2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))
——人乳頭瘤病毒感染的診斷和治療指南

樊尚榮，劉丹(編譯)

·標準·方案·指南·

2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))
——人乳頭瘤病毒感染的診斷和治療指南

樊尚榮，劉丹(編譯)

人乳頭瘤病毒;生殖道感染;診斷;治療

樊尚榮，劉丹(編譯)．2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))——人乳頭瘤病毒感染的診斷和治療指南［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(29):3513－3515．［www.chinagp.net］

Fan SR，Liu D．CDC 2015 guideline for the diagnosis and treatment of HPV［J］．Chinese General Practice，2015，18 (29):3513－3515．

【編者按】性傳播疾病的流行對人類健康和社會發(fā)展構(gòu)成了嚴重威脅，其有效防治是各個國家共同面臨的難題。統(tǒng)一、規(guī)范的診斷和治療指南將對性傳播疾病的防治起到關(guān)鍵性作用。2015年6月，美國疾病控制中心在《Morbidity and Mortality Weekly Report》上刊登了2015版性傳播疾病的診斷和治療指南，對陰道感染、盆腔炎、淋病、沙眼衣原體感染等多個性傳播疾病的診斷和治療指南進行了更新和完善，這對性傳播疾病的進一步防治具有重要意義，同時對我國性傳播疾病的診斷和治療也具有重大參考意義。為此，本刊第一時間邀請北京大學深圳醫(yī)院樊尚榮教授等對其進行了翻譯和解讀，本期就人乳頭瘤病毒(HPV)感染和性侵犯/虐待受害者性傳播疾病的診斷和治療指南進行報道。宮頸癌是全球女性第二大癌癥殺手，幾乎所有的宮頸癌與HPV感染相關(guān)，通過篩查和預(yù)防HPV，使宮頸癌成為第一個可以通過篩查和疫苗接種預(yù)防的癌癥，HPV二價疫苗和四價疫苗已在美國上市應(yīng)用。德國學者豪森因發(fā)現(xiàn)了HPV感染與宮頸癌的相關(guān)性，獲得2008年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。2015年美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南將HPV篩查宮頸癌的不適用年齡從＜21歲改為＜25歲，推薦年齡＞30歲的女性應(yīng)用HPV檢查篩查宮頸癌，推薦對＜26歲的女性或男性接種HPV疫苗;同時病理診斷生殖器疣的適用范圍和治療方案均有更新，詳見正文。

1 生殖器人乳頭瘤病毒( HPV) 感染

目前發(fā)現(xiàn)有超過100多型HPV存在，超過40個型別感染生殖器區(qū)域。大多數(shù)的HPV感染為無癥狀感染，未被識別，或為亞臨床感染，其中無癥狀感染最常見。致癌性或高危型HPV類型(如HPV16和HPV18)感染是宮頸癌的病因，而持續(xù)的致癌性HPV感染是癌前期和癌期發(fā)展的最強高危因素。這些HPV類型也與男女性生殖器腫瘤(如陰莖腫瘤、陰道腫瘤)及肛門腫瘤、口咽部腫瘤等相關(guān)。非致癌性或低危型HPV類型(如HPV6和HPV11)感染是生殖器疣和復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤的病因。

1.1 HPV檢測HPV檢測可用于對年齡＞30歲的女性進行宮頸癌篩查，HPV檢測不宜用于男性、年齡＜25歲女性或性傳播疾病篩查的常規(guī)檢查。HPV檢測可檢出病毒核酸和衣殼蛋白，有幾種檢測方法已被美國FDA批準使用，但不建議用于低危型(非致癌型)HPV的檢測，分別為:二代雜交捕獲試驗高危型HPV檢測法〔Qiagen〕;二代雜交捕獲試驗低危型HPV檢測法〔Qiagen〕;Cervista HPV 16/18檢測法以及Cervista高危型HPV檢測法(Hologics);Digene HC2 HPV DNA檢測法(Qiagen);Cobas4500(Roche)檢查法;APTIMA HPV(Gen Probe)檢測法;Aptima HPV16/18/45檢測法。

1.2 HPV感染處理治療直接針對肉眼可見病變?nèi)缟称黟嗷虿±碓\斷的癌前期病變。由于亞臨床生殖器HPV感染可自行清除愈合，通過陰道鏡檢查、醋酸試驗或核酸檢測而診斷的亞臨床生殖器HPV感染患者，以及宮頸上皮內(nèi)瘤變1級(CIN I)患者，均不建議進行治療。

