聚合物膠束提高難溶性藥物生物利用度的研究進展Δ

徐 巍，牟 燕，李宏建（山東省千佛山醫(yī)院藥學部，濟南 250014）

口服給藥是目前最常用、最易被患者接受的一種給藥體系[1]。然而，很多難溶性藥物在口服給藥時都存在生物利用度低的問題。藥物口服后必須首先經(jīng)過胃腸道黏液中各種酶的降解，透過上皮細胞的黏液層才能被吸收。藥物的生物利用度主要取決于藥物自身的性質(zhì)和生理環(huán)境：藥物自身性質(zhì)如在胃的酸性環(huán)境中，藥物穩(wěn)定性、黏膜滲透性、在黏液中的溶解度等都會影響藥物的生物利用度；而生理環(huán)境如胃排空時間、胃腸道通過時間、局部pH、吸收表面積、酶活性以及結(jié)腸部位微生物群等同樣會影響藥物的吸收。因此，為了使藥物能夠更好地被吸收，提高其生物利用度，口服藥物需要在胃部低pH條件下維持穩(wěn)定，并具備良好的溶解特性以及恰當?shù)挠H水親油平衡值來透過腸黏膜。為了實現(xiàn)上述要求，一些相應的措施如控制藥物粒徑、藥物成鹽處理以提高溶解度、藥物前藥的制備等措施已得到了應用。納米載體如聚合物膠束可為藥物提供保護性外殼，避免其在胃腸道環(huán)境中被破壞，加之在時間和空間上的控釋作用，都潛在地增加了藥物的吸收程度，為口服給藥提供了一個明確的方向。聚合物膠束作為遞送難溶性藥物的載體，可克服口服給藥時的一些限制性因素，提高藥物的生物利用度。筆者以“Polymeric micelle”“Indissolvable drug”“Bioavailability”等為關鍵詞，在PubMed、Elsevier ScienceDirect、Springer Link等數(shù)據(jù)庫中查詢1989－2014年的文獻，綜述聚合物膠束作為難溶性藥物載體提高生物利用度的原理、不同性質(zhì)膠束的應用以及聚合物膠束在口服給藥系統(tǒng)中的前景和研究方向，并分別從聚合物膠束的特異穩(wěn)定性、pH敏感膠束的控釋性、生物黏附膠束的生物黏附性以及P糖蛋白（P-gp）制劑抑制外排泵活性4個方面，闡述聚合物膠束在提高難溶性藥物生物利用度方面的應用前景。結(jié)果共查詢到相關文獻138篇，其中有效文獻28篇，現(xiàn)綜述如下。

1 聚合物膠束概述

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水性介質(zhì)中自發(fā)形成的一種核殼結(jié)構(gòu)。這一自發(fā)過程需要在嵌段共聚物的濃度升高至某一特定濃度即臨界膠束濃度（CMC）時才會出現(xiàn)。當達到CMC時，嵌段共聚物的疏水端會聚集成團形成疏水內(nèi)核，降低與水分子的相互作用，最終導致類似于囊泡結(jié)構(gòu)或核殼結(jié)構(gòu)的形成。目前，將疏水藥物包封于膠束中最常用的方法是透析法、水包油溶劑揮發(fā)法和固體分散法，其他方法還包括直接溶解法、絡合法、化學鍵合法等。

2 聚合物膠束提高難溶性藥物生物利用度的原理

聚合物膠束提高難溶性藥物生物利用度主要通過以下4種途徑：（1）保護作用。聚合物膠束可為藥物提供保護性親水外殼，避免藥物在胃腸道途徑中遭到破壞。（2）控釋性。藥物可被遞送至胃腸道的某一具體位置而發(fā)揮藥效（治療窗）。為將藥物遞送至治療窗部位，可將親水材料進行表面修飾，連接一些不同功能的基團，如pH敏感膠束、受體介導的膠束等。（3）通過生物黏附性提高藥物在腸道中的滯留時間。（4）抑制外排泵活性，增加靶區(qū)藥物累積濃度。

