樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的中醫(yī)藥研究進(jìn)展※

倪娜王宇尹磊淼劉艷艷王文倩范磊徐玉東楊永清

（上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海200030）

樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的中醫(yī)藥研究進(jìn)展※

倪娜王宇尹磊淼劉艷艷王文倩范磊徐玉東?楊永清△

（上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海200030）

樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）是具有最強(qiáng)提呈抗原能力的專職抗原提呈細(xì)胞，作為機(jī)體免疫應(yīng)答的主要啟動者，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可指導(dǎo)原始T細(xì)胞向不同的方向分化。DC在抗原進(jìn)入機(jī)體后，通過協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)與免疫耐受間的平衡，從而在免疫功能方面發(fā)揮重要作用。在探索疾病的免疫學(xué)機(jī)制和相關(guān)免疫治療方案中，DC已經(jīng)逐漸成為一個(gè)重要的研究靶點(diǎn)?；贒C的重要作用，研究DC可以為中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理研究提供新的視角。近年來的研究也表明傳統(tǒng)中醫(yī)藥對DC功能狀態(tài)的調(diào)控，是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，現(xiàn)主要就DC的特性和功能及中醫(yī)藥對DC的作用研究進(jìn)展做一簡要綜述。

樹突狀細(xì)胞；免疫調(diào)節(jié)；綜述

1973年，Steinman等人從小鼠脾臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)具有樹突狀突起的細(xì)胞，并將其命名為樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）［1］，DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC），是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能在體外直接激活初始T細(xì)胞的APC。DC是人體免疫系統(tǒng)的樞紐，其分泌的細(xì)胞因子包括IL-6、IL-10、IL-23、IL-12、TGF-β和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoie-TSLP）等，對各種類型的CD4+T細(xì)胞均具有不同的誘導(dǎo)分化和調(diào)節(jié)作用［2］。現(xiàn)有關(guān)DC的免疫生物學(xué)基礎(chǔ)性研究以及其與疾病發(fā)生發(fā)展及治療的臨床應(yīng)用性研究已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)注的前沿焦點(diǎn)。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是人類在與疾病進(jìn)行斗爭過程中積累的寶貴財(cái)富，它以獨(dú)特的視角認(rèn)識生命和疾病現(xiàn)象，在長期的實(shí)踐中形成了抵御疾病、維護(hù)健康的有效方法和手段，是目前保存最完整、影響力最大、使用人口最多的傳統(tǒng)醫(yī)藥體系之一?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明［26、29］，中醫(yī)藥一方面能夠增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能；另一方面也具有免疫抑制功能，從而發(fā)揮免疫雙向調(diào)節(jié)作用。DC是機(jī)體免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，研究中醫(yī)藥對DC功能的調(diào)控作用，有助于揭示中醫(yī)藥在機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面的作用，本文將中醫(yī)藥對DC的作用及相關(guān)作用機(jī)制的研究進(jìn)展做出綜述。

1 樹突狀細(xì)胞的特性

DC是一個(gè)由數(shù)種表型和功能各異的細(xì)胞亞群組成的生物系統(tǒng)［3］。DC存在三個(gè)不同分化階段：即前體DC、未成熟DC、成熟DC。骨髓或臍血中的CD34＋前體細(xì)胞受到外傷或炎癥因子的刺激后，單核巨噬系統(tǒng)細(xì)胞釋放趨化因子誘導(dǎo)前體細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)遷移至外周組織，即成為未成熟DC。DC大量增殖捕獲抗原，將吞噬的抗原同MHC-Ⅱ類分子結(jié)合表達(dá)于DC膜表面后，遷移至局部淋巴結(jié)，伴隨遷移成為成熟DC［4］。未成熟DC吞噬抗原能力較強(qiáng)，但對抗原的遞呈能力較弱，無法誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，從而有助于形成免疫耐受；成熟DC大多由未成熟DC吞噬抗原后形成，目前研究認(rèn)為DC只有在通過抗原刺激后才能進(jìn)入成熟狀態(tài)，具備刺激T細(xì)胞增殖的能力。

