百草枯中毒所致肺纖維化的機(jī)制研究

劉麗梅　董建光

百草枯中毒所致肺纖維化的機(jī)制研究

劉麗梅1董建光2

隨著百草枯中毒的日漸增多和高病死率，使研究其發(fā)病機(jī)制及特效解毒治療成為當(dāng)務(wù)之急。肺臟是PQ作用的主要靶器官，PQ被人體吸收后主要集中于肺臟，肺纖維化是百草枯中毒的最終死因。近年來百草枯中毒所致肺纖維化備受關(guān)注，本文就近年來關(guān)于百草枯所致肺纖維化發(fā)生機(jī)制進(jìn)展及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

百草枯；肺纖維化；機(jī)制；治療

百草枯中毒主要分三個(gè)階段[1]：第一階段為肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺水腫形成。第二階段為肺內(nèi)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生。第三階段為終末期，包括膠原沉積和肺纖維化。肺纖維化（Pulmonary Fibrosis, PF）是多種刺激因素，如感染、藥物、化學(xué)制劑、有機(jī)或無機(jī)粉塵、自身免疫性疾病等造成的肺泡損傷的終末病理結(jié)果，是一種持續(xù)進(jìn)展，以成纖維細(xì)胞增殖、膠原積聚、肺組織重塑和彌漫性肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜[2]。光鏡的病理特征是肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶的形成、灶性單核細(xì)胞浸潤(rùn)以及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，最終導(dǎo)致了肺組織結(jié)構(gòu)的異常重塑[3-4]。

1　百草枯中毒機(jī)制簡(jiǎn)介

百草枯（PQ）中毒的機(jī)制為[5]：PQ進(jìn)入體內(nèi)（主要在肺內(nèi)聚集）經(jīng)由NADPH輔助的單電子還原成自由基,然后與分子氧反應(yīng)生成聯(lián)吡啶陽離子和超氧陰離子，后經(jīng)超氧化物歧化酶歧化形成H2O2,再在Fe2+存在下形成高活性的羥自由基（OH）,從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),引起組織細(xì)胞尤其是肺組織細(xì)胞的氧化性損傷。持續(xù)的氧化-還原效應(yīng)，造成氧化應(yīng)激相關(guān)性損傷，包括脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等。百草枯中毒導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生、氧化-抗氧化失衡引起組織細(xì)胞尤其是肺組織的氧化性損傷。百草枯介導(dǎo)的肺損傷有：肺泡上皮細(xì)胞（Ⅰ和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞）和Clara細(xì)胞破碎，表面活性物質(zhì)系統(tǒng)損傷，肺出血，肺水腫，低氧血癥，肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖、膠原過度沉積等[6]。

2　肺纖維化的發(fā)生

2.1核因子-κB

3　臨床研究

百草枯中毒是臨床治療的難點(diǎn)，死亡率高。臨床上，胸部CT是對(duì)百草枯病情判斷的有效指標(biāo)，有學(xué)者[18]通過比較119例百草枯患者住院期間胸部CT肺組織的毛玻璃影得出：胸部CT的毛玻璃影是急性百草枯中毒患者預(yù)后的有效指標(biāo)，尤其對(duì)于血百草枯濃度較低的患者。資料顯示[19-20]，百草枯中毒后2周內(nèi)可見到肺實(shí)變影像，主要因?yàn)榉问前俨菘莸陌衅鞴?，百草枯入血后可通過多胺攝取系統(tǒng)逆濃度梯度優(yōu)先在肺內(nèi)聚集。MRI證實(shí)[21]急性百草枯中毒后在急性期和恢復(fù)期對(duì)神經(jīng)毒性的作用持續(xù)存在。

綜合上述研究，可以發(fā)現(xiàn)百草枯所致肺纖維化的機(jī)制是非常復(fù)雜的，PF的實(shí)質(zhì)為細(xì)胞增殖與凋亡的過程。肺損傷后活化的肺吞噬細(xì)胞，釋放致纖維化物質(zhì)，刺激肌成纖維細(xì)胞的增殖和聚集、細(xì)胞外基質(zhì)沉積并伴有炎性病變和損傷所致組織結(jié)構(gòu)破壞，最終形成纖維化。目前肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，對(duì)百草枯所致肺纖維化尚未特異性的治療方法。目前對(duì)PQ中毒有治療作用的藥物包括：抗氧化損傷類藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制類藥物、中藥、內(nèi)源性表面活性物質(zhì)誘導(dǎo)劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等[22-23]。因此，研究百草枯所致肺纖維化機(jī)制不僅可以幫助闡明肺纖維化發(fā)病的機(jī)制，更對(duì)百草枯中毒的治療有重要的實(shí)際意義。

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選題的基本方法

根據(jù)課題研究的結(jié)論來確定主題：這是常用的方法，可分為：（1）以科研的結(jié)論或部分結(jié)論作為醫(yī)學(xué)論文的主題；（2）科研結(jié)果與開題時(shí)預(yù)測(cè)不一致，待查出原因后，再尋找主題；（3）達(dá)不到預(yù)期結(jié)果，可總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，從反面挖掘主題。

在科研過程中選題：醫(yī)學(xué)科研的過程中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意外的現(xiàn)象或問題，作者如果能夠細(xì)心觀察、及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以在這些偶然中獲得新的選題。