3 聚合物膠束在提高藥物生物利用度中的應用

3.1 聚合物膠束的特異穩(wěn)定性用于提高口服藥物生物利用度[2]

藥物口服后易受到胃腸道理化環(huán)境的影響，在到達靶部位之前發(fā)生降解，降低藥物的吸收。為了保證將藥物運送至靶部位，聚合物膠束必須具有特殊的穩(wěn)定性，才能避免在逐步稀釋的條件下發(fā)生降解，保證其核殼結(jié)構(gòu)的完整性。一般而言，聚合物膠束存在兩方面的穩(wěn)定性：熱力學穩(wěn)定性和動力學穩(wěn)定性。

聚合物膠束為保證其熱力學穩(wěn)定性，嵌段共聚物的濃度需要高于其CMC，而CMC受到嵌段共聚物親水親油平衡值的影響。據(jù)報道，CMC與成核材料的疏水性成反比關系：在親水嵌段保持穩(wěn)定的前提下，疏水嵌段比例越長CMC越低[2]。一般而言，聚合物膠束的CMC（1×10－6～1×10－7mol/L）明顯低于表面活性劑形成膠束的CMC（1×10－3～1×10－4mol/L），CMC較低有利于在逐步稀釋過程中保持膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。另一方面，當聚合物材料濃度低于其CMC時，聚合物膠束動力學穩(wěn)定性在維持膠束核殼結(jié)構(gòu)中便發(fā)揮著重要作用。與表面活性劑膠束不同，聚合物膠束的疏水內(nèi)核結(jié)構(gòu)更堅硬，使其具備更高的動力學穩(wěn)定性。因此，在低于其CMC時，聚合物膠束的降解速率會相對較低，從而保證聚合物膠束在到達靶部位之前結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保證藥物含量，進而有利于提高藥物的生物利用度。

3.2 pH敏感聚合物膠束用于提高口服藥物生物利用度

傳統(tǒng)聚合物膠束雖然能夠提高藥物的溶解度，但是在提高藥物滲透性以及生物利用度方面仍受到一定的限制。藥物在胃腸道環(huán)境中保持游離狀態(tài)是其被吸收的一個重要前提，然而當聚合物材料濃度大于CMC時，聚合物膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定藥物的釋放只能通過擴散作用，這有可能阻礙了藥物的完全釋放。

Camilleri M等[1]曾對健康人體的胃排空時間和小腸通過時間進行測定，得出胃排空時間為177 min，而小腸通過時間為168 min。因此，聚合物膠束經(jīng)口服后有可能在藥物完全釋放之前即已被排泄掉。許多能夠提高疏水藥物生物利用度的聚合物膠束在小腸環(huán)境中均表現(xiàn)出藥物釋放時間長于通過時間的現(xiàn)象，這一規(guī)律同樣適用于表面活性劑膠束[3]。因此，疏水藥物在被設計成口服制劑時，需要控制藥物的釋放速率，既要避免藥物在稀釋過程中過度析出產(chǎn)生沉淀，又要避免藥物釋放不完全。

在眾多形成聚合物膠束的載體材料中，含有多元酸和多元堿基團的嵌段共聚物能夠賦予膠束pH敏感特性[4]。在兩親性嵌段共聚物中，形成內(nèi)核的疏水端若含有堿性基團如胺類則會在高pH條件下呈現(xiàn)非電離狀態(tài)，具備疏水特性；而當pH降低時，堿性基團出現(xiàn)質(zhì)子化狀態(tài)，親水特性增強，膠束發(fā)生解離，迅速釋放藥物。與此相反，含有酸性基團內(nèi)核的單體材料在低pH條件下不帶電荷，呈疏水特性；而在高pH條件下呈負電荷，具有親水特性。聚合物疏水嵌段只有在pH高于酸性基團的pKa值（酸度系數(shù)，系一個特定的平衡常數(shù)，代表一種酸解離氫離子的能力。一種酸的pKa越大則酸性越弱，pKa越小則酸性越強）時才具備疏水特性，聚集形成膠束疏水內(nèi)核；而當pH低于pKa值時，離子化的聚合物材料會增加其極性和親水性。聚合物材料之間由于靜電斥力的增加會最終導致膠束的解離，實現(xiàn)藥物的釋放。目前，已有文獻報道指出，在載體材料疏水嵌段嵌合諸如L-組氨酸、叔胺等基團，能夠在特定pH條件下增強其親水性，從而實現(xiàn)聚合物膠束藥物在特異環(huán)境的控釋[5]。

