炎癥因子與帕金森病幻覺的相關(guān)性

王玉華時(shí)興華

·論 著·

炎癥因子與帕金森病幻覺的相關(guān)性

王玉華*時(shí)興華*

目的通過對帕金森病(Parkinson disease,PD)患者發(fā)生幻覺的調(diào)查，探討幻覺的發(fā)生率及其影響因素。方法選取神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的91例PD患者和38名健康體檢者為研究對象。進(jìn)行簡易智力檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)，綜合評分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson disease rating scale-Ⅲ,UP?DRS-Ⅲ)以及Hoehn-Yahr分期檢查，測量白介素6(interleukin 6,IL-6)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)。采用帕金森精神癥調(diào)查問卷(Parkinson psychosis questionnaire,PPQ)B類對PD患者進(jìn)行分組，PPQ-B≥1分為幻覺組，PPQ-B=0分為無幻覺組。采用logistic回歸分析方法探討其影響因素。結(jié)果91例PD患者中有29例出現(xiàn)幻覺，發(fā)生率為32%?；糜X組的年齡、IL-6和CRP高于無幻覺組和正常對照組（P＜0.05)，幻覺組的病程和MMSE高于無幻覺組(P＜0.05)。經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡和病程是幻覺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比值比(Odds Ratio,OR)分別為1.09(95%CI:1.04～1.32,P＜0.05)和1.43(95%CI:1.21～1.87,P＜0.05)。炎癥因子IL-6每增加1倍，幻覺危險(xiǎn)性增加51%(OR=1.51,95%CI:1.13～2.11,P＜0.05)，CRP每增加1倍，幻覺危險(xiǎn)性增加59%(OR=1.59,95%CI: 1.07～2.66,P＜0.05)。結(jié)論控制血清IL-6和CRP水平，對于延遲或阻止PD患者發(fā)生幻覺具有重要意義。

帕金森病 幻覺 C反應(yīng)蛋白 白介素6

幻覺是帕金森病(Parkinson disease,PD)精神障礙中常見的一種癥狀，發(fā)病率在8%～40%左右[1]。幻覺不僅大大降低了PD患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給家庭或看護(hù)人員造成重要的負(fù)擔(dān)。研究表明，全身炎癥反應(yīng)與帕金森病的發(fā)病和發(fā)展具有相關(guān)性[2]，女性人群中白介素6(Interleukin 6, IL-6)水平每增加一倍，發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)性增加50%[3]。超敏C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)在早期PD患者中的含量顯著高于健康對照組[4]。一項(xiàng)最新的研究顯示，CRP是PD患者發(fā)生幻覺的危險(xiǎn)因素之一[5]。目前，國內(nèi)外關(guān)于PD患者發(fā)生幻覺危險(xiǎn)因素的研究主要集中基礎(chǔ)資料（年齡、病程等）和量表評分上，尚無炎癥因子的研究。故本次研究初步探討炎癥因子IL-6、CRP是否與帕金森病幻覺發(fā)生有關(guān)，為帕金森病幻覺的研究提供更深入的認(rèn)識和指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2012年9月至2013年12月在山東省德州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的91例原發(fā)性帕金森病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合英國PD腦庫制定的原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②CT顯示無腦積水，腦出血或腦梗死等；③視力（裸眼或矯正后）達(dá)到0.4以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有感染性疾病的患者；②使用抗生素、類固醇激素或抗精神疾病類藥物；③有精神病個(gè)人或家族史；④患有白內(nèi)障、青光眼、弱視等眼科疾??；⑤有確切腦炎史或腦損傷史；⑥患有惡性腫瘤等慢性消耗性疾病；⑦伴有心、肝、腎、肺等全身性疾病等。對照組選取同期來自本院體檢中心的38名體檢者，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息收集 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象采用面對面調(diào)查方式收集其一般情況，包括姓名、出生日期、性別、文化程度、有無PD、診斷時(shí)間、病程、服藥史等。

