鹵鍵：陰離子識別的新寵—從有機相到水相的飛躍

龐 雪

（北京市八一學校，北京100080）

鹵鍵：陰離子識別的新寵—從有機相到水相的飛躍

龐 雪*

（北京市八一學校，北京100080）

鹵鍵是指共價鍵合的鹵原子的親電區(qū)域與分子親核區(qū)域的吸引相互作用。近年來鹵鍵的發(fā)展用飛速來形容一點也不為過，但是鹵鍵在溶液中尤其是水相中的應用卻鳳毛麟角，鹵鍵究竟能否像氫鍵一樣應用于水溶液中呢？這也成為鹵鍵發(fā)展過程中的一個至關重要的問題。設計高選擇性與親合性的受體分子在水溶液中進行陰離子識別是一個挑戰(zhàn)性的問題。該文基于最近Paul Beer課題組在Nature Chemistry發(fā)表的文章，對鹵鍵在水溶液中的陰離子識別過程進行了詳細評述。

鹵鍵；氫鍵；陰離子識別；擬輪烷結構；水相

0 引言

生物體系中分子識別過程的重要特點之一就是在水溶液環(huán)境完成。也正是因為如此，在設計具有高選擇性和高親合性鹵鍵進行分子識別的過程中消除水的干擾問題就成為具有挑戰(zhàn)性的課題。這不僅僅因為水具有較大的極性，更重要的是水既能充當氫鍵供體又能作為氫鍵受體，容易與被識別分子或離子之間發(fā)生較強的溶劑化作用。解決這個問題可能的思路和策略包括：通過使主體和/或客體分子帶有多重電荷來增加主客體分子之間的庫侖力；將呈路易斯酸性的金屬或主族元素引入到受體分子中，增加與陰離子之間的鍵強度；利用受體在折疊或聚集過程中產生的疏水效應促進陰離子鍵的形成[1]。 最近，Paul Beer課題組在Nature Chemistry發(fā)表文章，完美實現(xiàn)了利用鹵鍵在水溶液中對Cl-、Br-、I-、SO42-的識別[2]。并通過鹵鍵與氫鍵對陰離子識別效果的比較，顯示了鹵鍵極有可能成為水相中進行陰離子識別的新寵?；诖似獔蟮?，該文介紹了鹵鍵的定義及作用特點，對鹵鍵的分子識別尤其是在水溶液中的陰離子識別過程進行了詳細評述。

1 鹵鍵及其作用特點

鹵鍵（XB）可追溯到1814年Colin所報道的

I2…NH3復合物[3]，已有200年的歷史。2014年在意大利萊切市成功舉辦了第一屆鹵鍵國際研討會（1st international symposium on halogen bonding (ISXB-1)），預示著鹵鍵在靜默了近兩個世紀后又騰飛了。

1.1 鹵鍵的定義

關于鹵鍵的定義存在著多種說法。最初的鹵鍵被定義為：鹵素原子與含孤對電子的電負性原子之間的非共價作用。但隨著研究對象的不斷擴展，鹵鍵的原始定義已遠遠不能概括這種非共價作用，除了富含孤對電子的電負性原子（如S，N，O等）外，其他富電子的基團如π電子體系，陰離子，甚至極化程度較高的鹵素原子都能作為鹵鍵受體發(fā)生鹵鍵作用。因此急需對鹵鍵進行重新的認識和更為全面的定義。2013年，Resnati等應國際純粹與應用化學聯(lián)合會（IUPAC）邀請重新對鹵鍵進行了較為全面和準確的定義[4]：“A halogen bond occurs when there is evidence of a net attractive interaction between an electrophilic region associated with a halogen atom in a molecular entity and a nucleophilic region in another,or the same, molecular entity?！奔贷u鍵是指發(fā)生在某個分子實體中鹵原子的親電區(qū)域與另一或同一分子實體中的親核區(qū)域間的凈的吸引相互作用。簡單來說鹵鍵是一類以鹵原子為電子密度受體的非共價作用[5]。