Kim S等[6]曾推測，含有酸性基團的聚合物膠束在小腸環(huán)境中的穩(wěn)定性會降低，從而實現(xiàn)疏水藥物在小腸部位的快速釋放。為驗證這一假設，其以紫杉醇（PTX）為模型藥物，并合成了一種含有羧酸基團修飾（≤50%）的新型pH敏感嵌段共聚物材料（PEG-b-VBODENA），用以驗證該pH敏感聚合物膠束中PTX在不同pH條件下的釋放特性。在該研究中，非離子化的疏水材料通過自我交聯(lián)而形成膠束結(jié)構(gòu)，而修飾的羧酸基團則賦予膠束pH敏感特性。體外試驗結(jié)果表明，PTX的釋放明顯受到介質(zhì)中pH的影響，當pH升高至pKa值時，聚合物膠束會迅速解離，從而大量釋放藥物。經(jīng)羧酸基團修飾的PTX-聚合物膠束在模擬小腸環(huán)境中（pH 6.5）12 h內(nèi)釋放完全，而未經(jīng)修飾的膠束釋放速率明顯降低。因此，在該項研究中，pH敏感聚合物膠束能夠控制PTX的釋放，提高小腸部位PTX的濃度，進而提高口服給藥時PTX的生物利用度。Sant VP等[7]制備了一種新型pH敏感材料[PEG-b-P（AlA-co-MAA）]，該材料具有pH依賴的聚合特性，能夠在pH低于4.7的酸性環(huán)境中形成超分子膠束；且隨著pH升高，羧基離子化，膠束能夠發(fā)生部分甚至完全解離。為了驗證該pH敏感聚合物膠束是否具備提高難溶性藥物生物利用度的特性，以非諾貝特（FNB）作為模型藥物通過水包油乳化法與膠束進行結(jié)合，并進行體內(nèi)藥動學研究，結(jié)果表明FNB-pH敏感聚合物膠束與FNB粗混懸液和FNB商業(yè)化產(chǎn)品Lipidil MicroR相比，生物利用度分別提高了156%和15%。這一結(jié)果同樣表明，pH敏感聚合物膠束能夠提高疏水藥物的生物利用度。

3.3 生物黏附性膠束用于提高口服藥物生物利用度

口服給藥的納米載體需要黏附于胃腸道黏膜層并透過黏膜層才能得以吸收。一般而言，黏膜組織表面覆蓋有一層致密的黏彈性組織，這一保護層能夠?qū)⑽改c道途徑中的外源性粒子迅速移除，這一特有的清除機制能夠顯著降低藥物的吸收[8]。為了能夠增加藥物透過黏膜層的量，大分子生物黏附性材料可被用于生物黏附性膠束的制備[9]。生物黏附性膠束主要通過以下3個方面的途徑實現(xiàn)口服藥物生物利用的提高：首先，提高藥物在黏膜處的滯留性能，并最終提高藥物在胃腸道途徑中的滯留時間；其次，生物黏附性材料可以膨脹，能夠填充黏膜表面的縫隙，有助于提高藥物與小腸黏膜接觸的表面積，增強與黏膜表面的作用[10]；最后，生物黏附性可將聚合物膠束特異性地黏附于靶區(qū)，提高局部藥物濃度。