1.3 HPV感染預(yù)防在美國已注冊3種HPV疫苗，分別為二價疫苗(Cervarix)(包括HPV16和18)、四價疫苗(Gardasil)(包括HPV6、11、16和18)和九價疫苗(包括HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58)。3種疫苗均可用于11～12歲女性(最早9歲可開始接種)。13～26歲女性中，未接種或未完成疫苗接種者應(yīng)接種HPV疫苗。由于疫苗對沒有性行為人群的作用最大，HPV疫苗適用于此年齡階段女性。推薦對11～12歲男性(最早9歲可開始接種)接種四價疫苗和九價疫苗。13～21歲男性中，未接種或未完成疫苗接種者應(yīng)接種HPV疫苗。美國兒童疫苗項目對有適應(yīng)證的兒童和＜19歲青少年提供HPV疫苗接種。由于30%的宮頸癌不是由HPV16/18引起，而是由其他HPV類型引起，對于已接種HPV疫苗的≥21歲的女性仍需繼續(xù)進行常規(guī)宮頸癌的篩查。在美國，疫苗不用于年齡＞26歲的男性和女性。對從未接種過HPV疫苗的免疫功能不全者(包括HIV感染者)或男男性行為者，在≥26歲時也可接種HPV疫苗。

2 生殖器疣

90%的生殖器疣患者是由HPV6或HPV11感染引起，在肉眼可見的生殖器疣患者中，偶爾也可檢測到HPV16、18、31、33、35。除了生殖器疣，HPV6和HPV11也與結(jié)膜、鼻部、口腔和喉部疣有關(guān)。

2.1 診斷生殖器疣的診斷通常依據(jù)臨床表現(xiàn)而定。活組織檢查適用于以下情況:(1)診斷不明確;(2)標準治療方案無效;(3)治療中病情加重;(4)病變不典型;(5)患者合并免疫性疾病;(6)疣在醋酸試驗中不著色、硬結(jié)、固定、出血或潰瘍。HPV檢測結(jié)果不影響生殖器疣的治療，通常不用于生殖器疣診斷。3%～5%醋酸可使皮膚變白色，可用于檢查生殖器黏膜HPV感染。但醋酸試驗對診斷HPV感染靈敏度低，不提倡作為生殖器黏膜HPV感染診斷的常規(guī)檢查。

2.2 處理治療的主要目標是去除生殖器疣，改善現(xiàn)存癥狀。通過治療，大多數(shù)患者疣體消失，未治療者的生殖器疣可自然消退、保持未改變、增大或增多。治療可能降低HPV傳染性，但不一定能根除HPV。沒有證據(jù)顯示生殖器疣治療與發(fā)展成子宮頸癌相關(guān)。

2.2.1 外生殖器疣患者應(yīng)用:(1)0.5%足葉草毒素(Podofilox)溶液或凝膠，用單孔或多孔塑料小棒將藥液涂于疣灶上，使藥液滲透到疣基底，2次/d，3 d為1療程。涂藥4 h后用清水洗去。休息4 d后重復(fù)上述治療，共4個療程。每次治療足葉草毒素＜0.5 ml，或每次治療面積＜10 cm2。(2)3.75%或5.00%咪奎莫特(Imiquimod)霜。5.00%咪奎莫特霜睡前涂藥，3次/周;3.75%咪喹莫特每天睡前涂藥。兩種藥物均可連續(xù)使用16周。用藥6～10 h后用肥皂水洗除藥物。(3) 15%茶多酚軟膏，3次/d，用手指涂抹軟膏以確保在疣表面覆蓋一薄層軟膏，直至疣治愈。此藥物連續(xù)使用時間不應(yīng)超過16周。

醫(yī)生應(yīng)用:(1)冷凍療法。使用液氮或冷凍器治療，每1～2周重復(fù)1次?；蚴褂?0%～90%三氯醋酸(TCA)或二氯醋酸(BCA)局部涂藥，1次/周。或行外科手術(shù)或激光外科治療，用剪刀剪除、刮除或電外科等方法切除疣灶。替代方案:10%～25%足葉草脂安息香酊局部涂藥，1次/周。每次治療過程足葉草脂安息香酊應(yīng)用的總量＜0.5 ml或每次治療面積＜10 cm2，并于1～4 h后用清水洗去。

2.2.2 子宮頸疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/ BCA療法、手術(shù)切除。對外生性子宮頸疣，在治療前需要行活檢排除高度鱗狀上皮細胞內(nèi)瘤樣病變(SIL)，需要請?？漆t(yī)生會診。

