重癥Rhupus綜合征三例臨床特征分析及文獻復習

鄧 麗，李敬揚

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·個案報告·

重癥Rhupus綜合征三例臨床特征分析及文獻復習

鄧 麗，李敬揚

目的 總結(jié)類風濕關節(jié)炎(RA)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)重疊的Rhupus綜合征的臨床特點，提高臨床醫(yī)師對本病的認識。方法 回顧性分析株洲市中心醫(yī)院收治的3例重癥Rhupus綜合征患者的臨床特點、診治經(jīng)過，并檢索國內(nèi)外文獻進行總結(jié)。結(jié)果 3例患者均為中年女性，均以關節(jié)炎起病，經(jīng)過長病程出現(xiàn)SLE特征性表現(xiàn)，除侵蝕性關節(jié)炎外，還有嚴重臟器受累，表現(xiàn)為急性橫貫性脊髓炎、重度溶血性貧血、大量心包積液及腎病綜合征，均有多種RA及SLE特異性抗體陽性，經(jīng)過大劑量激素或激素沖擊，并聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療，病情明顯改善。結(jié)論 Rhupus綜合征少見，常以RA起病，關節(jié)損害嚴重，臟器受累一般較輕，但需提高警惕Rhupus綜合征也可出現(xiàn)重要臟器受累，及時恰當?shù)脑\治對改善預后至關重要。

紅斑狼瘡,系統(tǒng)性；關節(jié)炎,類風濕；Rhupus綜合征；重疊綜合征

鄧麗，李敬揚.重癥Rhupus綜合征三例臨床特征分析及文獻復習[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(21)：2607-2610.[www.chinagp.net]

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Rhupus綜合征是指同時或先后出現(xiàn)類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的特征性臨床表現(xiàn)的一組綜合征，臨床少見，發(fā)生率約為0.09%[1]。隨著對RA和SLE發(fā)病機制的深入了解及新的臨床檢測手段的出現(xiàn)，該病逐漸引起了風濕科醫(yī)生的重視，研究報道逐漸增多，但迄今國內(nèi)外文獻報道僅200余例[2-3]。Rhupus綜合征常表現(xiàn)為嚴重的關節(jié)損害、較輕的臟器受累，很少出現(xiàn)腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)損害[3-6]。現(xiàn)對株洲市中心醫(yī)院收治的3例有較重臟器受累包括神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟受累的Rhupus綜合征患者的臨床特征及診治經(jīng)過進行分析，以提高對該病的認識，及時診治，改善預后。

1 病例簡介

患者1，女，50歲，因“反復多關節(jié)腫痛20年，右眼視力下降3個月，雙下肢麻木、乏力5 d”于2012-09-01入本院?；颊?0余年前出現(xiàn)對稱性多關節(jié)腫痛，雙手小關節(jié)為主，伴有晨僵，曾診斷為RA，未規(guī)律服用緩解病情抗風濕藥物(DMARDs)治療，關節(jié)腫痛反復發(fā)作，逐漸出現(xiàn)多關節(jié)畸形、活動受限。入院前3個月突發(fā)右眼視力下降，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為視神經(jīng)脊髓炎，予以潑尼松50 mg/d口服，未使用免疫抑制劑，癥狀有所緩解后自行將激素減量至停用，遺留右眼視力下降。5 d前突發(fā)雙下肢麻木、乏力，不能行走，伴有雙側(cè)肋弓以下束帶感、排尿困難。查體：神清語利，右眼視力下降，雙手多關節(jié)天鵝頸樣畸形，雙腕關節(jié)強直，活動受限，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅲ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射消失，肋弓以下平面淺感覺減退，雙側(cè)病理征陰性。血常規(guī)白細胞計數(shù)(WBC)2.68×109/L，紅細胞沉降率(ESR)86 mm/1 h，C反應蛋白(CRP)22.7 mg/L，補體C3為0.79 g/L，類風濕因子(RF)95 U/L，抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體147 RU/ml，抗核周因子(APF)陽性，抗核抗體(ANA，免疫熒光法)1∶320均質(zhì)型，抗雙鏈DNA(Ads-DNA)抗體(免疫熒光法)陽性，抗核小體抗體(免疫印跡法)陽性、抗干燥綜合征A(SSA)抗體(免疫印跡法)陽性、抗組蛋白(免疫印跡法)陽性。雙手X線片提示多發(fā)骨質(zhì)破壞、關節(jié)間隙變窄及近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)多發(fā)半脫位。頸胸椎MRI提示T2～T9椎體水平段脊髓改變，考慮脊髓炎性病變。腰椎穿刺檢查測顱內(nèi)壓170 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa)，腦脊液常規(guī)化驗：紅細胞計數(shù)(RBC)2×106/L，WBC 0×106/L，腦脊液蛋白0.845 g/L。診斷：Rhupus綜合征，視神經(jīng)脊髓炎，急性橫貫性脊髓炎。治療：靜脈滴注大劑量丙種球蛋白20 g/d，連續(xù)3 d，同時甲潑尼龍1 000 mg/d沖擊治療，連續(xù)5 d，后改為200 mg/d，連續(xù)3 d，逐漸改為潑尼松50 mg/d口服，環(huán)磷酰胺1.0 g沖擊治療，1次/月，口服羥氯喹、來氟米特等藥物治療，患者病情明顯緩解。隨訪9個月，患者雙下肢肌力恢復至Ⅴ-級，可生活自理，潑尼松減至10 mg/d，環(huán)磷酰胺1.0 g沖擊治療，1次/月。