據(jù)報道，生物黏附性和藥物生物利用度之間存在著直接的聯(lián)系，因此為提高口服藥物的生物利用度，與消化道黏膜建立起生物黏附作用是一個關鍵因素[11]。實際上，生物黏附作用的建立主要就是與吸收黏膜直接接觸時能夠?qū)⑤d體固定化，這一作用進而有助于建立膠束內(nèi)部與血液循環(huán)中藥物的濃度梯度，最終實現(xiàn)藥物生物利用度的提高。

羧甲基纖維素、海藻酸鹽、殼聚糖（Chitosan，CS）及其衍生物等是常用的安全性較高的生物黏附材料。生物黏附材料，尤其是正電性的生物黏附材料在延長粒子滯留時間、提高藥物吸收方面具有更好的效果。CS是一個眾所周知的天然陽離子聚合物，因其具有無毒、低免疫原性、生物相容性高的特點而受到越來越多的關注[12]。在低于pH 6.5的環(huán)境下，CS呈正電性，能夠與腸黏膜上的糖蛋白產(chǎn)生靜電作用，進而產(chǎn)生生物黏附性。除此之外，CS由于其生物黏附作用以及具有打破膜間緊密連接的能力而被廣泛應用于DNA和蛋白質(zhì)藥物的口服遞送[13]?？紤]到CS在高于材料pKa（6.4）時的低溶解性，一些親水性強的CS衍生物已得到廣泛開發(fā)，如乙二醇CS、脫乙酰CS等，這些衍生物能夠在一個廣泛的pH范圍內(nèi)維持較好的溶解度[14]。

上述研究的生物黏附材料主要是通過靜電力、氫鍵、范德華力等非特異性作用力與黏膜進行鍵合，發(fā)揮生物黏附作用。若要獲得更強的生物黏附作用，可通過在載體材料中進行靶向因子（外源性凝集素）[15]或活性基團（硫醇基）的修飾[16]。凝集素是一類非免疫原性的蛋白或糖蛋白，能夠特異性地識別糖分子進而特異性地結(jié)合于糖基化的膜結(jié)構(gòu)。糖分子廣泛存在于哺乳動物中的糖蛋白和糖脂結(jié)構(gòu)中，通過與黏膜表面糖蛋白和糖脂中的糖分子進行結(jié)合，凝集素既能延長運載藥物在小腸中的滯留時間，又能促進受體介導的內(nèi)吞作用[17]。除凝集素外，膠束的硫醇化作用同樣能提高藥物的口服吸收。Bernkop-Schnürch A等[18]指出，對聚合物膠束進行硫醇化處理，能夠與黏膜中糖蛋白的半胱氨酸區(qū)域特異性地形成二硫鍵，增強其生物黏附作用。硫醇化的聚合物材料同樣能夠抑制酶活性，提高藥物的滲透作用，最終提高藥物的吸收。

3.4 P-gp抑制劑膠束用于提高口服藥物生物利用度

藥物在腸黏膜表面除了能夠被攝取外，還有可能被其表面的外排泵泵出細胞外，降低疏水藥物的生物利用度。在這些外排轉(zhuǎn)運體中，最廣為人知的就是P-gp。P-gp是一種分子質(zhì)量為170 kDa的膜轉(zhuǎn)運體，屬于三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒的一種[19]。利用ATP，P-gp能夠?qū)⒁幌盗邢鄬κ杷摹捎H性的藥物主動轉(zhuǎn)運出細胞外。鑒于P-gp能將藥效物質(zhì)泵出細胞外的特性，小腸黏膜中P-gp的存在被認為是降低藥物生物利用度的重要限制因素。到目前為止，已確認的被P-gp轉(zhuǎn)運的化合物（P-gp底物）包括長春花堿類、蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類等。當藥物包封于聚合物膠束內(nèi)部疏水內(nèi)核時，可避免成為P-gp的作用底物；但一旦藥物從膠束中釋放出來，反而會更容易成為其作用底物而被排出細胞外[20]。鑒于此，抑制腸黏膜上P-gp的活性也是提高口服藥物生物利用度的方式。

