深靜脈血栓形成治療新進展

孫倩 丁文俠 李鴻彬

深靜脈血栓形成治療新進展

孫倩 丁文俠 李鴻彬

【摘要】深靜脈血栓形成（DVT）在歐美是一種比較常見的血管外科疾病，多發(fā)生于下肢，在我國，隨著診斷意識和檢查技術(shù)的不斷提高，病例數(shù)呈明顯上升趨勢。DVT最大的危害是其并發(fā)癥，如未得到及時、適當?shù)闹委熞装l(fā)展為血栓形成后綜合征、股青腫、股白腫以及肺栓塞。肺栓塞是臨床上導(dǎo)致死亡的一個重要原因，而血栓形成后綜合征則嚴重影響患者的生活質(zhì)量及工作能力，股青腫和股白腫可導(dǎo)致截肢，故DVT的治療是一個深受關(guān)注的話題。

【關(guān)鍵詞】深靜脈血栓形成；治療；注射用重組人尿激酶原

作者單位：300410天津，天士力控股集團研究院藥政事物中心

New Progress in Treatment of Deep Venous Thrombosis

SUN Qian DING Wenxia LI Hongbin, Tasly Holding Group Academy, Center For Regulatory Affairs, Tianjin 300410, China

[Abstract]In Europe and the United States, Deep Vein Thrombosis (DVT) is a common vascular disease, it often occurs in the lower limbs. With the improvement of the awareness of diagnosis and inspection technology, the number of cases showed a clear upward trend in China. The greatest harm of DVT is its complication, such as the post thrombotic syndrome, the swelling of the femoral, the swollen of the femoral and the pulmonary embolism after the thrombosis. Pulmonary embolism is an important clinical cause of the death; post thrombotic syndrome will seriously affect the patients’ quality of life and the abilities of work; the swelling of the femoral and the swollen of the femoral can cause the accidents of amputation. In conclude, the treatment for DVT is a deeply concerned topic in China.

[Key words]Deep venous thrombosis, Treatment, Recombinant human prourokinase for injection

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）是指血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，引起遠端靜脈高壓、肢體腫脹、疼痛及淺靜脈擴張等臨床癥狀的一種多發(fā)病，多見于下肢，是繼心臟病及卒中之后最常見的血管性疾病，在臨床上血管外科常見。據(jù)美國的有關(guān)學(xué)者調(diào)查，近年來每年新增病例由原來的0.1%～0.3%上升至5%左右[1]。隨著診斷意識和檢查技術(shù)的提高，病例數(shù)呈明顯上升趨勢，如未得到適當治療易發(fā)展為血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome, PTS）、股青腫、股白腫甚至發(fā)生肺栓塞而死亡。DVT的治療方法多樣，目前國內(nèi)外對各種治療方法的研究也在逐步完善。本文就DVT的治療新進展作一綜述。

1　病因

19世紀中期（1946～1956），Virchow提出靜脈血栓形成的三大因素，即靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)，至今仍被沿用。但在上述三大因素中，任何一個單一因素往往都不足以直接致病，而是各種因素的組合，尤其是血流滯緩和高凝狀態(tài)，才可引起血栓的形成。目前，對于DVT的形成有了不少新的認識，如遺傳因素、手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、口服避孕藥、肥胖、制動等外在因素，其中，有些學(xué)者認為遺傳因素的影響更為顯著。

2　診斷

DVT的診斷是以臨床表現(xiàn)（肢體腫脹、疼痛）結(jié)合彩色多普勒超聲檢查，以及實驗室檢查。但約有50%的病例，急性深靜脈血栓形成不能單獨由臨床診斷來確診, 需要進行一些準確的診斷檢查。隨著診斷技術(shù)的不斷提升，大部分深靜脈血栓形成病例可以得到早期診斷。

2.1 實驗室檢查

實驗室檢查是進行人血漿D-二聚體測定的檢查方法，D-二聚體是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標志物。診斷急性DVT的靈敏度較高（＞99%），＞500 μg/L（ELISA法）有重要參考價值。D-二聚體升高，表明有血栓形成而激發(fā)的繼發(fā)性纖溶反應(yīng)，可提示機體內(nèi)可能有血栓形成。D-二聚體含量的檢測是篩查DVT的一種手段，測定結(jié)果陰性可排除DVT的診斷[2]。

