探討炎癥性腸病與腸道免疫紊亂的關(guān)系

陸清省

探討炎癥性腸病與腸道免疫紊亂的關(guān)系

陸清省

炎癥性腸?。↖BD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一組反復(fù)發(fā)作的非特異性的慢性腸道疾病，其病因尚未完全明確。目前普遍認(rèn)為該病的發(fā)生與環(huán)境、免疫、遺傳等多種因素相互作用有關(guān)。先天性和獲得性免疫紊亂在炎癥性腸病發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。對(duì)IBD與腸道免疫紊亂方面的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)闡述。

IBD；天然免疫；獲得性免疫

1　腸道菌群失調(diào)與IBD

隨著現(xiàn)代微生物學(xué)的發(fā)展及對(duì)腸道細(xì)菌與IBD研究的進(jìn)展，腸道細(xì)菌被認(rèn)為可能是參與IBD的始動(dòng)和持續(xù)因素[1]。腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物能夠刺激腸黏膜免疫系統(tǒng)，誘發(fā)具有IBD遺傳易感性人群腸黏膜免疫系統(tǒng)功能紊亂，產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致IBD發(fā)生。腸道共生菌及其產(chǎn)物可作為自身抗原而誘導(dǎo)免疫耐受，感染時(shí)一些條件致病菌損害腸黏膜屏障，腸腔內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物等抗原移至腸黏膜固有層并激活黏膜免疫系統(tǒng)，使之對(duì)腸腔內(nèi)抗原失去耐受，從而誘發(fā)IBD。腸道菌群失調(diào)時(shí)，條件致病菌數(shù)量增多，并產(chǎn)生一些能誘導(dǎo)腸道炎癥的物質(zhì)，從而誘發(fā)具有IBD遺傳易感性個(gè)體的腸道產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)。

2　天然免疫紊亂與IBD

研究顯示[2]，腸道細(xì)菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)是遺傳易感個(gè)體中天然免疫屏障減弱的結(jié)果。天然免疫過(guò)程中首先分泌的是促炎分子物質(zhì)，這些促炎分子通過(guò)病原相關(guān)分子模式識(shí)別受體（PRRs）來(lái)介導(dǎo)腸粘膜的炎癥反應(yīng)。PRRs家族的Toll樣識(shí)別受體（TLR）和NOD受體在維持腸黏膜的免疫平衡中起著重要的作用，同時(shí)與IBD的免疫病理?yè)p傷也密切相關(guān)。TLRs主要在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面表達(dá)，已有證據(jù)表明[3]，IBD患者的腸上皮細(xì)胞表面的TLR 3和TLR 4的表達(dá)存在變化，說(shuō)明在IBD患者中存在TLRs的表達(dá)異常。Frolova研究表明[4]，在IBD患者腸粘膜組織中TLR 2、TLR 4及它們的共同跨膜受體CD 14的表達(dá)均增高，且在腸黏膜的不同部位存在不同的表達(dá)異常，或許與IBD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Pierik[5]發(fā)現(xiàn)TLR 1 R 80 T和TLR 2 R 753 G的多態(tài)性與UC中的全結(jié)腸炎患者有著密切的關(guān)系，TLR 6 S 249 P與UC中的全結(jié)腸炎患者存在負(fù)相關(guān)。說(shuō)明TLR 2與其共同受體TLR 1和TLR 6參與了IBD致病過(guò)程中的免疫起始階段。

NODs是一種特殊的PRRs亞型，能夠調(diào)控細(xì)胞的凋亡及對(duì)細(xì)菌成分的反應(yīng)，在天然免疫過(guò)程中起著重要的作用。NOD 2基因?yàn)榈谝粋€(gè)已經(jīng)證實(shí)的人類CD易感基因。NOD 2基因的突變與西方人（而不是亞洲人）的回盲部CD易感性有關(guān)。90%以上的CD患者基因突變位于LRR結(jié)構(gòu)域，這些基因的突變將會(huì)影響NOD 2對(duì)細(xì)菌及其信號(hào)肽的識(shí)別功能。Van Heel[6],發(fā)現(xiàn)NOD 2基因突變的CD患者存在白細(xì)胞的選擇功能缺陷，將CD患者外周血中的單核細(xì)胞暴露在MDP中，分析發(fā)現(xiàn)NOD 2配體誘導(dǎo)的TNF-α和IL-1β分泌減少，而IL-8的分泌卻大量增加。腸黏膜上皮細(xì)胞受到鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染后能夠持續(xù)表達(dá)野生型的NOD 2，證明NOD 2是腸黏膜上皮細(xì)胞的一個(gè)抗感染因子，在NOD 2基因突變的CD患者（3 020 ins C）中的保護(hù)功能缺失。