患者2，女，49歲，因“關節(jié)腫痛23年，反復頭暈、乏力半年，雙下肢麻木、疼痛1周”于2013-05-13入本院?；颊?3年前出現(xiàn)全身對稱性多關節(jié)腫痛，伴有晨僵，曾在當?shù)蒯t(yī)院診斷為RA，間斷服用潑尼松及中藥治療，逐漸出現(xiàn)多關節(jié)畸形，活動受限，需拄拐行走，生活不能自理，并有反復雙側(cè)外踝皮膚破潰。半年前反復出現(xiàn)頭暈、乏力，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為重度貧血，血紅蛋白(Hb)45～56 g/L，在當?shù)蒯t(yī)院輸血治療4次。1周前突發(fā)雙下肢膝以下麻木、劇烈疼痛，活動受限，右足垂踝，再發(fā)右踝外側(cè)較深皮膚潰瘍。查體：重度貧血貌，雙手小關節(jié)可見天鵝頸樣及紐扣花樣畸形，雙腕關節(jié)強直，活動受限，雙膝關節(jié)活動明顯受限，雙足小關節(jié)多個畸形，雙下肢膝以下長襪套樣觸覺減退，右足垂踝，右踝外側(cè)較深皮膚潰瘍2 cm大小，有滲液，無溢膿，雙側(cè)足背動脈搏動正常。血常規(guī)RBC 1.65×1012/L，Hb 45 g/L，WBC 2.77×109/L，中性粒細胞計數(shù)1.83×109/L，血小板計數(shù)(PLT)129×109/L，血清清蛋白(ALB)27.6 g/L，ESR 110 mm/1 h，CRP 46.6 mg/L，RF 145 U/L，抗CCP抗體>1 600 RU/ml，APF、抗角蛋白抗體(AKA)均陽性，ANA 1∶320均質(zhì)型，Ads-DNA抗體、nRNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗組蛋白、抗核糖體P蛋白(rRNP)抗體均陽性，抗Sm抗體弱陽性，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陰性。直接抗人球蛋白試驗(Coombs試驗)陽性。雙手X線片示多發(fā)骨質(zhì)破壞、關節(jié)間隙變窄及近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)多發(fā)半脫位。神經(jīng)傳導速度測定雙下肢周圍神經(jīng)M波波幅降低。診斷：Rhupus綜合征，自身免疫性溶血性貧血，皮膚血管炎，周圍神經(jīng)病變。治療：甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療3 d，之后減量至40 mg/d靜脈滴注，并大劑量丙種球蛋白20 g/d靜脈滴注，連續(xù)3 d，輸血支持治療，環(huán)磷酰胺0.6 g靜脈滴注，1次/周，口服DMARDs來氟米特、雷公藤，B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療。隨訪半年，激素規(guī)律減量，Hb穩(wěn)定在參考范圍，皮膚潰瘍愈合，雙下肢麻木、疼痛明顯緩解。