在臨床實(shí)踐中選題：臨床工作是醫(yī)學(xué)論文寫作取之不盡的源泉，作者在臨床中會(huì)經(jīng)常遇到許多需要解決的實(shí)際應(yīng)用問題或理論問題，對(duì)此，只要從本學(xué)科實(shí)際出發(fā)，用心思考，會(huì)從中產(chǎn)生很多好的主題。其包括：（1）探討發(fā)病機(jī)制與預(yù)后情況；（2）分析臨床癥狀與表現(xiàn)；（3）研究診斷方法和治療方法;④疾病的多因素分析等。

從文獻(xiàn)資料中選題：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是人們長(zhǎng)期積累的寶貴財(cái)富，是醫(yī)學(xué)論文選題的重要來源。

Study the Mechanism of Fibrotic by Paraquat Poisoning

LIU Limei1DONG Jianguang21 Department of Gastroenterology, Tonghua City The People’s Hospital, Tonghua 134001, China. 2 Department of Poisoning Treatment, The Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

With an increasing incidence of paraquat poisoning and high case fatality rate,the research of it’s pathogenesis and special effects detoxification treatment become the urgent matter.The lung is one of the primary target organs of paraquat. After being absorbed by the body, paraquat mainly accumulates in the lung ,pulumonary fibrosis is the final cause of death of paraquat poisoning.Recent studies on the pathogenesis of paraquat- induced pulmonary fibrosis are reviewed in this paper.

Paraquat, Pulmonary fibrosis, Pathogenesis, Treatment.

R595

A

1674-9308（2015）31-0148-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.104

1 134001通化市人民醫(yī)院消化內(nèi)科；2 100071北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院中毒救治科

肺纖維化模型中[7]，（NF-κB）活化是肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的早期事件，其與肺組織膠原形成之間存在密切關(guān)系，在肺纖維化的形成中起到重要作用，肺纖維化中NF-κB均有活化。肺纖維化還與肺泡上皮細(xì)胞[8]、細(xì)胞因子（包白細(xì)胞介素（IL）-1B、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[9]、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]等有關(guān)。

2.2炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子

多種炎性細(xì)胞包括肺巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及支氣管、肺泡上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等參與肺纖維化的形成過程，炎性細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)相互作用，構(gòu)成一個(gè)龐大的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)[9]。炎性細(xì)胞因子和趨化因子形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在肺損傷的發(fā)展過程中起到了重要作用[11]。細(xì)胞因子主要從促進(jìn)纖維化形成（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、血小板源性生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子）、參與局部損傷和炎癥反應(yīng)（腫瘤壞死因子-α、白介素-1、4、6、8、10、12、13、18、核因子-κB）以及抑制纖維化形成（干擾素-γ、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子）3個(gè)方面參與其中。致纖維化細(xì)胞因子更重要的可能是在肺內(nèi)啟動(dòng)了介于炎癥細(xì)胞之間、炎癥細(xì)胞與肺組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間維持炎癥持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展的“Cross Talking”[12]。

2.3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

肺纖維化早期變化以肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)滲出性炎癥為主要特征，肺組織內(nèi)炎性滲出與血管壁通透性異常增加密切相關(guān)。肺損傷時(shí)，VEGF是參與內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和促進(jìn)新生血管形成的重要細(xì)胞因子之一。VEGF具有促成纖維細(xì)胞增殖、分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的作用，能激活多種細(xì)胞增殖作用是損傷的肺泡結(jié)構(gòu)修復(fù)的重要基礎(chǔ)。Kaner等研究表明[13]，在肺泡急性炎癥期VEGF即呈高表達(dá)，提示VEGF的高表達(dá)與炎細(xì)胞滲出增多有關(guān)，這意味著VEGF參與急性炎癥損傷肺組織的修復(fù)。

2.4肺泡上皮細(xì)胞

上皮下基底膜的損傷是肺間質(zhì)纖維化病理變化的關(guān)鍵事件，肺泡上皮細(xì)胞破壞與基底膜的損傷是肺間質(zhì)性纖維化病變?cè)缙诘闹匾攸c(diǎn)?；|(zhì)金屬蛋白酶與細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子之間的相互制約與激活，通過對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解鏈接了炎癥細(xì)胞與肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞之間的信息交流，介導(dǎo)了肺泡炎癥與進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。

2.5應(yīng)激蛋白

研究證實(shí)[14-15]，血紅素氧合酶-1（HO-1）是一種應(yīng)激蛋白，HO-1的誘生是機(jī)體抗氧化性損傷和產(chǎn)生適應(yīng)性變化的重要環(huán)節(jié)，PQ中毒導(dǎo)致急性肺損傷后活性HO-1水平升高，損傷愈重，HO-1活性水平愈高[16]。

2.6基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（MMPs/TIMPs）

在健康的肺內(nèi)，MMPs/TIMPs由肺內(nèi)不同的結(jié)構(gòu)細(xì)胞產(chǎn)生的。異常情況下，Proteolytic-antiproteolytic網(wǎng)絡(luò)失衡和受激發(fā)的肺內(nèi)結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的大量MMPs，MMP/TIMP表達(dá)的失衡和Gelatinolytic的過度活躍與百草枯介導(dǎo)的肺纖維關(guān)系密切[17]，他們之間的確切作用還需進(jìn)行更深入的研究，找到百草枯中毒所致肺纖維化的治療靶點(diǎn)。