2.2.3 陰道疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/BCA療法、手術(shù)切除。不建議陰道內(nèi)使用冷凍探針，因為陰道穿孔及瘺管形成的可能性很大。

2.2.4 尿道疣液氮冷凍療法或手術(shù)切除，10%～25%足葉草脂安息香酊涂藥。

2.2.5 肛門疣液氮冷凍療法或80%～90%TCA/BCA療法、手術(shù)切除。直腸黏膜內(nèi)疣需要請專科醫(yī)生會診。許多有肛周疣的患者同時存在直腸黏膜疣，指診法或肛門鏡檢有助于診斷和處理。

2.3 特別考慮

2.3.1 妊娠茶多酚軟膏、足葉草毒素和咪奎莫特霜在妊娠期禁用。因為生殖器疣在妊娠期易碎，許多?？漆t(yī)生建議妊娠期將疣灶去除。HPV6和HPV11能引起嬰幼兒喉乳頭瘤(JLP)。傳播途徑包括經(jīng)胎盤、產(chǎn)時或出生后，感染相關(guān)因素不清。通過剖宮產(chǎn)防止嬰兒呼吸道乳頭瘤的價值尚不明確;剖宮產(chǎn)不能保證防止HPV感染新生兒。如果生殖器疣妨礙產(chǎn)道或如果陰道分娩會導(dǎo)致大出血，應(yīng)選擇剖宮產(chǎn)。告知孕婦生殖器疣有導(dǎo)致嬰幼兒JLP的風險。

2.3.2 HIV感染HIV感染或其他原因抑制免疫時生殖器疣容易復(fù)發(fā)，容易在生殖器疣基礎(chǔ)上發(fā)展成鱗狀細胞癌，需要切片檢查證實診斷。

2.3.3 鱗狀細胞原位癌生殖器鱗狀細胞原位癌應(yīng)該由專科醫(yī)生治療，切除腫瘤通常有效。原位癌患者的女性性伴常存在子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變。

3 子宮頸癌

致癌性HPV持續(xù)感染在幾乎所有的子宮頸癌及多數(shù)外陰、陰道、陰莖、肛門和口咽部的癌癥發(fā)生中起重要作用。建議常規(guī)篩查的與HPV感染相關(guān)的僅有子宮頸癌。

3.1 子宮頸癌篩查宮頸疾病的篩查應(yīng)行常規(guī)檢查或細胞學檢測以及特異性的高危型HPV檢測。建議21～29歲女性每3年進行1次Pap篩查;30～65歲女性每3年進行1次Pap篩查或每5年進行1次Pap篩查聯(lián)合HPV篩查。巴氏涂片檢測應(yīng)作為常規(guī)的盆腔檢查。

婦科檢查時，詢問最近一次宮頸細胞學檢查情況并與其討論下面信息:(1)宮頸細胞學檢查的目的和重要性;(2)21～65歲者有必要定期篩查;(3)本次就診是否行宮頸細胞學檢查;(4)如果本次就診不行宮頸細胞學檢查，為患者提供當?shù)乜勺龊Y查的醫(yī)生或機構(gòu)名稱。

3.2 HPV檢測高危型HPV檢測用于:不明意義的非典型鱗狀細胞(ASCUS)且年齡≥25歲女性患者的分類;年齡≥30歲女性患者的常規(guī)篩查(結(jié)合宮頸細胞學檢查);宮頸癌前病變隨訪。HPV檢測不適用于以下情況:(1)確定是否進行HPV疫苗接種;(2)生殖器疣患者及性伴HPV檢查;(3)口腔或者肛門病變樣本篩查;(4)年齡＜30歲常規(guī)行宮頸癌篩查;(5)單用HPV即刻檢測試驗篩查宮頸癌。

3.3 隨訪如果Pap檢查的結(jié)果異常，需根據(jù)美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(ASCCP)發(fā)布的2012年異常宮頸細胞學治療指南進行隨訪。如檢查異常的女性無法行臨床隨訪，則將隨訪和治療結(jié)合的協(xié)議提上日程。

3.4 其他與巴氏涂片檢測相關(guān)的處理觀點巴氏涂片檢測不作為性傳播疾病的篩查方法。接受治療的女性在性傳播疾病門診中應(yīng)進行宮頸癌篩查。處于經(jīng)期的女性患者，常規(guī)巴氏涂片細胞學檢查應(yīng)延遲，并建議在情況適宜時盡早行巴氏涂片檢查。如果已明確診斷不是HPV感染而是其他特異性感染患者，應(yīng)在積極治療特異性感染后再次進行巴氏涂片檢測。收集其他子宮頸陰道樣本的程序不影響巴氏涂片檢測結(jié)果。除因子宮癌或子宮癌前期而進行子宮全切除的患者以外，其他子宮全切除患者無需進行常規(guī)巴氏涂片檢測。