1.2.2 幻覺分組標(biāo) 所有PD患者均采用帕金森病精神癥調(diào)查問卷(Parkinson psychosis questionnaire, PPQ)的B卷(關(guān)于幻覺)進(jìn)行問卷調(diào)查，PPQ-B評分計(jì)算為頻率與嚴(yán)重程度的交叉評分，嚴(yán)重程度的評價(jià)（0=無；1=保留洞察力；2=無完整洞察力；3=缺乏洞察力）。頻率包括每周1次，每周多次，每天1次或多次。調(diào)查內(nèi)容包括視幻覺、聽幻覺和觸幻覺。評分范圍0～9分。PPQ-B評分≥1被認(rèn)為早起存在幻覺，故定義PPQ-B評分≥1為幻覺發(fā)生組，PPQ-B評分=0為無幻覺組[5,7]。

1.2.3 PD量表評價(jià) 患者認(rèn)知功能采用簡易智力狀態(tài)檢查量表 (mini-mental state examination, MMSE)評分系統(tǒng)。PD綜合評分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson disease rating scale- Ⅲ,UP?DRS-Ⅲ)評價(jià)PD患者的運(yùn)動癥狀。并對所有PD患者進(jìn)行Hoehn-Yahr分期。

1.2.4 外周血采集 由于PPQ-B評分是評價(jià)PD患者發(fā)生幻覺前28 d的情況，因此患者靜脈血于量表評價(jià)前28 d采集。健康對照組于體檢當(dāng)日進(jìn)行采集5 mL靜脈血（肝素抗凝）。采用乳膠免疫比濁法和夾心式酶聯(lián)免疫吸附法分別測定血漿CRP和IL-6含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用（±s）表示；否則采用中位數(shù)及四分位間距（M,IQR）表示。多組數(shù)據(jù)間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸探討幻覺的影響因素和比值比(odds ratio,OR)以及95%CI。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況納入91例PD患者（幻覺組29例，無幻覺組62例），對照組38名。對照組年齡與幻覺組年齡和性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，資料具有可比性。但幻覺組的年齡和病程均高于無幻覺組（P＜0.05），因此須進(jìn)行Logistic回歸分析（表1）。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)對照組CRP和IL-6的含量低于無幻覺組和幻覺組 (P＜0.01）；無幻覺組CRP和IL-6的含量低于幻覺組(P＜0.05）（表2）。

2.3 PD患者指標(biāo)比較幻覺組和無幻覺組的Hoehn-Yahr分期、UPDRSⅢ無差異(P＞0.05)，但幻覺組的MMSE低于無幻覺組（P＜0.01）（表3）。

2.4 幻覺危險(xiǎn)因素納入單因素有意義的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡越大，病程越長，CRP和IL-6含量越高，PD患者發(fā)生幻覺的危險(xiǎn)性越高（表4）。

3 討論

本次研究發(fā)生幻覺29例，發(fā)生率為32%，主要以視幻覺為主，高達(dá)83%。嗅幻覺和觸幻覺最少，且伴隨著視幻覺的出現(xiàn)。關(guān)于PD患者幻覺的發(fā)生機(jī)制，目前尚無統(tǒng)一定論。我們的研究發(fā)現(xiàn)年齡和病程均是PD患者發(fā)生幻覺的獨(dú)立預(yù)測因子。研究報(bào)道，患者年齡與病程是帕金森病癡呆(demen?tia with Parkinson diseas,PDD)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，年齡越大，病程越長，更容易導(dǎo)致PDD的發(fā)生[8]。而81%的PDD患者中，均伴有視幻覺的發(fā)生[9]，這可能與Lewy小體的核蛋白過度沉積、以及老年人感覺喪失等因素有關(guān)。同時(shí)認(rèn)知損害被認(rèn)為是視幻覺的危險(xiǎn)因素之一[10]，有人提出視幻覺應(yīng)作為認(rèn)知損害的一部分，同時(shí)損害速度加快與視幻覺的發(fā)生密切相關(guān)[11]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，UPDRSⅢ與幻覺的發(fā)生并無相關(guān)性，這與張蓉[12]的研究結(jié)果一致。