2.2 超聲多普勒

彩色多普勒超聲作為一種無創(chuàng)傷性血管造影技術(shù)在DVT診斷中應(yīng)用廣泛[3]。目前，彩超檢查在臨床上是應(yīng)用最廣泛、實用價值最高的檢測方法。其具有無創(chuàng)傷、可反復(fù)檢查、診斷準確率高等優(yōu)點。研究[4]報道彩色多普勒超聲診斷DVT的敏感度＞93%、準確率＞90%。因此，彩色多普勒超聲可準確判斷靜脈內(nèi)是否有血栓及血栓累及的范圍，可作為首選的確診性檢查手段。

2.3 靜脈造影

深靜脈造影是診斷下肢DVT的“金標準”[5]，其對下肢靜脈主干血栓形成的診斷準確率較高，可了解血栓的部位、累及的范圍及側(cè)支建立的情況。缺點是有創(chuàng)、造影劑所帶來的過敏、腎毒性以及造影劑本身對血管壁的損害易發(fā)生靜脈血栓。目前，臨床上逐步用超聲檢查來代替靜脈造影檢查。

此外，螺旋CT靜脈成像和MRI靜脈成像等檢查技術(shù)可以輔助檢查深靜脈血栓形成，加以證實，以進行疾病的確診。

3　治療

3.1 DVT的治療進展

抗凝治療是DVT治療中應(yīng)用最早、最廣泛的一種方法，抗凝治療包括發(fā)病初始的肝素或低分子肝素治療，之后持續(xù)長期的抗Vit K治療，如華發(fā)令等。該治療在臨床上顯示出能有效的減少血栓蔓延與復(fù)發(fā)，減少肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的發(fā)生與死亡的危險[6]，但抗凝本身并不能使已形成的血栓溶解。因此，抗凝藥物由于不能溶解血栓，一般不能阻止病程發(fā)展為血栓形成后綜合征。

手術(shù)取栓治療急性下肢深靜脈血栓在20世紀40～60年代曾經(jīng)盛行，但早期手術(shù)死亡率較高，遠期隨訪報道靜脈取栓的復(fù)發(fā)率和靜脈血栓形成后綜合征較高，于是手術(shù)取栓逐漸減少，非手術(shù)治療逐漸代替手術(shù)治療[7]。國內(nèi)外一致認為，DVT一般不必手術(shù)取栓，但在出現(xiàn)股青腫、股白腫、或癥狀嚴重的髂股靜脈血栓、下腔靜脈血栓時，應(yīng)考慮使用取栓術(shù)。

近年來，以減少血栓負荷為目標的侵入性技術(shù)越來越多被關(guān)注與應(yīng)用。80年代，全身系統(tǒng)性溶栓（尿激酶、鏈激酶或組織纖溶酶原激活物）被證實可以使血栓溶解，治療效率也較抗凝治療有了顯著提高，但過敏反應(yīng)、顱內(nèi)出血等不良副作用增加。

DVT的治療經(jīng)過幾十年的發(fā)展，以單純抗凝、手術(shù)取栓以及

系統(tǒng)溶栓的治療方式，其療效及安全性都不盡人意。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)管插入血栓直接溶栓，顯示了良好的臨床效果與安全性。90年代初，“經(jīng)皮導(dǎo)管灌注直接溶栓術(shù)”開始用于臨床。導(dǎo)管直接溶栓（Catheter-directed thrombolysis, CDT）是直接將纖溶酶原激活物集中輸入血栓中，有效地局部針對性地溶栓并恢復(fù)靜脈的通暢，同時減少系統(tǒng)溶栓帶來的系列副作用，該手段越來越多地在臨床上被得到關(guān)注與應(yīng)用。很快，國內(nèi)也出現(xiàn)了采用CDT治療急性DVT的成功經(jīng)驗報道[8]。當今，隨著介入技術(shù)的普遍開展，導(dǎo)管溶栓治療2008年被列入美國胸科醫(yī)師學(xué)會血栓栓塞性疾病抗栓治療指南，并推薦治療急性深靜脈血栓形成的方法之一，正逐漸成為臨床上治療急性下肢DVT的重要手段。