鹵族元素（F、Cl、Br、I）具有較大的電負性，又為什么能夠作為電子受體發(fā)生鹵鍵作用呢？如圖1所示，計算表明，能夠發(fā)生鹵鍵作用的鹵素原子X，在沿著Y-X鍵軸方向的外圍中心區(qū)域具有正的表面靜電勢穴。鹵鍵正是以此正的表面靜電勢區(qū)域與電負性原子或基團發(fā)生鹵鍵作用。Politzer等創(chuàng)造性地將這一正的表面靜電勢區(qū)域命名為σ-穴（σ-hole）[6-8]。其起源于鹵素原子電子云的各向異性分布，并且X原子臨近的吸電子取代基的誘導效應使得σ-穴處的表面靜電勢更正。σ-穴模型很好的解釋了鹵鍵的形成及作用特點，是目前最為流行且普遍認可的用來解釋鹵鍵方向性的理論模型。

圖1 鹵代甲烷分子表面靜電勢圖[6]Fig.1 The molecular surface electrostatic potential of CF3X

1.2 鹵鍵的方向性和作用強度

能夠稱之為“鍵”的分子間弱相互作用，方向性是其最重要的特征之一。鹵鍵比氫鍵具有更好的方向性，傾向于線性。當體系中存在適宜的電子供體或受體時，會選擇沿σ-穴方向與之發(fā)生作用，所以鹵鍵傾向于180°。當然。電子供體的軌道類型和空間位阻等也會對鹵鍵的鍵角產生一定的影響，從而使實際的鍵角可能略偏離180°。

影響鹵鍵作用強度的因素有很多。但總的來說，鹵鍵的作用強度與σ-穴和負電性元素的正負表面靜電勢大小呈正相關性，這是鹵鍵的靜電作用部分決定的。當然，極化作用（能力）和色散作用也影響鹵鍵強度。

2 鹵鍵在陰離子識別中從有機相到水相的飛躍

無論是在自然界還是在生物體系中，陰離子無處不在。因此對陰離子進行識別，尤其是在水溶液中對陰離子進行識別，一直以來都是大家非常熱衷并且感興趣的課題。從生物體系中的陰離子識別過程得到啟發(fā)，要想顯著提高對陰離子識別的選擇性，一方面需要設計結構巧妙的三維主體分子，如“內鎖（Interlocked）”型的主體結構；另一方面，尋找新的專屬性識別工具也同樣重要[9]。 而最近Beer課題組[2]關于鹵鍵在水相中進行陰離子識別的成果很可能將鹵鍵的發(fā)展推向另一個高潮，使鹵鍵成為陰離子識別中的后起

之秀。

2.1 鹵鍵在有機體系/有機-水混溶體系中的陰離子識別

在有機相中，容易產生鹵鍵作用。例如，Shen等[10]觀察到，當無色的鹵陰離子氯仿溶液加入到粉紅色的二碘全氟烷烴中，尤其是1,2-二碘全氟乙烷氯仿溶液中時，溶液的顏色瞬間變化為黃色，且從Cl-、Br-到I-依次加深。UV光譜實驗結果顯示，二碘代全氟烷烴與鹵陰離子在溶液中的化學計量比均為1∶1，并進行了締合常數的測定，對于相同的X-，二碘代全氟烷烴的鏈越長，形成的鹵鍵作用也越強。Wang等[11]選取了具有多作用位點的四碘乙烯分子作為鹵鍵供體，UV吸收光譜結果顯示，四碘乙烯與X-在稀溶液中的計量比為1∶1，具有較大的締合常數，X-的電子密度越高，得到的鹵鍵復合物的強度則越強。

