xiàn)代謝異常，動脈的光滑內(nèi)膜上沉積多余脂質(zhì)，造成管壁硬化，管腔狹窄，心肌供血不足[1]。因此血脂的異常代謝是冠心病的一個主要誘因，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高最為重要。循證醫(yī)學(xué)研究表明，他汀類藥物的積極使用可以使LDL-C水平得以降低，使冠心病的致殘致死率顯著減少[2]。國內(nèi)對于阿托伐他汀臨床用量的研究仍較少，沒有對使用劑量進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定[3]。鑒于此，本次研究通過不同劑量的阿托伐他汀對冠心病患者進(jìn)行治療，并對其臨床療效和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月—2014年1月于我院接受治療的120例冠心病患者，隨機分為阿托伐他汀低、中、高劑量組，每組40例。低劑量組男22例，女18例；年齡40～75(55.3±2.6)歲；體質(zhì)量51～91(65.2±7.7)kg；穩(wěn)定型心絞痛12例，不穩(wěn)定型心絞痛16例，心肌梗死12例。中劑量組男24例，女16例；年齡41～77(56.2±2.9)歲；體質(zhì)量49～92(63.7±5.2)kg；穩(wěn)定型心絞痛10例，不穩(wěn)定型的心絞痛21例，心肌梗死9例。高劑量組男26例，女14例；年齡38～74(52.5±3.3)歲；體質(zhì)量50～93(61.9±4.8)kg；穩(wěn)定型心絞痛14例，不穩(wěn)定型的心絞痛16例，心肌梗死10例。3組冠心病亞型、體質(zhì)量、性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合WHO關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。②血脂LDL-C≥2.6 mmol/L，TC≥4.68 mmol/L。③18周歲以上。④知情并簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有繼發(fā)性高血脂癥。②近期患有急性肝炎、肝腎功能受損、糖尿病。③惡性腫瘤、低蛋白血癥。④合用胺碘酮、維拉帕米、環(huán)孢霉素和抗凝藥等。⑤6個月之內(nèi)出現(xiàn)過腦卒中或心肌梗死。⑥對他汀類的藥物過敏。

1.4 方法 3組分別給予10 mg/d(低劑量組)、20 mg/d(中劑量組)、40 mg/d(高劑量組)的阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)進(jìn)行治療。所有患者同時接受常規(guī)治療，包括使用抗凝藥物、β受體抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。對每位患者制定隨訪的檔案，并由專人隨診；對其肌酐激酶(CK)水平、肝腎功能、血脂水平進(jìn)行測定，記錄其用藥依從性、冠脈事件發(fā)生情況和藥物不良反應(yīng)，隨訪時間為6個月。血液標(biāo)本在患者服藥之后第1，4，12，24周末進(jìn)行，先空腹12 h，然后在8：00—9：00對外周血液進(jìn)行抽取和檢驗。

1.5 觀察指標(biāo) ①患者病史以及身體一般情況。②TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善狀況。③冠脈事件的發(fā)生情況。④藥物的毒副反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料之間采用卡方檢驗進(jìn)行比較分析，使用t檢驗比較分析計量資料之間的差異，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1冠脈事件的發(fā)生情況 患者均有良好的用藥依從性，至用藥后24周，低劑量組2例患者失訪，包括1例不能依從，1例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為5%；中劑量組3例患者失訪，包括1例不能依從，2例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為8%；高劑量組4例患者失訪，包括2例不能依從，2例肝損傷導(dǎo)致停藥，失訪率為10%。治療前3組心絞痛發(fā)病次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前后各組心絞痛發(fā)病次數(shù)顯著減少(P<0.05)，且中、高劑量組顯著低于低劑量組(P<0.05)，見表1。低劑量組、中劑量組和高劑量組的心源性猝死例數(shù)分別為1，0，1例，致死性的心肌梗死例數(shù)分別為1，1，0例，非致死性的心肌梗死例數(shù)分別為2，2，1例，3組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 血脂水平 3組TC、TG、LDL-C總體呈現(xiàn)下降趨勢，