3.2 溶栓藥物的發(fā)展

DVT的治療，不論是采取系統(tǒng)溶栓還是介入溶栓，都需要安全、有效的溶栓藥物。因此，高效、安全的溶栓藥物仍是當前備受關(guān)注的問題，高效、低副作用的溶栓劑是今后發(fā)展的必然方向。

1933年，Tillett等從β-溶血性鏈球菌中分離出了一種纖溶物質(zhì)，后來被命名為鏈激酶（SK）。直到1963年，McNicol等將鏈激酶應(yīng)用于動脈疾病。由于鏈激酶為一種非纖維蛋白特異性溶栓劑，在使用中可引起全身纖溶，出血風(fēng)險大，另外，鏈激酶是來自溶血性鏈球菌的一種異源蛋白，有抗原性，不能反復(fù)給藥。因此，鏈激酶不是常規(guī)長時間纖維蛋白溶解藥物的最好選擇。這促使其他藥物的誕生，主要是尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑。

尿激酶（UK）于1965年獲準在日本上市，1978年雅培公司生產(chǎn)的尿激酶（abbokinase）獲準在美國上市，1982年天津市生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)的UK獲準在中國上市。UK是從人尿中提取的一種絲氨酸蛋白酶，可直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，裂解纖溶酶原為纖溶酶，而纖溶酶不僅能降解纖維蛋白凝塊，也能降解纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ，同時抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，從而發(fā)揮溶栓及預(yù)防血栓形成的作用。UK無抗原性，可重復(fù)應(yīng)用，快速溶解新鮮血栓。但，無論是SK還是UK，均為外源性纖溶系統(tǒng)激活劑，直接使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而溶解新鮮血栓中的纖維蛋白酶，并消耗凝血因子和纖維蛋白。大劑量尿激酶或鏈激酶進入血循環(huán)后，可使新鮮血栓溶解，造成凝血因子消耗和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）積聚為特征的全身性血凝溶解狀態(tài)，引起全身纖溶系統(tǒng)亢進，從而導(dǎo)致出血并發(fā)癥的發(fā)生。

早在二十世紀八十年代，Rijken and Collen從黑色素瘤細胞中純化出一種被稱作人外源性纖溶酶原激活劑（human extrinsic plasminogen activator）的物質(zhì)，后被命名為組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）。在1984年t-PA用于急性心肌梗死的患者，發(fā)生了即時溶栓。t-PA存在于血管內(nèi)皮、血液和組織中，它屬于天然的血栓選擇性纖溶酶原激活劑，能擇性地與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，從而溶解血栓。后來，通過基因重組技術(shù)能生產(chǎn)大量的重組組織型纖镕酶原激活劑（rt-PA），rt-PA與t-PA的組成結(jié)構(gòu)完全一樣，也具有選擇性溶解血栓的作用。但機制與t-PA不同，不影響血循環(huán)中纖溶系統(tǒng)，因而不產(chǎn)生全身纖溶狀態(tài)。其半衰期短，僅3～5分鐘。血管再通率亦優(yōu)于尿激酶和鏈激酶，平均再通率70%左右。重組組織型纖溶酶原激活劑已廣泛應(yīng)用于臨床，臨床大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，rt-PA的缺點是血管早期再閉塞率高（12%）。

重組人尿激酶原（rhPro-UK），又稱為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，為尿激酶（UK）的前體，是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，出血副作用小，溶栓作用強，再通率高等優(yōu)點，上市以來受到了廣泛關(guān)注。從作用機制上看，重組人尿激酶原具有兩個特點明顯優(yōu)于rt-PA：（1）重組人尿激酶原在血漿中不與蛋白水解酶抑制劑形成共價復(fù)合物,使其在碰到血塊之前，不會消耗血液中的蛋白水解酶抑制劑而被中和掉。這些抑制劑的存在與防止全身性出血直接相關(guān)。而rt-PA則與抑制劑形成共價復(fù)合物，既消耗自身,又降低血液中抑制劑含量。（2）尿激酶原具有栓塞血栓專一性。rt-PA的血纖維專一性使它對栓塞血栓與傷口愈合血栓具有同樣的溶解能力，因此rt-PA在溶栓的同時，可能造成更多的腦出血現(xiàn)象[9]。