感染導(dǎo)致的炎癥因子通過一氧化氮促進(jìn)帕金森病神經(jīng)元的損傷[13]。機(jī)體在受到感染后，會釋放大量的細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)蛋白，這些細(xì)胞因子能促進(jìn)氧化應(yīng)激和活性氧的積累，造成黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)PD患者中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞高度被激活同時(shí)伴有數(shù)目的增多，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能釋放多種炎性因子，如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α等[14]。由于黑質(zhì)致密部有高密度的小膠質(zhì)細(xì)胞存在，所以多巴胺能神經(jīng)元對小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性特別敏感[15]。

表1 基礎(chǔ)資料

表2 血清學(xué)檢測指標(biāo)

表3 PD患者評分

表4 影響PD患者幻覺的危險(xiǎn)因素

國外研究表明，PD患者尾狀核、殼核處的IL-6的含量明顯高于無神經(jīng)疾病對照組的相應(yīng)部位，PD患者腦脊液中的IL-6濃度升高[16]。一項(xiàng)隨訪13年的隊(duì)列研究表明，血清IL-6含量是女性PD的發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。IL-6水平每增加一倍，發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)增加50%[3]。關(guān)于IL-6與PD患者幻覺發(fā)生的關(guān)系，目前尚無相關(guān)報(bào)道。我們的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血清中IL-6含量高于正常對照組，且發(fā)生幻覺組的IL-6水平高于無幻覺發(fā)生組。同時(shí)經(jīng)過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-6是PD患者發(fā)生幻覺的獨(dú)立預(yù)測因子。

CRP是機(jī)體急性期炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志，其在監(jiān)測疾病進(jìn)展方面起了重大的作用。關(guān)于CRP與PD的關(guān)系，研究報(bào)道并不一致。Chen H等[17]研究指出，CRP的含量與PD的發(fā)生沒有相關(guān)性。另一項(xiàng)研究表明，超敏CRP在早期PD患者中的含量顯著高于健康對照組[4]。我們的研究指出，CRP的含量在幻覺組中的含量高于無幻覺組和正常對照組，且為幻覺發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。這與Sawada H等[5]研究結(jié)果一致，認(rèn)為CRP是PD患者發(fā)生幻覺的危險(xiǎn)因素之一。CRP水平的變化受炎性因子如IL-6的調(diào)控，PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-12等的分泌。IL-6的聚集，促進(jìn)了CRP的升高，從而導(dǎo)致PD患者CRP含量的增加。

我們的研究提示通過控制患者血清IL-6和CRP的水平，對于延遲或阻止PD患者發(fā)生幻覺具有重要意義。

[1]Barnes J,David AS.Visual hallucinations in Parkinson's dis?ease:a review and phenomenological survey[J].J Neurol Neuro?surg Psychiatry,2001,70(6):727-733.

[2]Perry VH.Contribution of systemic inflammation to chronic neu?rodegeneration[J].Acta Neuropathol,2010,120(3):277-286.

[3]Ton TG,Jain S,Biggs ML,et al.Markers of inflammation in prevalent and incident Parkinson's disease in the Cardiovascu?lar Health Study[J].Parkinsonism Relat Disord,2011,18(3): 274-278.

[4]Song IU,Chung SW,Kim JS,et al.Association between high-sensitivity C-reactive protein and risk of early idiopathic Parkinson's disease[J].Neurol Sci,2011,32(1):31-34.

[5]Sawada H,Oeda T,Umemura A,et al.Subclinical evevation of plasma C-reactive protein and illusions/hallucinations in sub?jects with parkinson’s disease:case-control study[J].PLOS ONE,2014,9(1):e85886.

[6]Daniel SE，Lees AJ．Parkinson's Disease Society Brain Bank，London：overview and research[J]．J Neural Transm Suppl, 1993,39：165-172.

[7]Sawada H,Oeda T.Protocol for a randomised controlled trial:ef?ficacy of donepezil against psychosis in Parkinson’s disease (EDAP).BMJ Open,2013,3(9)::e003533.doi:10.1136/bmjo?pen-2013-003533.