體內(nèi)DC含量雖少，但分布較為廣泛，目前發(fā)現(xiàn)一些DC亞群。根據(jù)分布部位可分為脾臟（淋巴結(jié)）DC、外周血DC、表皮DC、肺臟DC、腸道DC以及淋巴樣DC［5］。根據(jù)來源、表面分子、細(xì)胞因子差異區(qū)分為髓系DC（mDC）和漿細(xì)胞樣DC（pDC）［6］，對于DC的亞群，有研究者認(rèn)為mDC還可分化為DC1，DC2和DC3。其中DC3產(chǎn)生IL-10可能誘導(dǎo)免疫耐受［7］。mDC和pDC具有不同的亞群，在自然和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮不同的作用［8］。有研究表明，pDC是一種獨(dú)特的DC亞群，人成熟pDC有誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的能力，具有致耐受性［9］。

2 樹突狀細(xì)胞的主要生物學(xué)功能

抗原提呈DC在收到抗原刺激后，抗原識別受體能夠通過吞噬、胞飲、內(nèi)吞等途徑捕捉抗原。捕獲抗原后DC細(xì)胞膜表面受體發(fā)生變化，從而使DC功能上發(fā)生改變。捕捉抗原后的DC吞噬能力下降，而抗原呈遞能力大大提高。DC到達(dá)相應(yīng)組織器官后，細(xì)胞膜上表達(dá)的抗原MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，啟動各類T細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答。

激活T細(xì)胞DC和一般的APC不同，不但能刺激已激活的或記憶性T細(xì)胞，而且能明顯刺激初始T細(xì)胞的增殖。激活T細(xì)胞需要兩個(gè)來自胞外的信號：第一個(gè)信號來自抗原識別，即TCR與MHC類分子抗原復(fù)合物的特異性結(jié)合；第二信號又稱協(xié)同刺激信號，是由APC表面和T細(xì)胞表面粘附分子對的相互作用提供。T細(xì)胞在接受DC呈遞抗原的過程中，只有兩個(gè)信號一同識別，才能充分被活化，并激活免疫反應(yīng)。成熟DC細(xì)胞膜表面MHC-II多肽復(fù)合物表達(dá)的提高增強(qiáng)了抗原遞呈能力。T細(xì)胞通過與多種協(xié)同刺激分子結(jié)合形成分子對，提供了T細(xì)胞激活的雙重刺激信號［11］。

誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化Th細(xì)胞在獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。mDC在受到抗原、炎性因子等因素影響時(shí)完全成熟發(fā)生極化。DC發(fā)生極化后，一部分分泌IL-12，另外一部分分泌IL-6、幾乎不分泌IL-12。分泌IL-12的DC促進(jìn)Th細(xì)胞向Th1增殖分化，不分泌IL-12的DC促使Th2增殖分化?？梢允沟肨h由Th0向Th1或Th2不同的方向進(jìn)行分化［12］。

誘導(dǎo)免疫耐受DC在免疫系統(tǒng)對抗原產(chǎn)生外周免疫耐受中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。DC擁有雙重作用：識別入侵機(jī)體的病原體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而對無害物質(zhì)發(fā)揮免疫耐受。正因?yàn)镈C這樣的特點(diǎn)，才能確保機(jī)體在一個(gè)充滿各類病原體的復(fù)雜環(huán)境中保持健康狀態(tài)。一般認(rèn)為未成熟或部分成熟的DC具有典型的致耐受性［13］。

3 中醫(yī)藥對樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

中醫(yī)藥學(xué)不僅具有獨(dú)特的理論體系和寶貴的臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，而且還蘊(yùn)藏著豐富的免疫學(xué)相關(guān)的理論和實(shí)踐。中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，意思是人體內(nèi)正氣的盈虧決定疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的過程。而與此相對，現(xiàn)代免疫學(xué)則認(rèn)為免疫應(yīng)答是機(jī)體識別和清除抗原性異物的保護(hù)性反應(yīng)，兩者具有異曲同工之之妙。近年來許多學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)與臨床研究，證明中醫(yī)藥具有免疫促進(jìn)和免疫抑制的雙向免疫調(diào)節(jié)作用。DC起源于骨髓細(xì)胞、遍布全身，是先天免疫與適應(yīng)性免疫溝通的橋梁，一方面DC刺激機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)效的免疫應(yīng)答；另一方面，DC通過多種途徑調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能，從而抑制免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫耐受?，F(xiàn)已有許多研究表明中醫(yī)藥對DC具有一定的調(diào)控作用，尤其是在中醫(yī)藥對DC數(shù)量、成熟度等方面已進(jìn)行了許多研究［14-23］。