患者3，女，39歲，因“多關節(jié)腫痛10年，水腫1周，胸痛、氣促1 d”于2013-10-20入本院?；颊?0年前出現(xiàn)對稱性多關節(jié)腫痛，伴有晨僵，在外院診斷為RA，間斷服用甲氨蝶呤、雷公藤治療，逐漸出現(xiàn)雙手關節(jié)畸形。入院前1周出現(xiàn)雙下肢水腫，關節(jié)腫痛加重。1 d前突發(fā)左側(cè)胸前區(qū)劇痛，吸氣時明顯，伴有呼吸困難，不能平臥，伴有發(fā)熱，體溫38.5 ℃。查體：急性痛苦病容，斜坡臥位，雙下肺呼吸音低，未聞及啰音，心界擴大，心率118次/min，律齊，心音低，未聞及心包摩擦音，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙手指關節(jié)可見天鵝頸樣畸形，雙腕關節(jié)腫(+)、壓痛(+)，活動受限，雙膝關節(jié)腫(+)，壓痛(++)。血常規(guī)WBC 6.38×109/L，中性粒細胞分數(shù)0.82。尿常規(guī)尿蛋白3+，24 h尿蛋白定量3.8 g/L，ALB 31.6 g/L，球蛋白(GLB)44.3 g/L，心肌酶正常，肌鈣蛋白<0.001 μg/L，腦鈉肽(BNP)正常，補體C30.57 g/L，CRP 198.0 mg/L，ESR 123 mm/1 h，RF 371 U/L，抗CCP抗體864 RU/ml，APF、AKA均陽性，ANA 1∶640均質(zhì)型，Ads-DNA抗體陽性，抗核小體抗體陽性，抗組蛋白陽性。急診胸部X線片提示心影稍增大。急診心電圖提示竇性心律，ST段弓背向下抬高。雙手X線片多處關節(jié)間隙變窄，蟲蝕狀骨破壞。心臟彩超大量心包積液，左房室瓣、右房室瓣輕度反流，左心室收縮功能正常。腎穿刺活檢提示紅斑狼瘡性腎炎(Ⅳ型)。診斷：Rhupus綜合征，急性心包炎，大量心包積液，紅斑狼瘡性腎炎，繼發(fā)性腎病綜合征。治療：甲潑尼龍200 mg/d靜脈滴注，連續(xù)5 d，后減量至潑尼松50 mg/d口服，并予以環(huán)磷酰胺1.0 g沖擊治療，1次/月，口服貝那普利、來氟米特、羥氯喹等藥物，患者胸痛、氣促很快緩解。隨訪至2014-05-30，病情穩(wěn)定，潑尼松規(guī)律減量至10 mg/d，環(huán)磷酰胺1.0 g沖擊治療，每3個月1次，24 h尿蛋白定量正常，復查心臟彩超未見心包增厚。

本文要點：

(1)本文介紹的3例Rhupus綜合征患者出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟及嚴重血液系統(tǒng)受累，預后遠比RA患者差，需引起臨床重視，積極按照重癥SLE治療可改善預后。

(2)Rhupus綜合征常以RA形式起病，當RA患者出現(xiàn)多種SLE特異自身抗體，并出現(xiàn)RA少見的臟器受累時，需考慮合并了SLE，治療需更積極。

(3)Rhupus綜合征臨床少見，臨床醫(yī)師提高對該病的認識和警惕，避免誤診、漏診。

2 討論

Rhupus綜合征指具有對稱性侵蝕性多關節(jié)炎，并有SLE特征性臨床表現(xiàn)的一組綜合征，血清可檢出SLE特異性抗體，如抗Sm抗體、Ads-DNA抗體[5]。既往有學者認為，Rhupus綜合征為SLE嚴重關節(jié)病變的一個特殊亞型[7]，但隨著研究的深入，目前越來越多學者認為，其臨床特點及預后均不同于SLE，故認為是SLE與RA的重疊綜合征更為確切[4-5,8-9 ]。Rhupus綜合征患者的關節(jié)炎表現(xiàn)、RA特異性抗體的陽性率及滴度與RA患者相似[5]，其抗Sm抗體、Ads-DNA抗體陽性率與SLE患者相比無差異[4]，但臨床特點與預后均與SLE、RA有不同之處。本文報道的3例患者為典型Rhupus綜合征，均有多關節(jié)腫痛、關節(jié)畸形、活動受限，血清RF、抗CCP抗體等RA相關自身抗體高滴度陽性，放射學提示均有侵蝕性多關節(jié)炎，診斷符合美國風濕病學會(ACR)1987年RA診斷標準[10]。除關節(jié)炎外，均有多系統(tǒng)受累，血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為溶血性貧血或者WBC降低、繼發(fā)性腎病綜合征、視神經(jīng)脊髓炎及急性橫貫性脊髓炎、急性心包炎，均有多種自身抗體陽性，ANA均高滴度陽性，尤其是特異性Ads-DNA抗體或/和抗Sm抗體，均符合ACR 1997年修訂的SLE分類標準[11]。

