關(guān)于眼科手術(shù)系統(tǒng)安全性、有效性評價(jià)要求的思考

郭兆君 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京市 100044）

0.前言

眼科晶狀體超聲摘除和玻璃體切除設(shè)備在臨床應(yīng)用已有多年的歷史，主要用于白內(nèi)障摘除和玻璃體的切割。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的功能集成在一起，形成了集晶狀體超聲乳化、玻璃體切除、眼科激光光凝、粘彈劑注射、灌注抽吸等多個(gè)功能于一體的復(fù)雜設(shè)備，即本文所討論的眼科手術(shù)系統(tǒng)。

眼科手術(shù)系統(tǒng)由于產(chǎn)品功能多、結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，在醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料中需要提交的安全性、有效性證據(jù)要考慮的方面比較多，注冊資料比較復(fù)雜，申請人在申請時(shí)容易出現(xiàn)考慮不周的情況。本文對眼科手術(shù)系統(tǒng)注冊申報(bào)時(shí)需要考慮的問題進(jìn)行系統(tǒng)的思考，以期對眼科手術(shù)系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申請及審評相關(guān)人員有所幫助。

1.眼科手術(shù)系統(tǒng)產(chǎn)品介紹

眼科手術(shù)系統(tǒng)主要由主機(jī)和實(shí)現(xiàn)具體功能的 附件組成，還可能配有一些外圍設(shè)備，如腳踏開關(guān)、顯示屏、遙控器等。按照功能劃分，主要分為眼前節(jié)功能和眼后節(jié)功能。

前節(jié)功能模式主要包括超聲乳化模式、灌注/抽吸模式、前節(jié)玻璃體切除模式和電凝模式。超聲乳化模式下允許外科醫(yī)生通過3～5mm 大小甚至更小的角膜或鞏膜切口，應(yīng)用超聲波將晶狀體核粉碎，使其呈乳糜狀。灌注/抽吸模式允許外科醫(yī)生在超乳手術(shù)中用中性鹽溶液替換被抽出的液體和晶狀體材料，以保持穩(wěn)定的（膨脹的）眼房容量，并將乳化后的晶狀體連同皮質(zhì)一起吸出。玻璃體切除模式允許外科醫(yī)生在后囊膜破裂玻璃體溢出至前節(jié)時(shí)進(jìn)行前節(jié)玻璃體清除。電凝模式用于出血點(diǎn)的凝結(jié)。

后節(jié)功能模式主要包括后節(jié)玻璃體切除模式、組織粉碎模式、灌注/注吸模式、移液模式、剪刀/鑷子模式、照明模式和激光模式。后節(jié)玻璃體切除模式用于對后節(jié)玻璃體進(jìn)行切割。粉碎模式用于在晶狀體核脫入玻璃體腔時(shí)使用粉碎手柄粉碎晶狀體。灌注/注吸模式用于通過正壓和負(fù)壓將液體/氣體注射入眼內(nèi)或從眼內(nèi)抽取。移液模式用于在手術(shù)中通過負(fù)壓將灌注液移走。剪刀/鑷子模式驅(qū)動鑷子或剪刀尖端進(jìn)行切割。照明模式用于眼科手術(shù)中的眼內(nèi)照明。激光模式用于眼科的激光光凝治療。

2.安全性、有效性的臨床前評價(jià)

2.1 涉及的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

眼科手術(shù)系統(tǒng)適用的安全性標(biāo)準(zhǔn)為GB 9706.1《醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求》[1]和YY 0505《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2 部分 安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn) 電磁兼容 要求和試驗(yàn)》[2]。具有電凝模式的產(chǎn)品還應(yīng)適用標(biāo)準(zhǔn)GB 9706.4《醫(yī)用電氣設(shè)備 第2-2 部分：高頻手術(shù)設(shè)備安全專用要求》[3]。具有激光模式的產(chǎn)品還應(yīng)適用標(biāo)準(zhǔn)GB9706.20《醫(yī)用電氣設(shè)備 第2 部分：診斷和治療激光設(shè)備安全專用要求》[4]和GB7247.1《激光產(chǎn)品的安全 第1 部分：設(shè)備分類、要求和用戶指南》[5]。若為醫(yī)用電氣系統(tǒng)，還應(yīng)適用標(biāo)準(zhǔn)GB 9706.15《醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求 1.并列標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求》[6]。