圖2 含有鹵鍵供體的擬輪烷結構的陰離子受體[12-13]Fig．2 XB-donor rotaxane anion receptors

Beer課題組在將鹵鍵應用到分子識別領域中做出了許多突出貢獻。Beer等[12]以2-溴-1,3-二己基-4,5-二甲基咪唑基陽離子氯鹽（圖2a）為主體分子，與大環(huán)分子組裝成呈“針-線”結構的超分子擬輪烷。理論計算模擬了擬輪烷能夠通過三維孔穴的空間選擇性，同時以C-Br…Cl-鹵鍵和N-H…Cl-氫鍵為 “抓手”，實現(xiàn)對陰離子的識別。首次實現(xiàn)了將鹵鍵設計引入到相互貫穿的分子體系中。雖然沒有進一步的關于對陰離子識別能力的實驗研究，但是讓人們看到了通過設計“內鎖（Interlocked）”型的精巧分子結構體系，有望實現(xiàn)通過鹵鍵對陰離子進行識別的目的。隨后，Beer等又以碘代三唑鹵化物（圖2b）為主體分子與大環(huán)分子組裝成擬輪烷結構，并在主體分子兩側引入體積較大的位阻基團，增強擬輪烷分子結構的穩(wěn)定性[13]。采用這種結構，成功實現(xiàn)了在水-甲醇-氯仿混合溶劑中對鹵陰離子的識別。1H NMR滴定實驗顯示該體系對碘離子具有很好的選擇性。

之后，他們用溴代咪唑衍生物直接合成了具有兩個鹵鍵作用位點的主體分子（圖3c）[14]，并在水-甲醇混合溶劑中實現(xiàn)了對鹵陰離子的識別。1H NMR實驗結果顯示該化合物與各種鹵陰離子的締合常數的大小順序為：Br-＞I-＞＞Cl-（對應的締合常數分別為889、184和＜10 M-1），而與F-之間沒有發(fā)生有效的鹵鍵作用，表明其對溴離子具有較好的選擇性。圖3d為該化合物與Br-通過C-Br…Br-鹵鍵組成的復合晶體結構示意圖。在此基礎上，通過與陰離子型模板的結合，設計合成了第一個可利用鹵鍵的協(xié)同作用選擇性識別Cl-和Br-（締合常數分別為1．5×105和3．7×106M-1）的鹵鍵索烴（圖3e）[15]。之后又設計合成了大環(huán)的鹵代咪唑類主體分子（圖3f），當與鹵陰離子作用時，通過主體分子的熒光變化進而實現(xiàn)對陰離子

的識別[16]。如熒光光譜滴定實驗表明溴代和順式的碘代咪唑類主體分子分別可以選擇性的識別I-和Br-（締合常數：對溴代咪唑類主體分子分別為2.9×104和6.3×105M-1；對碘代咪唑類主體分子分別為9.6×105和3.7×104M-1）。并且順式的碘代咪唑類異構體與Br-和I-分別以2∶2的化學締合比形成了新穎的二聚體的鹵鍵復合晶體，質子化、氯代和反式的碘代咪唑類主體分子則不能有效的與X-絡合。

圖3 含有鹵鍵供體的擬輪烷結構的陰離子受體[14-16]Fig.3 XB-donor rotaxane anion receptors

2.2 鹵鍵在水相中的陰離子識別

盡管已經出現(xiàn)了一些將鹵鍵應用于溶液中進行陰離子識別的報道，但在這些報道中，所選用的溶劑均為有機相，或有機-水混合體系，但無論在自然界還是生物體系中，水是大量存在的，多數的識別過程都發(fā)生在水溶液中。因此，鹵鍵能否在純水溶液中成功的對離子進行識別成為一個格外重要的問題。最近，Beer課題組[2]在Nature Chemistry報道的結果讓人印象深刻同時又鼓舞人心。他們分別設計合成了含有兩個鹵鍵供體基團的無環(huán)和擬輪烷結構的三唑吡啶鹽主體分子，通過β-環(huán)糊精的功能化，成功的在重水中實現(xiàn)了對Cl-、Br-、I-的識別。并且通過與結構相似的含有氫鍵供體基團的無環(huán)和擬輪烷結構的對比，證明了在水溶液中鹵鍵對于陰離子的親合性比氫鍵更強。

圖4 無環(huán)陰離子受體：雙質子的HB-受體三唑吡啶鹽1和雙碘代的XB-受體三唑吡啶鹽2[2]Fig.4 Acyclic anion receptors:HB-and XB-donor bis-triazole pyridinium acyclic receptors