首先產(chǎn)生的P-gp抑制劑是其作用底物，能夠與其結(jié)合降低其活性，如環(huán)孢霉素和維拉帕米[21]?？紤]到用藥物作為P-gp抑制劑易引起不必要的毒副作用，因此一些特殊的用以制備聚合物膠束的兩親性載體材料便應運而生。兩親性載體材料用以抑制外排泵作用，主要是通過調(diào)節(jié)細胞膜流動性實現(xiàn)的[22]。目前在聚合物膠束的制備中，普朗尼克類和聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）作為新型的P-gp抑制劑得到了廣泛的研究[23]。

普朗尼克嵌段共聚物（泊洛沙姆）是由親水環(huán)氧乙烷（EO）和疏水環(huán)氧丙烷（PO）嵌段連接形成的一種A-B-A結(jié)構(gòu)，即：EOn/2-POm-EOn/2。膜的流動性對外排泵的作用具有重大影響，普朗尼克嵌段共聚物能夠顯著改變細胞膜的黏稠度，進而導致細胞膜脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的改變，最終影響嵌段共聚物在細胞膜上的吸收。Krassimira Y等[24]制備了載PTX的普朗尼克膠束，試驗結(jié)果表明普朗尼克嵌段共聚物也可通過抑制ATP的酶活性，進而抑制藥物外排泵的作用，使細胞對藥物的敏感性增強，提高藥物的生物利用度和療效。

TPGS是天然維生素E的一種水溶性衍生物，是由微生物E的琥珀酸鹽與PEG通過酯化作用形成的[25]。作為藥物傳遞系統(tǒng)的一種載體材料，TPGS同樣具有兩親性結(jié)構(gòu)（疏水烷基末端和親水極性首基）、適宜的親水親油平衡（HLB）值（13.2）和較低的CMC。TPGS集合了PEG與維生素E的優(yōu)勢，包括延長藥物在血液循環(huán)中的半衰期，提高藥物的細胞攝取作用[26]。

關于TPGS作為P-gp底物提高藥物的生物利用度的報道，首先是其應用于環(huán)孢素A（CyA）的遞送。Dabholkar RD等[27]利用PEG-PE/TPGS作為載體材料制備了一種混合膠束，并研究了其對DTX增溶效率以及避免被P-gp介導的藥物外排作用，結(jié)果表明PTX能夠有效地溶解在PEG-PE/TPGS混合膠束中。在膽酸鹽存在的酸性環(huán)境中，含有PTX的PEG-PE/TPGS混合膠束仍能在不同條件下的體外環(huán)境中保持穩(wěn)定，利于藥物的口服吸收。與其他P-gp抑制劑不同，TPGS并非通過調(diào)節(jié)對細胞膜的流動性降低細胞外排泵作用。據(jù)推測，TPGS是通過降低ATP酶活性而降低P-gp與藥物的結(jié)合作用[28]。

4 結(jié)語

實現(xiàn)難溶性藥物的良好吸收，需要克服惡劣的胃腸道環(huán)境以避免被降解，還需要在靶部位實現(xiàn)藥物的控釋。本文通過考察近年來聚合物膠束在提高口服生物利用度領域中的發(fā)展進程，分別從聚合物膠束特異穩(wěn)定性、pH敏感性、生物黏附性、P-gp抑制活性4個方面進行相對系統(tǒng)、完整的闡述，證明了聚合物膠束在提高生物利用度方面的良好應用前景。需要指出的是，同時賦予聚合物膠束多種特性可實現(xiàn)多功能化聚合物膠束的制備，使其更加有效地遞送藥物，這必將成為提高藥物生物利用度的一個新的研究方向。

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