3.1 影響樹突狀細(xì)胞的數(shù)量人外周血中DC數(shù)量極少，大約僅占外周血單核細(xì)胞的0.1%～1%?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)在炎癥、哮喘、動脈粥樣硬化等疾病中DC顯著增多，而在腫瘤和一些免疫功能減弱的疾病中，DC數(shù)量有所減少。在中醫(yī)藥發(fā)揮顯著療效的疾病中，許多藥物的作用證實(shí)與改變DC的數(shù)量密切相關(guān)。

華蟾素注射液是常用的中藥抗腫瘤免疫調(diào)劑劑，通過檢測DC成熟標(biāo)志物CD83，膜表面共刺激分子CD86和MHC-Ⅱ的表達(dá)量，研究者發(fā)現(xiàn)華蟾素是通過下調(diào)CD80+CD83+DCs的表達(dá)，從而明顯減少mDC的數(shù)量發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。王成陽等［15］采用煙熏加LPS氣管滴入方法建立COPD肺氣虛證實(shí)驗(yàn)動物模型，觀察經(jīng)六味補(bǔ)氣膠囊治療后，各組肺組織DC表達(dá)水平變化，結(jié)果證實(shí)COPD肺氣虛證模型大鼠肺組織DC表達(dá)增加，經(jīng)六味補(bǔ)氣膠囊治療后可抑制肺組織DC表達(dá)。為了探討低溫條件下小鼠DC功能改變及玉屏風(fēng)散的調(diào)節(jié)作用，將50只小鼠隨機(jī)平均分為對照組（室溫25℃）、模型組（室溫10℃）及玉屏風(fēng)散大、中、小劑量組，給藥第4天，將模型組及玉屏風(fēng)散大、中、小劑量組置于低溫容器內(nèi)，連續(xù)低溫處理3天，每天6小時(shí)。結(jié)果表示低溫可促使DC下調(diào)表面MHC-Ⅱ、CD86及CCR7表達(dá)，玉屏風(fēng)散可逆轉(zhuǎn)上述分子表達(dá)，增加DC數(shù)量，從而增強(qiáng)DC的信息遞呈功能［16］。在觀察溫陽散寒、補(bǔ)氣養(yǎng)血法治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及其對外周血DC數(shù)量變化的影響中發(fā)現(xiàn)［17］，治療組DC數(shù)量及其與外周血單核細(xì)胞比值升高，證明溫陽散寒、補(bǔ)氣養(yǎng)血法配合化療治療非小細(xì)胞肺癌能減少患者腫瘤轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量，其療效機(jī)制可能與提高DC數(shù)量有關(guān)。

3.2 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的成熟度未成熟DC具有很強(qiáng)的吞噬功能，在免疫耐受中發(fā)揮重要作用，因此DC所處的階段也是DC研究領(lǐng)域的重要部分［18］。2011年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Steinman［19］指出，由于DC成熟前后功能的特殊性，DC的成熟機(jī)制及其在啟動免疫應(yīng)答中的作用備受關(guān)注。