表1 3組治療前后心絞痛發(fā)病次數(shù)比較次)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。HDL-C為上升趨勢。用藥12周后，高劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)；24周后，高、中劑量組的TC和LDL-C水平均較低劑量組顯著降低(P均<0.05)，而高、中劑量組TG值略低于低劑量組，HDL-C略高于低劑量組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高、中劑量組在第4，12，24周后的TC和TG水平以及第12，24周后的LDL-C水平顯著低于治療前(P<0.05)，第12，24周HDL水平顯著高于治療前(P<0.05)。低劑量組治療后第12，24周的TC、TG和LDL-C均顯著低于治療前(P<0.05)，而治療前后HDL值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與低劑量組比較，P<0.05。

2.3 3組不良反應(yīng)情況 用藥后第1，4，12周，小劑量組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平顯著低于高、中劑量組(P均<0.05)，24周后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。ALT高于正常值3倍者，高劑量組3例(8%)，中劑量組2例(5%)，低劑量組2例(5%)，均停藥。3組各有2例患者出現(xiàn)腎功能的異常，但無需停藥。3組CK和肌酐變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，精神情況和胃腸道反應(yīng)差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。3組不良反應(yīng)情況見表3。

3 討 論

冠心病是一種慢性疾病，具有多種危險因素，而其中最主要的就是血脂異常[5]。研究表明，降低LDL-C是一項最有效的冠心病治療措施[6]，而目前降低LDL-C最有效的藥物為他汀類藥物，能使HDL-C升高，顯著降低冠脈事件出現(xiàn)概率。

表3 3組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

阿托伐他汀屬于他汀類藥物，主要經(jīng)由對HMG-CoA還原酶的抑制以及對肝細(xì)胞內(nèi)LDL受體的上調(diào)，使血液LDL清除率提高，從而使LDL-C和膽固醇降低，也可以一定程度降低TG，略微升高HDL-C。然而目前很多研究反應(yīng)冠心病患者血脂的達(dá)標(biāo)率不高[7]，其原因可能為擔(dān)心使用他汀類藥物劑量過大會導(dǎo)致不良反應(yīng)，而用藥劑量趨于保守。國內(nèi)研究表明，他汀類藥物在國內(nèi)的使用量偏小，阿托伐他汀使用量為10 mg/d和20 mg/d時，血脂的達(dá)標(biāo)率為10.7%和58.7%[8]。有研究表明，相較于國內(nèi)常規(guī)的10 mg/d用量，使用40 mg/d能夠使患者的血脂達(dá)標(biāo)率顯著提高[9]。

本研究結(jié)果顯示，高、中劑量組患者在用藥24周后，其TC、TG和LDL-C水平相較于低劑量組有顯著降低，而HDL水平升高，表明高、中劑量療效優(yōu)于低劑量。除了調(diào)節(jié)血脂，他汀類藥物也對動脈的粥樣硬化有一定療效，可以使斑塊穩(wěn)定，內(nèi)皮功能改善，脂蛋白的氧化被抑制等，有效減少冠脈事件的出現(xiàn)概率[10]。

