慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的相關(guān)因素分析及治療

慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的相關(guān)因素分析及治療

賈彥諾高志華徐然東楊立明

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部腎內(nèi)科，吉林長春130031)

關(guān)鍵詞〔〕慢性腎功能衰竭；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；甲狀旁腺激素

中圖分類號(hào)〔〕R692.5〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：吉林大學(xué)研究生教學(xué)改革項(xiàng)目(J20120149)

通訊作者：楊立明(1967-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

第一作者：賈彥諾(1986-)，女，在讀碩士，主要從事慢性腎臟病的綜合防治研究。

慢性腎臟病(CKD)最終將發(fā)展為慢性腎功能衰竭，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎功能衰竭最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率最高可達(dá)80%。血甲狀旁腺激素(PTH)在腎功能不全的早期階段即已升高，且升高程度與腎衰進(jìn)展程度相一致。過高的血PTH不僅可導(dǎo)致腎性骨病、肌力減退和肌萎縮，頑固性皮膚瘙癢、皮膚潰瘍和組織壞死，還可引起異位鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)異常、貧血以及心血管疾患等，嚴(yán)重影響腎衰患者的生活質(zhì)量。本文對(duì)慢性腎衰竭SHPT發(fā)病的相關(guān)因素及治療作一分析。

1慢性腎衰竭SHPT的相關(guān)因素分析

PTH由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌，在礦物質(zhì)代謝平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用〔1〕，其主要功能為動(dòng)員骨鈣入血，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄，使血鈣增加和血磷下降，進(jìn)而維持細(xì)胞外鈣、磷離子水平的平衡。此外，PTH還可通過促進(jìn)腎臟1，25(OH)2D3的合成間接促進(jìn)腸道鈣吸收。血清游離鈣是調(diào)節(jié)PTH分泌的主要因素，兩者呈反比關(guān)系，持續(xù)性低血鈣可刺激甲狀旁腺增生、肥大。而長期的高鈣血癥則會(huì)影響甲狀旁腺的發(fā)育?；钚跃S生素D可直接或間接地抑制 PTH合成。血磷潴留則可通過降低血鈣間接刺激PTH分泌。

1.1血鈣及活性維生素D的影響

1.1.1血鈣無論在生理還是病理情況下，細(xì)胞外鈣離子都是快速調(diào)節(jié)PTH分泌的重要因素。正常情況下，腎臟在血鈣水平降低時(shí)，可反饋性地增加1，25(OH)2D3的合成，促進(jìn)鈣、磷的吸收。然而慢性腎功能不全時(shí)這種反應(yīng)缺乏。低鈣血癥雖可刺激PTH合成及分泌，然而其引起骨質(zhì)吸收的作用并無相應(yīng)提高，出現(xiàn)骨對(duì)PTH抵抗。因此，為糾正低鈣血癥需甲狀旁腺持續(xù)合成及分泌PTH，從而導(dǎo)致甲狀旁腺增生、肥大。通常當(dāng)血鈣降低到甲狀旁腺的鈣調(diào)控閾值時(shí)，即開始刺激甲狀旁腺分泌，而慢性腎衰竭時(shí)鈣調(diào)控閾值上移，進(jìn)一步促進(jìn)慢性腎衰竭SHPT的發(fā)展。

1.1.2活性維生素D活性維生素D是機(jī)體調(diào)節(jié)PTH分泌和甲狀旁腺增生的另一重要物質(zhì)：一方面直接作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，同時(shí)增加甲狀旁腺維生素D受體數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常；另一方面促進(jìn)胃腸道鈣的吸收和動(dòng)員骨鈣釋放，導(dǎo)致血鈣升高，從而間接抑制PTH分泌。研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D抑制甲狀旁腺組織的生長主要通過抑制原癌基因c-myc表達(dá)或激活周期蛋白激酶抑制劑(P21WAF1，CIP1)，顯著抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生。目前在P21基因啟動(dòng)子中已發(fā)現(xiàn)了一段功能性的維生素D反應(yīng)元件。慢性腎衰竭患者由于營養(yǎng)不良，維生素D攝入不足及腎臟1-α羥化酶功能異常等，致使腎臟活性維生素D合成明顯減少。