RA與SLE均是常見的自身免疫性疾病，RA是以T輔助細胞1(Th1)細胞因子活化異常為主，而SLE以T輔助細胞2(Th2)細胞因子活化異常為主，二者的免疫病理過程相反，故重疊發(fā)生率極低。Panush等[1]報道，7 000例患者中僅有6例診斷為Rhupus綜合征。即使在確診的RA或SLE患者中，發(fā)生二者重疊的概率也很低。Icen等[12]長期隨訪觀察603例RA患者，平均隨訪15年，僅有1.5%的患者出現(xiàn)Rhupus綜合征。而在SLE患者中出現(xiàn)Rhupus綜合征的概率更低，僅為0.93%～1.37%[3-4]。

Rhupus綜合征好發(fā)于中年女性，多以RA起病，少數(shù)以SLE起病或二者同時起病[3-5,13-15]。Liu等[3]研究報道，Rhupus綜合征的首次發(fā)病年齡與SLE相當，較RA更年輕。吳紅華等[5]總結(jié)40例Rhupus綜合征患者，34例為女性，起病年齡中位數(shù)為30.5歲，77.5%以RA起病，經(jīng)過1～40年出現(xiàn)Rhupus綜合征，中位數(shù)為7年。本資料有類似發(fā)現(xiàn)，3例患者均為中年女性，起病時平均年齡為28.3歲，均以關節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)，經(jīng)過10～25年才出現(xiàn)SLE特征性表現(xiàn)，與既往文獻報道一致[3-5,13-15]。

Rhupus綜合征的發(fā)病機制尚不明確，但隨著“共享自身免疫”[16]這一概念的提出，Rhupus綜合征變得更易理解，如RA或SLE患者容易繼發(fā)干燥綜合征、甲狀腺功能減退等其他自身免疫性疾病，其一級親屬中發(fā)生自身免疫性疾病的風險也增加。此外，研究提示，PDCD1[17]、PTPN22[18]、FCRL3[19]及STAT4[20]等基因與RA、SLE的發(fā)病均有關，支持“共享自身免疫”[16]這一概念。Rhupus綜合征患者RA易患基因HLA-DR1或HLA-DR4的攜帶率較高，是支持RA與SLE同時存在的遺傳學基礎[14,21]。穆榮等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Rhupus綜合征患者從RA向SLE轉(zhuǎn)化，72%發(fā)生在絕經(jīng)期前后，從而推測性激素水平的變化與RA向SLE轉(zhuǎn)化相關，而本資料3例患者Rhupus綜合征的診斷也均發(fā)生在絕經(jīng)后，但這一推測尚需進一步研究證實。

既往文獻報道，Rhupus綜合征患者關節(jié)損害嚴重[1,3-5,8,14]，本資料也有類似發(fā)現(xiàn)，3例患者均有侵蝕性關節(jié)炎伴關節(jié)畸形，功能受損。關節(jié)炎是SLE常見表現(xiàn)之一，出現(xiàn)Jaccoud關節(jié)炎也可表現(xiàn)為關節(jié)畸形，但為非侵蝕性關節(jié)炎[22]，可與Rhupus綜合征相鑒別。近年隨著關節(jié)彩超及MRI等新的檢測手段的運用，在SLE患者中檢出侵蝕性關節(jié)炎的概率增加[8]，Rhupus綜合征的報道也逐漸增多。報道一致認為，抗CCP抗體為RA的特異性抗體，且與RA骨侵蝕相關[23-24]，其在SLE中陽性率低。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者抗CCP抗體陽性時關節(jié)破壞概率也明顯增加[25-26]。因此，當SLE患者出現(xiàn)高滴度抗CCP抗體時，很可能出現(xiàn)侵蝕性關節(jié)炎即Rhupus綜合征[27]，需積極控制關節(jié)炎，改善關節(jié)功能。本資料3例患者均有高滴度抗CCP抗體，并且CRP也顯著升高。RA患者病情活動時CRP可顯著升高，但SLE患者CRP一般不升高，合并感染時可升高，還有報道，SLE出現(xiàn)侵蝕性關節(jié)炎時CRP可明顯升高[4-5,24]，故有關節(jié)炎表現(xiàn)的SLE患者CRP升高時需警惕是否有侵蝕性關節(jié)炎的發(fā)生。