如圖4所示，以3,5-二乙炔基-吡啶和疊氮

基功能化的全甲基β-環(huán)糊精為原料，Beer等合成了無環(huán)的陰離子受體——雙質子的三唑吡啶鹽1和雙碘代的三唑吡啶鹽2，分別為氫鍵型陰離子受體和鹵鍵型陰離子受體?？梢韵胂?和2可以通過與陰離子之間的氫鍵和鹵鍵作用對陰離子進行識別，但與已報道的 “內鎖（Interlocked）”型結構相比，無環(huán)結構中缺少了空間的選擇識別效應，可以預期在無環(huán)結構中僅僅依靠“抓手”氫鍵或鹵鍵進行識別的效果應遠不如Interlocked型分子結構。因此，Beer等以1和2為軸向分子進一步合成了擬輪烷結構陰離子受體3和4（圖5）。Interlocked型化合物的合成通常是一項比較有挑戰(zhàn)性的工作，但是Beer等在1和2中引入Cl-，使用Cl-作為模板，結構3和4具有很高的產率，非環(huán)的二胺化合物較容易以1、2為中心軸成環(huán)，形成所設計的擬輪烷結構。然后用配位能力較弱的硝酸鹽交換合成過程中所使用的模板氯離子，即得到目標結構氫鍵型擬輪烷受體3和鹵鍵型擬輪烷受體4。擬輪烷結構中甲基化的β-環(huán)糊精取代基具有雙重作用：一方面充當位阻劑防止大環(huán)結構的移動，另一方面增加了受體分子的在水中的溶解度。

圖5 擬輪烷結構的陰離子受體：HB-受體3和XB-受體4[2]Fig.5 Rotaxane anion receptors:HB-receptor 3 and XB-receptor 4

那么無環(huán)結構1（氫鍵型）、2（鹵鍵型）和擬輪烷結構3（氫鍵型）、4（鹵鍵型）是否如想象的一樣對陰離子有很好的識別效果呢？Beer等使用核磁滴定方法進行了考察，向受體1、2、3、4的重水溶液中逐漸加入Cl-,Br-,I-和SO42-離子的鈉鹽，如果受體能夠與陰離子之間成鍵，那么周圍H的化學位移將發(fā)生顯著變化。通過化學位移的變化與陰離子濃度之間關系的分析得到所設計的受體與陰離子之間的結合比均為1∶1。隨著Cl-,Br-,I-的加入，含鹵鍵供體的擬輪烷結構4表現(xiàn)出顯著的化學位移的變化，尤其是與碘離子，鍵合常數達到了2200 M-1，在水溶液中如此大的鍵合常數通常只有在受體分子帶有更多正電荷時才會出現(xiàn)[1]。但4對于硫酸根離子的識別能力較弱，這是由于硫酸根離子體積較大阻礙了與4中鍵合孔穴的作用，此外硫酸根離子具有較大的水合作用能，同時阻礙了受體對于其的選擇性識別。結構相似的氫鍵型擬輪烷受體3與4相比對陰離子的識別效果明顯下降，只對溴離子和碘離子表現(xiàn)出較弱的結合能力，其鍵合常數分別為10 M-1和20 M-1。對于氯離子和硫酸根離子無法識別。僅僅將擬輪烷中的兩個質子以碘取代在陰離子識別效果上即產生如此驚人的影響，可見鹵鍵在水溶液中對陰離子識別有著顯著的增強作用。無環(huán)HB-受體1和XB-受體2與陰離子在水溶液中的成鍵結果也可以證明這點。盡管無環(huán)的XB-受體2結構相對簡單且只帶有一個單位正電荷，但對于溴離子和碘離子的識別能力較強，鍵合常數可達到15 M-1和40 M-1，甚至強于帶有兩個正電荷的HB-擬輪烷受體3。相比之下，無環(huán)的HB-受體1僅僅與碘離子顯示出微弱的結合能力（Ka=5 M-1）。

水相中對于4與鹵陰離子之間相互作用的分子動力學模擬顯示X-…I作用無論從作用距離還是鍵角上都與鹵鍵的作用特點相符。根據van’t Hoff方程進行的熱力學測定結果表明，HB-受體與XB-受體之間存在著較大差別，對于HB-受體，與I-的結合是熵增控制，而XB-受體則是

焓變控制。

3 結論

能夠在水溶液中實現(xiàn)對陰離子的高效識別對于生物體系中的識別、傳感以及藥物設計等領域都至關重要。通過分子結構設計，巧妙的將鹵鍵應用于純水相中的分子識別是鹵鍵應用的一次飛躍?？梢詳嘌?，隨著第一顆種子的萌發(fā)，不久將會見到鹵鍵在水溶液中應用的豐碩花果。

[1]Kubik S.Anion recognition in water[J].Chem.Soc. Rev.,2010,39:3648-3663.