1.2鈣敏感受體(CaSR)和維生素D受體(VDR)的影響

1.2.1CaSRCaSR屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族，配、受體結(jié)合后可激活磷酸酯酶C，使三磷酸肌醇(IP3)水平升高，迅速導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，發(fā)揮生物效應(yīng)。其主要作用包括：介導(dǎo)細(xì)胞外鈣對(duì)PTH分泌的調(diào)節(jié)，參與機(jī)體“鈣調(diào)定點(diǎn)”的設(shè)置，調(diào)節(jié)PTH合成及組織增生，影響腎臟鈣的排泄，調(diào)節(jié)腎臟活性維生素D的合成等。對(duì)尿毒癥SHPT患者的腺體標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)：其CaSRmRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)與正常組織相比均明顯下調(diào)，尤其是結(jié)節(jié)性增生部位；另外，甲狀旁腺中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)也與CaSR之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，提示CaSR的下調(diào)可能參與了甲狀旁腺細(xì)胞的增生，并導(dǎo)致細(xì)胞外鈣變化對(duì)PTH正常的抑制能力下降，進(jìn)一步促進(jìn)PTH分泌。

1.2.2VDR活性維生素D的許多生物學(xué)功能都是通過VDR介導(dǎo)調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)的。1，25(OH)2D3與甲狀旁腺細(xì)胞中的胞質(zhì)和胞核上的VDR結(jié)合引起VDR迅速磷酸化，同時(shí)吸引核內(nèi)維甲酸受體(RXR)，在靶基因特定位點(diǎn)上形成VDR-RXR異二聚體，進(jìn)而與PTH基因啟動(dòng)子中維生素D反應(yīng)元件(VDRE)緊密結(jié)合，抑制RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的PTH基因轉(zhuǎn)錄，減少PTH mRNA的生成，并抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生。慢性腎衰竭患者的甲狀旁腺組織中的VDR表達(dá)明顯下調(diào)，尤其是結(jié)節(jié)性增生組織中的VDR密度幾乎缺如。除了VDR數(shù)目下調(diào)外，慢性腎衰竭患者活化的VDR與靶基因上VDRE的親和力明顯下降，細(xì)胞核內(nèi)RXR蛋白的合成顯著減少，進(jìn)而導(dǎo)致1，25(OH)2D3的基因調(diào)控作用減弱。

1.3血磷的影響腎是排泄磷的主要器官，腎排出的磷占總磷排出量的70%。CKD早期，當(dāng)體內(nèi)磷水平升高時(shí)，機(jī)體通過降低活性維生素D水平，促進(jìn)PTH合成和分泌等機(jī)制抑制腎臟及胃腸道對(duì)磷的吸收，進(jìn)而維持血磷在正常水平。隨著腎功能惡化，血磷平衡機(jī)制被打破，再加之飲食磷的過多攝入，升高的血磷濃度不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而使骨組織釋放大量的磷，進(jìn)一步加重高磷血癥〔2〕。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為增高的血磷主要通過降低血鈣，影響腎臟1-α羥化酶的活性，減少活性維生素D的產(chǎn)生來誘導(dǎo)PTH的過度分泌及甲狀旁腺增生。但近年來發(fā)現(xiàn)，血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生，其中直接刺激作用機(jī)制與e-fos、e-jun和PRAD-1等原癌基因表達(dá)有關(guān)。