本研究給予不同劑量的阿托伐他汀之后，患者的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、局部的肌肉疼痛和肌酶升高。其原因在于，他汀類藥物的主要代謝途徑是肝臟細(xì)胞的CYP 450 3A4，可能造成劑量的依賴，轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高，可能導(dǎo)致肝臟毒性，發(fā)生率為1%[11]。若轉(zhuǎn)氨酶低于正常值的2倍，通常不會對治療產(chǎn)生影響；若患者轉(zhuǎn)氨酶有明顯升高需要停藥，肝功能在停藥后能夠恢復(fù)正常水平。如果患者使用該藥存在強適應(yīng)證，服用劑量應(yīng)適當(dāng)減少或同時服用保肝藥物。已有研究表明，使用他汀類藥物之后肝酶有短暫升高，原因是對細(xì)胞膜的通透性造成了影響而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的血濃度比正常值高，在1個月的治療后可以逐漸恢復(fù)至正常水平[12]。至今為止他汀類藥物導(dǎo)致的肝功能衰竭非常罕見。在使用他汀類藥物進(jìn)行治療時如果出現(xiàn)局部、彌漫性肌痛，肌肉無力或觸痛，特別是伴有全身性發(fā)熱、不適或者磷酸肌激酸酶(CK)的顯著升高，應(yīng)當(dāng)考慮可能為肌病。如果肌肉組織受損，血肌酸、肌紅蛋白被大量釋放，CK顯著升高并>5倍的正常上限值時應(yīng)當(dāng)停藥。及時停藥情況下，尚且可以逆轉(zhuǎn)肌病。CK>10倍的正常上限值，同時肌酐出現(xiàn)升高，則提示出現(xiàn)橫紋肌的溶解癥[13]。

本研究中，當(dāng)阿托伐他汀用量為40 mg/d和20 mg/d時，只有輕微不良反應(yīng)，相較于10 mg/d有同樣的安全度；在服藥后12周內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的異常，高峰期1～4周，AST升高至1～3倍，都是一過性，不需要停藥，1周觀察后即恢復(fù)正常。表明服藥早期肝功能受影響程度與服藥劑量相關(guān)，但是在用藥24周后即差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上，筆者推薦治療冠心病的常規(guī)阿托伐他汀用量為20 mg/d，其具有較好降脂療效，同時安全性高，費用適中，有一定的臨床推廣價值。

[1] 何貴新,盧健棋,潘朝鋅. 早期不同劑量阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征的療效及安全性[J]. 嶺南心血管病雜志,2011,17(1):24-26

[2] 劉靜，趙冬，秦蘭萍，等. 低密度脂蛋白膽固醇與心血管病發(fā)病關(guān)系的前瞻性研究[J]. 中華心血管病雜志，2000，28(1)：14-17

[3] 吳濤,邱健,洪長江,等. 不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入治療圍術(shù)期療效及安全性的觀察[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(13):2422-2424

[4] Tunstall-Pedoe H,World Health Organization. WHO MONICA project[M]. Geneva:WHO,2003

[5] 孫立剛,楊庭樹,金琴花,等. 不同劑量阿托伐他汀加中藥治療冠狀動脈臨界病變冠心病患者的前瞻性研究[J]. 中國醫(yī)刊,2011,46(3):40-42

[6] 潘朝鋅,何貴新. 大劑量阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征的療效及安全性[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2010,19(3):284-287

[7] 葛曉娟. 早期應(yīng)用不同劑量阿托伐他汀治療老年急性冠脈綜合征的療效[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2011,20(6):562-565

[8] 艾旭光,李凌. 不同劑量阿托伐他汀治療冠心病伴高脂血癥的臨床研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2010，12(4):365-365

[9] Qi Y,Liu J,Ma C,et al. Association between cholesterol synthesis/absorption markers and effects of cholesterol lowering by atorvastatin among patients with high risk of coronary heart disease[J]. J Lipid Res,2013,54(11):3189-3197

[10] 劉詠梅. 大劑量阿托伐他汀治療冠心病調(diào)脂效果的觀察[J]. 貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013，35(2):88-90

[11] 姜榮建,覃數(shù),孔洪,等. 阿托伐他汀對冠心病患者血脂及血清炎性因子水平的影響[J]. 臨床合理用藥雜志,2011,4(4):18-20

[12] LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD. Meta-analysis: Atorvastatin reduces CV events and increases new-onset diabetes in patients with coronary disease[J]. ACP Journal Club,2013,15(9):112-113

[13] 張曉東. 阿托伐他汀鈣片對冠心病合并高脂血癥調(diào)脂療效觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011,17(28):19-20

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.11.014

R541.4

B

1008-8849(2015)11-1182-03

2014-06-05