由丹參、黃芪、當(dāng)歸等16種中藥提取制成的腦心通，對動脈粥樣硬化具有良好臨床療效，可顯著降低體內(nèi)甘油三酯及膽固醇水平，血管損傷明顯將少。研究發(fā)現(xiàn)服用腦心通后斑塊內(nèi)DC數(shù)量明顯減少，脾臟來源DC的CD40、CD86、CD80表達(dá)顯著降低，提示腦心通可能通過降脂及抑制DC的成熟發(fā)揮治療動脈粥樣硬化作用［20］。黃芪是一種常見中藥，臨床證明黃芪治療腫瘤有效，為了觀察黃芪治療胃癌有效的機(jī)制，通過體外培養(yǎng)經(jīng)IL-4和GM-CSF刺激的DC，與黃芪注射劑共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)黃芪可能是通過上調(diào)TLR4信號通路從而加速DC的成熟從而發(fā)揮抗腫瘤作用［21］。Wang［22］等發(fā)現(xiàn)人參多糖可通過下調(diào)骨髓來源DC酸性磷酸酶的活動促進(jìn)DC的成熟，膜表面MHC-II、CD40、CD80、CD83、CD86表達(dá)增加，細(xì)胞因子IL-12分泌增多、TNF-α表達(dá)減少，隨著DC的成熟使得對抗原的吞噬作用減弱，提呈作用增強(qiáng)。為了探討紫草素對人外周血單核細(xì)胞來源的DC表型及功能的影響，王燕［23］等從健康人外周血中分離獲得單核細(xì)胞，經(jīng)過貼壁后體外采用多種細(xì)胞因子聯(lián)合培養(yǎng)，獲得了相對成熟的DC。采用流式細(xì)胞儀技術(shù)觀察不同濃度紫草素對DC表面分子表達(dá)的影響，采用CCK-8法觀察紫草素對樹突狀細(xì)胞促淋巴細(xì)胞增殖作用以及ELISA法檢測其對DC分泌細(xì)胞因子IL-23的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫草素具有一定的抑制DC成熟及抑制其分泌IL-23的作用。

3.3 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的免疫功能作為一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，DC的分布部位、亞群、所處階段、表型及細(xì)胞因子各不相同，其功能也是不同的［24］。傳統(tǒng)認(rèn)為DC可以激活免疫功能，但近年來越來越多的實(shí)驗(yàn)表明，DC同樣具有負(fù)向調(diào)節(jié)免疫的功能，可通過各種方式使機(jī)體達(dá)到免疫平衡狀態(tài)。

黃連素屬小檗屬黃連類，一般用于治療中醫(yī)濕熱證型，常用于類風(fēng)關(guān)的治療。研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以選擇性的誘導(dǎo)DC凋亡從而發(fā)揮免疫抑制功能，且成熟DC比未成熟DC對黃連素更加敏感，而mDC與pDC之間無差別［25］。在邵氏“五針法”對哮喘模型大鼠DC影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，針刺哮喘模型大鼠“肺俞”“大椎”“風(fēng)門”三個(gè)穴位可以有效緩解哮喘癥狀，降低哮喘模型大鼠肺組織中DC的表達(dá)，抑制哮喘的免疫反應(yīng)［26］。王麗新［27］等研究發(fā)現(xiàn)，將具有辛溫散寒、化痰通絡(luò)的作用的藥物在大椎穴上給予穴位敷貼從而產(chǎn)生穴位刺激，可通過下調(diào)哮喘大鼠DC的表達(dá)抑制肺內(nèi)炎癥，從而達(dá)到免疫抑制功能。

而在一些免疫缺陷疾病當(dāng)中，中醫(yī)藥治療對DC又發(fā)揮了不同的作用，例如在觀察艾靈顆粒對HIV感染者外周血DC亞群變化影響的初步探討中［28］，研究者收集未接受臥ART療法的17例HIV感染者，在服用中藥艾靈顆粒治療9個(gè)月后，流式細(xì)胞術(shù)對患者外周血mDC及pDC頻率進(jìn)行檢測，并對pDC產(chǎn)生α干擾素（IFN-α）能力進(jìn)行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾靈顆粒可能在一定程度上恢復(fù)mDC和pDC，提高pDC分泌IFN-α的作用，增強(qiáng)HIV感染者的免疫功能。研究觀察枸杞多糖與靈芝多糖對小鼠DC的影響發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的小鼠骨髓DC的成熟，促進(jìn)DC誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答啟動［29］。靈芝多糖不僅能促進(jìn)小鼠脾臟DC的增殖，而且與細(xì)胞因子有顯著的協(xié)同作用，具有類生長因子和協(xié)同生長因子的作用［30］。