3　獲得性免疫反應(yīng)與炎癥性腸病

3.1T細(xì)胞免疫應(yīng)答與CD

在CD的免疫病理過(guò)程中，腸黏膜損傷是以IL-2刺激Th 1淋巴細(xì)胞聚集并分泌大量INF-γ為特征，原始T淋巴細(xì)胞向Th 1型細(xì)胞分化是通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子-1（STAT 1）和它的轉(zhuǎn)錄刺激因子T-bet。T-bet作為T(mén)h 1特異的轉(zhuǎn)錄因子能誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生，在Th 1細(xì)胞的分化中起著決定性的作用。T-bet 在T細(xì)胞活化過(guò)程中能被IFN-γ誘導(dǎo)而上調(diào)；通過(guò)STAT1依賴途徑，TGF-β能通過(guò)抑制T-bet而抑制Th 1分化。TNF-α及其家族成員在IBD的免疫病理?yè)p傷過(guò)程中起著重要的作用。CD患者的腸黏膜中可發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)的增加，TNF-α的抗體如英利昔單抗可減輕Th 1免疫反應(yīng)，使CD患者達(dá)到臨床和內(nèi)鏡下的愈合。TNF家族的另一成員LIGHT的表達(dá)，在CD患者的腸黏膜組織中也起著正調(diào)節(jié)的作用，它刺激LIGHT受體誘導(dǎo)黏膜固有層的T淋巴細(xì)胞分泌TNF-γ，如果封閉LIGHT將會(huì)抑制CD 2介導(dǎo)的TNF-γ的合成，由此說(shuō)明LIGHT對(duì)于調(diào)節(jié)TNF-γ的分泌有著重要的作用[7]。TL1A是最近發(fā)現(xiàn)的TNF超家族的新成員，它是T細(xì)胞的一個(gè)很強(qiáng)的共刺激因子，能與DR 3含有的死亡域相互作用產(chǎn)生免疫效應(yīng)。由IL-12/IL-18誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞能夠表達(dá)DR 3。CD4+/CCR9+T細(xì)胞亞群的共刺激現(xiàn)象明顯，這些T細(xì)胞主要聚集在黏膜固有層和小腸上皮淋巴細(xì)胞內(nèi)。CD4+/ CCR9+T細(xì)胞膜表面能夠表達(dá)TL1A，它能協(xié)同促進(jìn)TNF-γ的產(chǎn)生。

Th 17細(xì)胞是T細(xì)胞的一個(gè)重要亞群，主要分泌IL-6、IL-17等炎癥因子。IL-23通過(guò)促進(jìn)Th-17產(chǎn)生IL-17來(lái)介導(dǎo)炎癥性腸病的發(fā)生，這種機(jī)制不同于Th 1（STAT 1、STAT 4、T-bet）和Th 2（STAT 6）。此外，細(xì)菌的聚集能夠刺激回腸的樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生LI-23，在CD患者組織中IL-23和IL-17表達(dá)均增高。由于CD的IL-12 和TNF-γ水平較高被認(rèn)為是由Th 1細(xì)胞介導(dǎo)，且抗TNF-γ單克隆抗體或抗IL-12（p 40）單克隆抗體治療均能抑制病情發(fā)展。由于IL-23（p 19 p 40）和IL-12（p 35 p 40）擁有共同的p 40亞單元和IL-12 Rβ1,因此推測(cè)IL-23與IL-12作用相似可以啟動(dòng)Th 1反應(yīng)，但是p 19缺陷小鼠可以促進(jìn)正常的Th 1反應(yīng),卻不能促進(jìn)產(chǎn)IL-17細(xì)胞生成。Yen[8]在IL-10/IL-23 P 19和IL-10/IL-12 P 35缺陷鼠的實(shí)驗(yàn)中證明，在IL-10敲除結(jié)腸炎動(dòng)物模型中IL-23而非IL-12為腸道炎癥發(fā)生發(fā)展所必需的。值得注意的是，IL-23（不是IL-12）通過(guò)抗CD 3單克隆抗體刺激記憶性CD4+T細(xì)胞促進(jìn)IL-17和IL-6的產(chǎn)生，區(qū)別于IL-12刺激的初始CD4+T細(xì)胞表達(dá)。這些結(jié)果表明，IL-23能夠促進(jìn)IL-6/IL-17產(chǎn)生記憶性的T細(xì)胞，從而導(dǎo)致炎癥性腸病的級(jí)聯(lián)發(fā)展。