本資料3例Rhupus綜合征患者均出現(xiàn)嚴重臟器受累，分別為急性橫貫性脊髓炎、重度溶血性貧血及周圍神經(jīng)炎、急性心包炎及繼發(fā)性腎病綜合征(紅斑狼瘡性腎炎)，這些嚴重表現(xiàn)在既往文獻報道中少見，一般認為，Rhupus綜合征臟器受累輕，少見神經(jīng)系統(tǒng)受累及腎病綜合征表現(xiàn)[3-5,8,14]，由于臨床醫(yī)生的認識不足，容易漏診。本資料患者1診斷RA后出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎表現(xiàn)，此時病程已由RA向SLE轉(zhuǎn)換，未得到規(guī)律激素及免疫抑制劑治療，之后出現(xiàn)急性橫貫性脊髓炎，并且遺留視力下降，影響預后；患者2反復重度貧血，未及時診斷自身免疫性溶血性貧血，除輸血對癥治療外，未予以激素、免疫抑制劑治療，導致病情進一步加重。雖然RA也可有關節(jié)外表現(xiàn)，加上長期多種藥物治療不良反應的出現(xiàn)，也可導致其他臟器受累，常表現(xiàn)為WBC降低、輕至中度慢性貧血、周圍神經(jīng)病變、肺間質(zhì)病變、腎小管損害等，但溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及腎病綜合征罕見[28]，且一般無SLE特異性抗體如抗Sm抗體、Ads-DNA抗體等陽性。因此，當RA患者出現(xiàn)少見關節(jié)外表現(xiàn)時，需警惕Rhupus綜合征，完善SLE相關自身抗體檢測可減少漏診。

RA的治療多使用DMARDs，而SLE常用激素、免疫抑制劑治療。Rhupus綜合征以關節(jié)受累為主時，治療常采用中小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs以阻止侵蝕性關節(jié)炎的進展，有臟器受累者可使用環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療[5]。近年也有研究使用生物制劑利妥昔單抗、阿巴西普治療Rhupus綜合征，取得較好療效[29-30]。本研究3例Rhupus綜合征患者臟器受累均較重，均予以激素沖擊或大劑量激素，聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療，并有2例患者同時聯(lián)合大劑量免疫球蛋白治療，均取得滿意療效。

一般認為，由于Rhupus綜合征臟器受累較輕，故預后比SLE好，但比RA差[5]。Icen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者如出現(xiàn)SLE表現(xiàn)病死率將增加，如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、溶血性貧血等表現(xiàn)，其病死率可高出6倍，臨床上應予以高度重視。

總之，Rhupus綜合征為RA與SLE重疊綜合征，一般臟器受累較輕，但也可出現(xiàn)較重系統(tǒng)受累，臨床醫(yī)生應加深認識；特異性自身抗體和影像學檢查有助于診斷；及時正確診斷、選擇恰當治療方案，對改善預后有重要意義。

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修回日期：2015-03-09)

(本文編輯：崔麗紅)

Clinical Features of Severe Rhupus Syndrome:Three Cases Report and Literature Review

DENGLi,LIJing-yang.

DepartmentofRheumatology,ZhuzhouCentralHospital,Zhuzhou412000,China

Objective The Rhupus syndrome has RA symptom and SLE symptom simultaneously.In order to improve the understanding of this disease among clinicians,the clinical features of Rhupus syndrome are summarized.Methods The clinical features,diagnosis and treatment of 3 patients with severe Rhupus syndrome were analyzed retrospectively,and related literatures at home and abroad were reviewed and summarized.Results 3 patients were middle-aged females,the initial manifestation was arthritis.Characteristic symptoms of SLE manifested after a long course,such as erosive osteoarthritis and serious organ involvement(acute transverse myelitis,severe autoimmune hemolytic anemia,a large amount of pericardial effusion and nephrotic syndrome),many RA-specific and SLE-specific antibodies were positive,the clinical signs and symptoms improved significantly after high-dose corticosteroids or methylprednisolone pulse therapy combined with immunosuppressant(such as cyclophosphamide) treatment.Conclusion Rhupus syndrome is relatively rare in clinic,the initial manifestation is often symptom of RA,joint damage is severe,but organ involvement is usually relatively light,but vital organs may be involved,which should evoke clinicians′ vigilance.Timely and correct diagnosis and treatment is essential to prognosis improvement.

Lupus erythematosus,systemic;Arthritis,rheumatoid;Rhupus syndrome;Overlap syndrome

412000 湖南省株洲市中心醫(yī)院風濕免疫科

李敬揚，412000 湖南省株洲市中心醫(yī)院風濕免疫科；

E-mail：nosuchtree@126.com

R 593.241 R 593.22

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.025

2014-11-10；