眼科手術(shù)系統(tǒng)適用標(biāo)準(zhǔn)YY0766《眼科晶狀體超聲摘除和玻璃體切除設(shè)備》[7]。超聲乳化功能適用標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0644《超聲外科手術(shù)系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布》[8]。產(chǎn)品組成中的腳踏開關(guān)適用標(biāo)準(zhǔn)YY 91057《醫(yī)用腳踏開關(guān)通用技術(shù)條件》[9]。產(chǎn)品組成中的激光光纖適用標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0758《治療用激光光纖通用要求》[10]。魯爾圓錐接頭適用標(biāo)準(zhǔn)GB/T 1962.1《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第1 部分通用要求》[11]及GB/T 1962.2《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第2 部分鎖定接頭的要求》[12]。照明用光纖可參考標(biāo)準(zhǔn)YY 0763《醫(yī)用內(nèi)窺鏡照明光纜》[13]。激光治療模塊應(yīng)根據(jù)激光類型滿足/參照相應(yīng)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，如YY 0789《Q 開關(guān)Nd：YAG 激光眼科治療機(jī)》[14]。

2.2 其他臨床前評價(jià)需考慮的問題

除了依據(jù)上述適用的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品安全性、有效性進(jìn)行評價(jià)之外，還應(yīng)對眼科超聲系統(tǒng)的生物性能、化學(xué)性能、物理性能進(jìn)行評價(jià)。

生物性能主要考慮生物相容性評價(jià)及無菌部件的無菌性能。生物相容性評價(jià)對象應(yīng)包含所有可能接觸患者液體通路上的部件。對于這些部件，還應(yīng)對其化學(xué)性能進(jìn)行評價(jià)。對于PVC 材料的附件，化學(xué)性能評價(jià)主要應(yīng)考慮還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度滴定、蒸發(fā)殘?jiān)?、浸提液紫外吸光度等。試?yàn)方法可參考GB 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1 部分：化學(xué)分析方法》[15]制定，具體項(xiàng)目的指標(biāo)設(shè)置可參照GB 8368《一次性使用輸液器 重力輸液式》[16]制定。硅橡膠材料附件的化學(xué)性能評價(jià)與PVC 材料附件類似。對于環(huán)氧乙烷滅菌的部件，還應(yīng)對環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行評價(jià)。硅油灌注管路應(yīng)考慮對可瀝濾物進(jìn)行安全性評估。

物理性能評價(jià)主要應(yīng)考慮液體通路的泄露、可重復(fù)使用不銹鋼部件的耐腐蝕性、各工作尖端的尺寸、各部件連接可靠性、三向旋塞閥通斷功能等方面。

3.臨床評價(jià)

臨床評價(jià)方面，眼科手術(shù)系統(tǒng)屬于比較成熟的產(chǎn)品，在FDA、歐盟等國家地區(qū)申請上市時(shí)，通常不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

根據(jù)醫(yī)療器械分類目錄6823 子目錄，眼科手術(shù)系統(tǒng)作為第三類醫(yī)療器械管理[17]。根據(jù)《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》[18](以下簡稱《目錄》)，眼科手術(shù)系統(tǒng)不能依據(jù)《目錄》直接免于臨床試驗(yàn)。根據(jù)《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》[19]和《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[20]（以下簡稱“臨床評價(jià)指導(dǎo)原則”），眼科手術(shù)系統(tǒng)并未被強(qiáng)制要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

就目前已有設(shè)備情況而言，對于已生產(chǎn)過此類設(shè)備的廠家而言，一般可以找到滿足臨床評價(jià)指導(dǎo)原則要求的同品種設(shè)備，可嘗試結(jié)合同品種設(shè)備的臨床數(shù)據(jù)和申報(bào)設(shè)備就差異部分的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)。而對于研發(fā)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)較少的廠家而言，由于很難了解到其他廠家產(chǎn)品的技術(shù)細(xì)節(jié)，無法證明與其他廠家產(chǎn)品具有等同性，所以很難通過對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)行臨床評價(jià)。

根據(jù)臨床評價(jià)指導(dǎo)原則，需要將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比。其中結(jié)構(gòu)組成應(yīng)注意充分對比所有的產(chǎn)品組成。對于高分子材料部件的工藝對比時(shí)，應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，應(yīng)重點(diǎn)對比關(guān)鍵工藝和特殊工藝及過程控制點(diǎn)，包括生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況[21]。性能要求、安全性評價(jià)的對比主要考慮對比本文第2 部分所述的臨床前評價(jià)應(yīng)考慮的內(nèi)容。與人體接觸部分的制造材料及滅菌/消毒方式應(yīng)對所有與人體接觸的附件分別進(jìn)行對比。