3.2T細(xì)胞免疫反應(yīng)與UC

在UC中，認(rèn)為T(mén)細(xì)胞免疫應(yīng)答是以Th 2（IL-4，IL-13）型為主，通過(guò)特殊的細(xì)胞如自認(rèn)殺傷性T細(xì)胞介導(dǎo)。從UC和CD患者結(jié)腸切除術(shù)后的組織中，分離固有層單核細(xì)胞（LPMC）分泌的細(xì)胞因子，可以發(fā)現(xiàn)從UC患者得到的固有層單核細(xì)胞分泌的IL-13 和IL-5 Th 2型細(xì)胞因子高[9]。IL-13和IL-5 LPMC細(xì)胞能夠表達(dá)NK細(xì)胞特異性標(biāo)志物CD 161并能夠識(shí)別CD 1 d，說(shuō)明它們是NK T細(xì)胞，這些自然殺傷T細(xì)胞是“非典型”NK T細(xì)胞。從UC患者體內(nèi)分離的“非典型”NK T細(xì)胞表現(xiàn)出上皮細(xì)胞株（HT-29）的細(xì)胞毒作用。表明UC與一種非典型的Th 2免疫反應(yīng)有關(guān)，這種免疫反應(yīng)是由一種特殊的NK T細(xì)胞亞型介導(dǎo)的，并能產(chǎn)生IL-3和對(duì)上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。然而，在一定程度上到底是其中哪個(gè)最終導(dǎo)致了炎癥性腸病的級(jí)聯(lián)反應(yīng)呢？這個(gè)問(wèn)題至今還不是很明確。

4　結(jié)論

炎癥性腸病是一種黏膜免疫調(diào)節(jié)紊亂性疾病，遺傳易感者對(duì)腸道的共生微生物產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致有害細(xì)胞因子（Th 1、Th 2、Th 17細(xì)胞因子）產(chǎn)生增多，超出機(jī)體的免疫應(yīng)答能力而引起炎癥反應(yīng)。腸道內(nèi)一些潛在的病原微生物通過(guò)破壞腸道上皮的屏障功能來(lái)激活黏膜免疫系統(tǒng)。IBD腸道微生物、腸道上皮組織和基因易感個(gè)體免疫系統(tǒng)之間的平衡受損，導(dǎo)致宿主一些免疫遺傳參數(shù)的調(diào)節(jié)紊亂。這些免疫參數(shù)非常復(fù)雜且具有不同生物活性，可以用來(lái)解釋個(gè)體之間的異質(zhì)性。IBD未來(lái)研究的重點(diǎn)是了解病原微生物入侵時(shí)腸道免疫系統(tǒng)如何發(fā)揮作用，及該疾病在免疫調(diào)節(jié)方面的精確分子機(jī)制。

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To Explore the Relationship of Inflammatory Bowel Disease and Immunologic Derangement

LU Qingsheng, Linyi City Lanshan District Health Bureau Health Supervision Agency, Linyi 276005, China

IBD included UC and CD, which is a kind of recurrent and nonspecificity chronic intestinal diseases, the etiology not clear yet. Now, the widely population views was that IBD is concerned with the interaction of environment, immunity, heredity and so on. More and more research showed that congenital and acquired intestinal immune disorders play an important role in IBD. Analysis the relationship between IBD and intestinal immune disorder.

IBD, Innate immunity, Acquired immunity

R574.4

A

1674-9308（2015）31-0103-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.071

276005山東省臨沂市蘭山區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生監(jiān)督所