3.5 特別考慮

3.5.1 妊娠妊娠婦女也與非妊娠婦女一樣需要進行篩查，然而，兩者的處理原則不同。妊娠婦女巴氏涂片檢測的標本可使用拭子、Ayre匙、細胞刷獲取。

3.5.2 HIV感染HIV陽性患者應(yīng)在確診的第1年進行兩次宮頸細胞學的篩查(每6個月1次)，如果2次結(jié)果均正常，改為1年1次篩查。

3.5.3 青少年高危型HPV在年齡＜21歲的青少年中流行，青少年中感染HPV的患者容易治療，感染所致的病變恢復(fù)至正常的概率也很高。所以，宮頸癌篩查或者HPV篩查不適合青少年。對于感染HIV青少年的指南與成年人不同，由于報告感染HIV青少年的異常細胞進展率較高，醫(yī)生應(yīng)考慮篩查所有的1年內(nèi)有性生活并攜帶HIV的青少年和年輕女性，無論感染HIV的分型或者時間(如圍生期感染或者性交感染)。

4 肛門癌

現(xiàn)有關(guān)于肛門癌的研究數(shù)據(jù)不足以對HIV患者、沒有HIV感染的男男性行為者及正常人群建議應(yīng)用肛門細胞學進行常規(guī)肛門癌篩查。一些臨床試驗中心用肛門細胞學在高危人群中(例如HIV感染者、男男性行為者)行肛門癌篩查，對于那些有異常細胞學結(jié)果(例如未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞)者再行高分辨率肛門鏡檢查(HRA)。高危型HPV篩查對于男男性行為者肛門癌的篩查并沒有臨床意義，原因在于此種人群HPV感染率相對較高。

譯者點評:

2015 年版指南有以下更新:(1)檢測方法刪除了對低危HPV的檢測，增加了DigeneHC2HPV DNA檢測法、Cobas4500檢查法、APTIMAHPV檢測法。(2)疫苗接種方面增加了免疫不全個體及男男性行為者疫苗接種要求，從未接種過疫苗的個體≥26歲時也可以接種HPV疫苗。(3)病理診斷生殖器疣的適用范圍刪除了以下內(nèi)容:病變不典型;患者合并免疫性疾病;疣在醋酸試驗中不著色、硬結(jié)、固定、出血和潰瘍。(4)治療增加了3.75%咪喹莫特霜，每天睡前使用;BCA療法與TCA相同，均為局部涂藥，1次/周;10%～25%足葉草脂安息香酊由原來的常規(guī)醫(yī)生治療改為替代療法，不再推薦病灶內(nèi)注射干擾素、光能療法及局部使用西多福韋治療生殖器疣。(5)將篩查標準進行詳細規(guī)范，建議21～29歲女性每3年進行1次Pap篩查;30～65歲女性每3年進行1次Pap檢查或每5年進行1次Pap篩查聯(lián)合HPV篩查。(6)宮頸HPV檢測適應(yīng)年齡由原來的≥21歲改為≥25歲，新增了口腔或肛門病變樣本的篩查;年齡＞30歲常規(guī)應(yīng)用HPV檢查篩查宮頸癌;刪除了正接受治療的低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者的篩查。(7)特殊關(guān)注人群:妊娠人群標本獲取方法新增了細胞刷采集標本篩查。(8)青少年:宮頸癌篩查或者HPV篩查不適合青少年，對于感染HIV青少年的指南與成年人不同，由于報告感染HIV青少年的異常細胞進展率較高，應(yīng)考慮篩查所有的1年內(nèi)有性生活并攜帶HIV的青少年和年輕女性。(9)增加了HPV導(dǎo)致肛門癌的診治，由于人群HPV感染率相對較高，高危型HPV篩查對于男男性行為者肛門癌的篩查并沒有臨床意義。

(原文見:《中國全科醫(yī)學》雜志官網(wǎng):http://www.chinagp.net)

(本文編輯:趙躍翠)

CDC 2015 Guideline for the Diagnosis and Treatment of HPV

Human papillomavirus;Reproductive tract infections;Diagnosis;Therapy

R 373.9

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.001

2015－08－12)

譯者單位:518036廣東省深圳市，北京大學深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊尚榮);北京大學醫(yī)學部(劉丹)