3.4 影響樹突狀細(xì)胞調(diào)控T細(xì)胞分化近年來，人們對DC與輔助性T細(xì)胞（Th）的研究結(jié)果顯示，DC不僅可以激活Th細(xì)胞使其分化增殖，而且還可以具體決定這些活化的Th細(xì)胞的進(jìn)一步功能分化。

紅花在中醫(yī)中廣泛用于改善血液循環(huán)，起到活血通絡(luò)的作用。為了研究紅花抗腫瘤作用，Chang［31］等將紅花提取物與DC疫苗和腫瘤抗原一起血管給藥，TNF-α和IL-1β呈現(xiàn)隨劑量顯著上升，DC表面共刺激分子明顯上調(diào)，加入紅花的DC疫苗與沒有加入紅花的DC疫苗相比，腫瘤質(zhì)量減輕了15.3%。加入紅花的DC疫苗影響DC抗原提呈過程向Th1方向分化。黃芪多糖是黃芪的提取物，研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖是有效的乙肝病毒DNA疫苗佐劑，作用機(jī)理是通過促進(jìn)DC成熟，上調(diào)MHC-I/II，CD40，CD80和CD86的表達(dá)，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)發(fā)揮作用［32］。香豆素是紅活麻的主要組成成分，主要治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫疾病，起到抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)香豆素可以維持DC在未成熟免疫耐受狀態(tài)，具體調(diào)控機(jī)制可能是通過下調(diào)TLR4信號通路，將Th2反應(yīng)向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)移，從而抑制T細(xì)胞分化［33］。

4 總結(jié)與展望

DC作為功能最強(qiáng)的APC，在眾多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近年來，通過對DC抗原提呈及免疫耐受功能的調(diào)節(jié)進(jìn)而調(diào)控免疫應(yīng)答，已顯示出對腫瘤、移植排斥、自身免疫等疾病的防治效果［34］。誘導(dǎo)未成熟DC或開發(fā)各種DC疫苗使機(jī)體形成免疫耐受，給各種免疫疾病的治療帶來了新希望。諸多研究證明，運(yùn)用中醫(yī)藥治療各種疾病的有效治療方法與改變DC的功能有關(guān)，但在相關(guān)研究中人們更多關(guān)注的是DC的未成熟期和成熟期的形態(tài)、表型與功能特點(diǎn)，而對DC亞群免疫反應(yīng)中的研究確較少；且大多數(shù)在中醫(yī)藥對DC調(diào)節(jié)作用的研究中都是針對中藥單體或復(fù)方進(jìn)行，而許多常用中醫(yī)手段例如針刺、推拿、艾灸等相關(guān)研究較少，這些中醫(yī)手段對DC的調(diào)節(jié)作用及中醫(yī)藥對于DC亞型等領(lǐng)域的深入挖掘還需要進(jìn)一步的研究。

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Research Progress of Traditional Chinese Medicine on Regulation of Dendritic Cell

NI Na，WANGYu，YIN Leimiao，LIU Yanyan，WANG Wenqian，F(xiàn)AN Lei，XU Yudong*，YANG Yongqing*
（Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai200030，China）

Dendritic cell（DC）is the most professional antigen-presenting cell，as major initiator of the immune response of the body，plays a key role in the immune response，and guide the T cell differentiation in different directions.DC plays an important role in the balance of the body's immune response and immune tolerance after antigen entering the body.DC has increasingly become an important research target involved in exploring the immunological mechanisms of disease and immune therapy.Based on the importance of dendritic cells，a new view for the research on immune regulation mechanism of traditional Chinese medicine was provided.In recent years，researches showed that traditional Chinese medicine play an important part of the immune regulating effect for regulating dendritic cell's functional state.This review mainly focused on the features and functions of dendritic cells and traditional Chinese medicine research progress on the role of dendritic cells are reviewed.

dendritic cells；immune regulation；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.06.073

1672-2779（2015）-06-0145-04

楊杰 本文校對：崔云華

2015-03-03）

國家自然科學(xué)基金（No：81201753，No：81173332，No：81173341，No：81473760）

*通訊作者：xydong0303@126.com

△指導(dǎo)老師