4.注冊單元劃分

隨著注冊申報(bào)收費(fèi)工作的開展，注冊單元的劃分備受關(guān)注。一個(gè)注冊單元指的是一張注冊證中所包含的產(chǎn)品內(nèi)容。注冊單元劃分的原則，既要考慮便于監(jiān)管，也要考慮企業(yè)的商業(yè)需求。

考慮到各功能模式在安全性、有效性評價(jià)的很多測試項(xiàng)目上都需要主機(jī)和相應(yīng)的附件功能配合完成，同時(shí)也參考了美國FDA 的同一510（k）文件所包含的產(chǎn)品范圍，與設(shè)備有相應(yīng)的連接和組合裝配的附件應(yīng)考慮與主機(jī)放在同一個(gè)注冊單元中。與所需進(jìn)行手術(shù)相關(guān)，但與設(shè)備本身無關(guān)的附件，如鞏膜塞、角膜刀等，不應(yīng)與眼科手術(shù)系統(tǒng)作為同一個(gè)注冊單元。

考慮到差異大的系統(tǒng)應(yīng)劃分為不同的注冊單元，一個(gè)注冊單元應(yīng)考慮有一個(gè)型號的主機(jī)作為主要型號，該型號主機(jī)可與所有附件配合使用，其他型號主機(jī)與主要型號主機(jī)的差異僅為簡單的減少配置和/或減少功能。

5.結(jié)語

眼科手術(shù)系統(tǒng)雖然是一種較成熟的產(chǎn)品，但 由于其結(jié)構(gòu)、功能復(fù)雜，安全性、有效性評價(jià)需要考慮的方面較多。臨床前評價(jià)需要充分考慮其適用的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)對電氣安全、電磁兼容、性能指標(biāo)、生物性能、化學(xué)性能和物理性能進(jìn)行評價(jià)。臨床評價(jià)應(yīng)在同品種設(shè)備對比時(shí)，從產(chǎn)品各個(gè)方面進(jìn)行分析對比。對于不能通過對同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)行臨床評價(jià)的情況，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。為配合注冊申報(bào)收費(fèi)工作的順利開展，有關(guān)部門可考慮對該產(chǎn)品的注冊單元劃分給出詳細(xì)的規(guī)定。

[1] GB 9706.1 醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會,2007.

[2] YY0505 醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2 部分:安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容要求和試驗(yàn)[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局，2012.

[3] GB 9706.4 醫(yī)用電氣設(shè)備 第2－2 部分：高頻手術(shù)設(shè)備安全專用要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會,2009.

[4] GB9706.20 醫(yī)用電氣設(shè)備 第2 部分：診斷和治療激光設(shè)備安全專用要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會,2000.

[5] GB7247.1 激光產(chǎn)品的安全 第1 部分：設(shè)備分類、要求和用戶指南[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會,2012.

[6] GB 9706.15 醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求 1.并列標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會,2008.

[7] YY0766 眼科晶狀體超聲摘除和玻璃體切除設(shè)備[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,2009.

[8] YY/T 0644 超聲外科手術(shù)系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,2008.

[9] YY 91057 醫(yī)用腳踏開關(guān)通用技術(shù)條件[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,1999.

[10] YY/T 0758 治療用激光光纖通用要求[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,2009.

[11] GB/T 1962.1 注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第1 部分通用要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局,2001.

[12] GB/T 1962.2 注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%(魯爾)圓錐接頭 第2 部分鎖定接頭的要求[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局,2001.

[13] YY 0763 醫(yī)用內(nèi)窺鏡照明光纜[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,2009.

[14] YY 0789 Q 開關(guān)Nd：YAG 激光眼科治療機(jī)[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局,2010.

[15] GB 14233.1 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1 部分：化學(xué)分析方法[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局,2008.

[16] GB 8368 一次性使用輸液器 重力輸液式[S].北京：中華人民共和國國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局,2005.

[17] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室.國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于印發(fā)醫(yī)用X 射線設(shè)備等4 個(gè)醫(yī)療器械分類目錄子目錄的通知[Z].2012-08-28.

[18] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告[Z].2014-08-21.

[19] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄的通告[Z].2014-08-25.

[20] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告[Z].2015-05-19.

[21] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[Z].2014-9-5.