[8]Hely MA,Reid WG,Adena MA,et al.The Sydney multicenter study of Parkinson's disease:the inevitability of dementia at 20 years[J].Mov Disord,2008,23(6):837-844.

[9]Ramirez-Ruiz B,Junque C,Marti MJ,et al.Cognitive changes in Parkinson's disease patients with visual hallucinations[J].De?ment Geriatr Cogn Disord,2007,23(5):281-288.

[10]Ozer F,Meral H,Hanoglu L,et al.Cognitive impairment pat?terns in Parkinson’s disease with visual hallucinations[J].J Clin Neurosci,2007,14(8)：742-746.

[11]Capitani E,Francescani A,Spinnler H.Are hallucinations and extrapyramidal signs asssociated with a steeper cognitive de?cline in degenerative dementia patients?[J].Neurol Sci,2007,28 (5):245-250.

[12]張蓉,馮濤,劉萍,等.帕金森病幻覺及其影響因素的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(19):5560-5566.

[13]Chao C,Janoff E,Hu S,et al.Altered cytokine release in pe?ripheral blood mononuclear cell cultures from patients with the chronic fatigue syndrome[J].Cytokine.1991,3(4):292-298.

[14]Tan J,Town T,Mori T,et al.CD45 opposes beta-amyloid pep?tide-induced microglial activation via inhibition of p44/42 mito?gen-activated protein kinase[J].J Neurosci,2000,20(20): 7587-7594.

[15]袁廷偉,孫芳玲,蔣瑩,等.炎癥在帕金森病中的作用[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(7):640-644.

[16]Nagatsu T,Mogi M,Ichinose H,et al.Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson's disease[J].J Neural Transm Sup?pl,2000,60:277-290.

[17]Chen H,O'Reilly EJ,Schwarzschild MA,et al.Peripheral in?flammatory biomarkers and risk of Parkinson's disease[J].Am J Epidemiol,2008,167(1):90-95.

A study on the association between the inflammatory factors and hallucination in patients with Parkinsondisease

.WANG Yuhua,SHI Xinghua.Department of Neurology,Shandong Dezhou People's Hospital,Xinhu Street 1751#, Shandong 253014,China.Tel:0534-2637315.

ObjectiveTo investigate the incidence and risk factors of hallucination in patients with Parkinson’s disease(PD)by using a questionnaire.MethodsNinety-one patients with PD from outpatient and inpatient departments of Neurology and 38 healthy subjects were recruited.Mini-mental state examination(MMSE),unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ),Hoehn-Yahr,interleukin 6(IL-6)and C-reactive protein(CRP)were examined in all PD. According to the PPQ-B scores,the PD patients were divided into two groups:the hallucination group(PPQ-B≥1)and non-hallucination group(PPQ-B=0).Logistic regression model was used to explore the risk factors.ResultsTwen?ty-nine of 91 patients had hallucination and the incidence was 32%.Age and the levels of IL-6 and CRP were signifi?cantly higher in hallucination group than in non-hallucination group.Meanwhile,the duration of illness and MMSE were significantly higher in hallucination group than in non-hallucination group.Logistic regression revealed that the age and duration of illness were independent risk factors of hallucination and the Odds Ratios(OR)were 1.09(95%CI:1.04～1.32,P＜0.05)and 1.43(95%CI:1.21～1.87,P＜0.05),respectively.The risk of hallucination increased by 51%and 59% for each doubling of IL-6 and CRP levels in PD patients and the ORs were 1.51(95%CI:1.13～2.11,P＜0.05)and 1.59 (95%CI:1.07～2.66,P＜0.05),respectively.ConclusionsControlling the levels of serum IL-6 and CRP plays an impor?tant role in delay or prevention of the hallucination of PD patients.

Parkinson disease(PD)Hallucinations C-reactive protein(CRP)Interleukin 6(IL-6)

R742.5

A

2014-06-02）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.01.001

* 德州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（德州 253014）

（E-mail：sdwyh_9239@163.com）