維生素D與腎病綜合征相關(guān)性研究進(jìn)展

顏嘉葳 倪元夢(mèng) 李子陽(yáng) 劉運(yùn)廣

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，其反復(fù)發(fā)生的蛋白尿及糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)時(shí)間使用不僅會(huì)導(dǎo)致患兒骨質(zhì)流失，還會(huì)加快NS 患兒的病情進(jìn)展，發(fā)展為慢性腎臟病，甚至終末期腎病。近年來(lái)隨著對(duì)維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）深入研究，研究者們發(fā)現(xiàn)維生素D 可以通過(guò)VDR 激活來(lái)改善骨代謝、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)足細(xì)胞、抑制腎纖維化等，從而改善NS 患兒的預(yù)后，延緩NS 患兒的病情進(jìn)展[1]。然而，NS 的臨床特征及糖皮質(zhì)激素的使用均可導(dǎo)致維生素D 水平的下降，使維生素D 無(wú)法更好地發(fā)揮對(duì)NS 患兒的保護(hù)作用。因此，在NS 患兒中保持正常的維生素D 水平顯得尤為重要。

1 NS患兒血清維生素D的下降機(jī)制

1.1 疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中 NS 的基本病變是腎小球通透性增加，導(dǎo)致患兒大量蛋白尿，并繼發(fā)其他的病理生理改變。Banerjee 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D 水平同樣受蛋白尿程度影響，兩者呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)，是導(dǎo)致NS 患兒維生素D 缺乏或不足的主要原因。人體血清中的維生素D 主要與維生素D 結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結(jié)合，血漿以游離形式存在的維生素D 通常僅占0.03%～0.04%[2-3]。Grymonprez 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，NS患兒血清VDBP 水平顯著低于健康兒童，且與尿中VDBP 排泄量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。Bennett 等[5]研究證明，NS 患兒血清維生素D 含量會(huì)伴隨著VDBP 在尿中丟失而下降，且尿中VDBP 排泄量與蛋白尿程度呈強(qiáng)正相關(guān)。據(jù)報(bào)道，NS 患兒尿中丟失的VDBP也會(huì)影響皮膚維生素D 的合成，進(jìn)一步導(dǎo)致血清維生素D 水平下降[6]。此外，大量的蛋白尿會(huì)造成腎小管損傷和功能障礙，導(dǎo)致腎小管內(nèi)吞受體從尿液中丟失，使濾過(guò)的維生素D 和VDBP 難以被充分的重吸收，造成NS 患兒血清維生素D 水平的下降或缺乏[7-8]。

1.2 激素治療過(guò)程中 糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎及免疫調(diào)節(jié)功能，能夠促進(jìn)NS 患兒腎小球屏障功能的恢復(fù)，自20 世紀(jì)50 年代問(wèn)世以來(lái)便一直作為NS 患兒的首選藥物。研究表明，糖皮質(zhì)激素受體與VDR 均屬于核受體，相似的分子結(jié)構(gòu)使得兩者存在相互調(diào)節(jié)作用，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)機(jī)體維生素D 的合成及利用造成競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而影響血清維生素D 水平[9]。Liu 等[10]對(duì)19 例NS 患兒在接受糖皮質(zhì)激素治療后的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，患兒血清維生素D 水平隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的增加而呈呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。Guarnotta 等[11]研究50 例活動(dòng)性庫(kù)欣病患兒后發(fā)現(xiàn)患兒體內(nèi)維生素D 分解代謝明顯改變，血清維生素D 水平顯著下降，這可能與過(guò)多的糖皮質(zhì)激素使體內(nèi)24-羥化酶水平下降有關(guān)。Shymanskyi 等[12]研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素治療會(huì)抑制維生素D 自動(dòng)/旁分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)維生素D 的反應(yīng)性降低，但可以通過(guò)補(bǔ)充維生素D 來(lái)改善機(jī)體代謝。因此，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的NS 患兒，其體內(nèi)維生素D 水平及活性均會(huì)有不同程度的下降，需要給予補(bǔ)充維生素D 來(lái)進(jìn)行防治。

2 NS患兒補(bǔ)充外源性維生素D的作用機(jī)制

2.1 維生素D 對(duì)NS 患兒骨代謝的作用 糖皮質(zhì)激素具有已知的不良骨骼影響，然而糖皮質(zhì)激素治療在腎病綜合征中是不可避免的。文獻(xiàn)[13]對(duì)英國(guó)37 000 例接受糖皮質(zhì)激素治療的NS 患兒進(jìn)行的大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了他們的骨折發(fā)生率會(huì)增加；Hegarty 等[14]也報(bào)道了使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童腎病綜合征的成年幸存者前臂骨小梁骨密度（bone mineral density，BMD）顯著降低。由此可見(jiàn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)NS 患兒骨骼健康的影響顯而易見(jiàn)，因此，補(bǔ)充維生素D 預(yù)防骨質(zhì)疏松癥是非常必要的。Choudhary 等[15]在一項(xiàng)前瞻性、介入性研究中發(fā)現(xiàn)：短期、大劑量糖皮質(zhì)激素治療可以降低NS 患兒的骨礦物質(zhì)含量（bone mineral content，BMC），而維生素D 和鈣的聯(lián)合治療不僅可以防止這種下降，甚至還可增強(qiáng)BMC。Muske 等[16]在隨機(jī)對(duì)84 例NS 患兒分別使用兩種預(yù)防性維生素D 給藥方案（1 000 IU/d vs.400 IU/d）的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，兩種給藥方案均可改善NS 患兒的BMC，但接受1 000 IU/d 劑量的維生素D 比400 IU/d 更有效；Singh 等[17]也在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明了每天補(bǔ)充1 000 IU 的維生素D 可以顯著改善NS 患兒的BMC，并且不會(huì)出現(xiàn)副作用。因此，維持足夠的維生素D 水平對(duì)保持良好的骨骼健康至關(guān)重要，可以進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)NS 患兒維生素D 使用劑量的研究，降低其基礎(chǔ)疾病及激素帶來(lái)的副作用。