[2]Langton M J,Robinson S W,Beer P D,et al.Halogen bonding in water results in enhanced anion recognition in acyclic and rotaxane hosts[J].Nature Chem.,2014,6: 1039-1043.

[3]Colin J J.Sur quelques combinaisons de l’iode[J].Ann. Chim.,1814,91:252.

[4]Desiraju G R,Ho P S,Resnati G,et al.Definition of the halogen bond(IUPAC Recommendations 2013)[J].Prue Appl.Chem.,2013,85(8):1711-1713.

[5]Metrangolo P,Pilati T,Resnati G.Halogen bonding and other noncovalent interactions involving halogens:a terminology issue[J].CrystEngComm,2006,8(12):946-947.

[6]Clark T,Hennemann M,Politzer P,et al.Halogen bonding:the σ-hole[J].J.Mol.Model.,2007,13(2):291-296.

[7]Politzer P,Lane P,Concha M C,et al.An overview of halogen bonding[J].J.Mol.Model.,2007,13(2):305-311.

[8]Politzer P,Murray J S,Clark T.Halogen bonding:an electrostatically-driven highly directional noncovalent interaction[J].Phys.Chem.Chem.Phys.,2010,12(28): 7748-7757.

[9]Beale T M,Chudzinski M G,Sarwar M G,et al.Halogen bonding in solution:thermodynamics and applications [J].Chem.Soc.Rev.,2013,42:1667-1680.

[10]Shen Q J,Jin W J.Strong halogen bonding of 1,2-diiodoperfluoroethane and 1,6-diiodoperfluorohexane with halide anions revealed by UV-Vis,FT-IR,NMR spectroscopes and crystallography[J].Phys.Chem.Chem. Phys.,2011,13(30):13721-13729.

[11]Wang H,Zhao X R,Jin W J.The C-I…X-halogen bonding of tetraiodoethylene with halide anions in solution and cocrystals investigated by experiment and calculation[J].Phys.Chem.Chem.Phys.,2013,15(12):4320-4328.

[12]Serpell C J,Kilah N L,Beer P D,et al.Halogen bond anion templated assembly of an imidazolium pseudorotaxane[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49(31):5322-5326.

[13]Kilah N L,Wise M D,Beer P D,et al.Enhancement of anion recognition exhibited by a halogen-bonding rotaxane host system[J].J.Am.Chem.Soc.,2010,132(34): 11893-11895.

[14]Caballero A,White N G,Beer P D.A bidentate halogenbonding bromoimidazoliophane receptor for bromide ion recognition in aqueous media[J].Angew.Chem.Int. Ed.,2011,50(8):1845-1848.

[15]Caballero A,Zapata F,White N G,et al.A halogenbonding catenane for anion recognition and sensing[J]. Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51(8):1876-1880.

[16]Zapata F,Caballero A,White N G,et al.Fluorescent charge-assisted halogen-bonding macrocyclic halo-imidazolium receptors for anion recognition and sensing in aqueous media[J].J.Am.Chem.Soc.,2012,134(28): 11533-11541.

Halogen bonding:the new favorite in anion recognition—the leap from organic to waterphase

Pang Xue*
（Beijing Bayi School,Beijing 100080,China）

The halogen bond refers to a net attractive interaction between an electrophilic region associated with a halogen atom in a molecular entity and a nucleophilic region in another or the same molecular entity.In recent years, the halogen bond has undergone a dramatic development.However,the application of XB in solution especially in water is so limited.Then whether XB,like hydrogen bond,can use in the water or not?It concerns the further development of XB.More important,the design of receptors with strong and selective recognition of anions in water remains a significant challenge.Based on the paper in Nature Chemistry by Beer’s group,the application of XB in molecular recognition in solution especially in water is reviewed.

halogen bond;hydrogen bond;anion recognition;rotaxane;water

*通信聯(lián)系人，E-mail：pangxuebnu@163.com