為改進和提高溶栓藥物的特異性、半衰期、溶栓效率等，研究者通過對t-PA,進行蛋白質(zhì)工程技術(shù)的改造，獲得了重組組織型纖溶酶原激活劑TNK突變體（TNK-tPA），F(xiàn)DA于2000年批準Genentech，Inc公司的產(chǎn)品上市?？蓡未戊o脈推注使用，促進了溶栓治療的快速進行，目前為院前溶栓治療的首選纖溶劑。2015 年1月廣州銘康生物工程有限公司獲準注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑（Recombinant Human TNK Tissue-type Plasminogen Activator for Injection）在中國上市。TNK-tPA也屬于rt-PA，作用和適應(yīng)證同rt-PA。

3.3 溶栓藥物的選擇

常用的溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶、纖溶酶原活化劑等。其中，溶栓藥物鏈激酶因變態(tài)反應(yīng)，現(xiàn)已在臨床很少使用。纖溶酶原活化劑包重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）和單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（rhPro-UK），被認為是目前具有良好前景的一種溶栓劑。rhPro-UK又稱為重組人尿激酶原，是我國自主研發(fā)的生物制品一類新藥，2010年被列為國家科技重大專項，是“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項中的第一個治療用生物制品一類新藥。rhPro-UK是UK的前體，為一個單鏈的蛋白質(zhì)分子，經(jīng)過蛋白酶切后轉(zhuǎn)化為雙鏈的有活性的尿激酶。本身活性很低，其在血漿中只有微弱的活性，不與血漿中的蛋白水解酶抑制劑形成共價復(fù)合物，對體內(nèi)纖溶系統(tǒng)影響很小。只有重組人尿激酶原被運送至血栓局部，經(jīng)纖維蛋白溶解酶等酶的激活，形成尿激酶后，才能發(fā)揮其溶栓作用。其溶栓作用表現(xiàn)出很強的特異性，對血栓局部的溶解作用很強，而對全身的纖溶系統(tǒng)影響較小，因此重組人尿激酶原是特異性的纖溶酶原激活劑。

3.4 DVT溶栓治療時機的選擇

通過介入將溶栓藥物直接接觸血栓表面，可以使絕大部分血栓完全或大部分溶解[10]。運用置管溶栓與相關(guān)抗凝藥物的聯(lián)合使用，提高了DVT的治療效果。通過選擇合適的溶栓藥物和治療手段，關(guān)于溶栓治療最佳時間問題將影響到治療效果。CDT時機的選擇將影響到血管能否再通，靜脈瓣膜功能的保護和癥狀的緩解。這些因素決定了治療的有效率和PTS的發(fā)生率。新鮮血栓對溶栓的反應(yīng)好于陳舊性血栓[11]。目前，比較公認的最佳溶栓時機是在血栓形成的14d內(nèi)，超過14d也可進行溶栓。因此，選擇溶栓不必過于拘泥于發(fā)病時間，對于超過14天甚至長達1個月的患者進行溶栓治療依然有療效。究其原因可能是部分患者發(fā)病較緩、病程較長。另外，靜脈血栓形成是一個逐漸過程，血栓形成在時相上是非均一性，即在同位血栓體上存在著不同新鮮度的差異。因此，在治療上可根據(jù)患者綜合體征進行溶栓治療。

眾多的臨床經(jīng)驗表明，溶栓時間窗為7 d內(nèi)的新鮮血栓效果較好，也有報道成功溶解2周以上甚至1個月之久的血栓。

綜上所述，DVT的治療在發(fā)展中經(jīng)歷了多種技術(shù)和手段，從抗凝、手術(shù)取栓、系統(tǒng)溶栓到今天比較認可的導(dǎo)管直接溶栓。溶栓治療時應(yīng)嚴格掌握各種手段的適應(yīng)證，根據(jù)患者的病情、年齡、身體狀況等因素，掌握治療時機，選擇合適的溶栓藥物。早期確診、早期治療是關(guān)鍵，隨著病因研究的深入及診療水平的不斷提高，將使更多DVT病人得到早期治療，從而改善預(yù)后，減少肺動脈栓塞和血栓形成后綜合征的發(fā)生。總之，對于DVT治療的最佳策略仍需臨床繼續(xù)深入研究，但介入治療技術(shù)的發(fā)展和安全有效的溶栓藥物的開發(fā)應(yīng)用為DVT的治療提供了廣闊的前景。

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doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.18.066

【文章編號】1674-9308（2015）18-0101-03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R543.3