2.2 維生素D 對(duì)NS 患兒免疫系統(tǒng)的作用 NS 是兒科常見(jiàn)的腎小球疾病，其發(fā)生與預(yù)后都與免疫系統(tǒng)息息相關(guān)。據(jù)國(guó)外一篇多中心證據(jù)表明，NS 患兒的前驅(qū)感染會(huì)造成細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫失調(diào)，使得機(jī)體細(xì)胞因子大量釋放，通過(guò)破壞腎小球的通透性而引發(fā)大量蛋白尿等一系列病理改變，也是導(dǎo)致NS患兒復(fù)發(fā)的高危因素[18]。維生素D 的生物學(xué)效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異性VDR 介導(dǎo)，而免疫系統(tǒng)中大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型都有VDR 存在，提示維生素D 可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。Christakos 等[19]研究表明，血清維生素D 可以干擾樹(shù)突狀細(xì)胞，將其維持在半成熟狀態(tài)，使T 細(xì)胞因子反應(yīng)從促炎的輔助性Th1 細(xì)胞和輔助性Th17 細(xì)胞向更具耐受性的輔助性Th2 細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Xu 等[20]在急性腎損傷動(dòng)物模型中應(yīng)用維生素D 后發(fā)現(xiàn)，維生素D 可以特異性抑制細(xì)菌脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的腎小管NK-kBp65 亞基核移位，減輕LPS 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)。另有研究表明，維生素D 可以通過(guò)VDR 與視黃酸X 受體形成的異源二聚體（VDR-RXR）信號(hào)以自分泌方式增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗菌活性，進(jìn)而刺激內(nèi)源性抗菌肽的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原微生物的抵抗力，降低NS 患兒的感染風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D 在降低呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度方面發(fā)揮著保護(hù)作用[23-24]。由此可見(jiàn)，維生素D 可以調(diào)節(jié)NS 患兒的免疫狀態(tài)，增強(qiáng)NS 患兒的免疫力，減輕腎臟局部的炎癥反應(yīng)，從而改善NS 患兒的預(yù)后。

2.3 維生素D 對(duì)足細(xì)胞的影響 足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要組成部分，在維持腎小球?yàn)V過(guò)膜屏障功能中起著關(guān)鍵作用。足細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，受到損傷后難以再生，而自噬作為一種保守的細(xì)胞內(nèi)分解代謝途徑，在足細(xì)胞對(duì)抗損傷，維護(hù)自身結(jié)構(gòu)和功能完整性及代謝穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[25]。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 可以恢復(fù)足細(xì)胞自噬活性，減輕足細(xì)胞足突的融合，從而達(dá)到保護(hù)足細(xì)胞濾孔隔膜（slit diaphragm，SD）的結(jié)構(gòu)完整性和功能的目標(biāo)。一些研究報(bào)道，維生素D 可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）在足細(xì)胞上的表達(dá)下降，減輕足細(xì)胞SD 結(jié)構(gòu)的破壞[27-28]。Verouti 等[29]研究表明，維生素D 可以維持和重新激活足細(xì)胞特殊成分的表達(dá)（例如足細(xì)胞素），從而為足細(xì)胞提供保護(hù)，防止選擇性腎屏障的喪失。總之，維生素D 可以通過(guò)多種機(jī)制及信號(hào)途徑作用于足細(xì)胞，減少足細(xì)胞損傷，減輕NS 患兒的蛋白尿。

2.4 維生素D 的其他作用 維生素D 除了能調(diào)節(jié)NS 患兒的免疫狀態(tài)，保護(hù)足細(xì)胞外，還能通過(guò)各種途徑改善NS 患兒的預(yù)后。澳大利亞一個(gè)大型的隊(duì)列研究顯示，維生素D 缺乏與腎小球?yàn)V過(guò)率受損之間存在顯著的正相關(guān)性[30]。Cui 等[31]研究表明，維生素D 還可以作為腎素-血管緊張素途徑的調(diào)節(jié)劑，并下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2 的表達(dá)，延緩腎纖維化。除此之外，維生素D 還可以抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、恢復(fù)線(xiàn)粒體功能、減少氧化應(yīng)激等發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用[1]。以上研究表明了維生素D 在延緩腎病綜合征病程進(jìn)展中可能發(fā)揮作用。

3 不足與展望

目前腎病綜合征的治療仍是非常棘手的問(wèn)題，其容易復(fù)發(fā)的特征及糖皮質(zhì)激素的使用不僅損害了患者的身體健康，還加重了國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。維生素D 作為NS 患兒治療的輔助用藥，可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、保護(hù)足細(xì)胞、抑制腎纖維化、減少氧化應(yīng)激、恢復(fù)線(xiàn)粒體功能等作用，改善NS 患兒的病情進(jìn)展及預(yù)后，但當(dāng)前大部分研究仍停留在體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需要更深入的研究指導(dǎo)臨床。不過(guò)維生素D 及其類(lèi)似物與VDR 為NS 的研究提供了一個(gè)有前景的方向，對(duì)維生素D 及其類(lèi)似物潛在的免疫機(jī)制及信號(hào)通路的深入研究為NS 的治療提供了新的靶點(diǎn)。