1.4其他CKD患者常有不同程度的酸中毒，代謝性酸中毒可促進(jìn)骨的去礦化、骨吸收、骨鈣釋放、尿鈣丟失及負(fù)鈣平衡，這是骨組織為了緩沖體內(nèi)蓄積的酸性物質(zhì)的一種自我保護(hù)機(jī)制。此外，代謝性酸中毒可通過誘發(fā)低鈣血癥、抑制1-α羥化酶活性使活性維生素D合成減少或其他途徑直接或間接刺激PTH的合成和分泌。近年來隨著對(duì)SHPT發(fā)病機(jī)制的深入揭示，專家們從分子和細(xì)胞水平對(duì)CKDSHPT的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了研究，提出成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-23、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α和表皮生長因子受體(EGFR)及內(nèi)皮素(ET-1)亦參與了SHPT的發(fā)生發(fā)展過程。另外，尿毒癥狀態(tài)下甲狀旁腺細(xì)胞基因突變及克隆化增生可進(jìn)一步加重SHPT。

2慢性腎衰竭SHPT的治療

低鈣、高磷及活性維生素D水平不足不僅是SHPT的主要表現(xiàn)，也參與了其發(fā)生發(fā)展過程。因此，限制飲食磷攝入，維持正常的血鈣、磷水平，補(bǔ)充活性維生素D，將PTH控制在適當(dāng)?shù)乃揭殉蔀镾HPT的主要措施，且應(yīng)從腎衰的早期開始，并貫穿整個(gè)疾病的治療過程。

2.1糾正鈣、磷代謝紊亂維持血鈣在正常水平需要根據(jù)腎小球?yàn)V過率及血鈣水平?jīng)Q定補(bǔ)鈣劑量。首先通過調(diào)節(jié)飲食中鈣的攝入；其次透析患者可通過調(diào)節(jié)透析液鈣的濃度；最后臨床傳統(tǒng)補(bǔ)充鈣鹽的藥物有碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣及枸櫞酸鈣等。控制慢性腎衰竭病人血磷水平的措施包括飲食干預(yù)，透析清除、使用磷結(jié)合劑等。食物蛋白質(zhì)中含有大量的磷，故限制飲食磷攝入的同時(shí)可導(dǎo)致CKD患者蛋白質(zhì)攝入不足，可加重其營養(yǎng)不良。透析是清除磷的有效途徑，但是由于磷從細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)速度很慢，常常需要長時(shí)間的透析才能達(dá)到目的，并且透析結(jié)束后12h血磷濃度再次恢復(fù)到透析前水平的80%，所以透析往往不能達(dá)到持續(xù)性降磷作用。因此近90%患者仍需口服磷結(jié)合劑治療。最先出現(xiàn)的為含鋁磷結(jié)合劑，因長期應(yīng)用可導(dǎo)致透析相關(guān)性腦病、骨軟化病和小細(xì)胞低色素性貧血，現(xiàn)已停用。含鎂磷結(jié)合劑作用較弱，且容易產(chǎn)生高血鎂、高血鉀及腹瀉等副作用，臨床少用。目前使用最廣泛的為含鈣的磷結(jié)合劑，但使用過多會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥、動(dòng)力缺失性骨病及異位鈣化等〔3〕。近年來一些新型的不含鈣的磷結(jié)合劑不斷問世，顯示較好的降磷效果，且無上述副作用。并且與使用傳統(tǒng)含鈣磷結(jié)合劑相比，使用不含鈣磷結(jié)合劑患者的全因死亡率下降22%〔4〕。不含鈣磷結(jié)合劑主要包括鹽酸司維拉姆、碳酸鑭等。

2.1.1鹽酸司維拉姆最先出現(xiàn)的新型磷結(jié)合劑為鹽酸聚丙烯酰胺，即鹽酸司維拉姆(商品名，Renagel)，它是一種合成的陽離子交換樹脂，口服后不被胃腸道吸收，可結(jié)合腸道中的磷，減少磷的吸收，從而降低血磷。高鈣血癥的發(fā)生率低可允許患者使用更大劑量的活性維生素D，使SHPT得以更好地控制。與傳統(tǒng)含鈣磷結(jié)合劑相比，應(yīng)用鹽酸司維拉姆的患者冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈發(fā)生鈣化的概率明顯下降，同時(shí)還可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)并提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平〔5〕。目前，鹽酸司維拉姆在國內(nèi)外均已上市，但因其價(jià)格昂貴，限制其廣泛應(yīng)用。

2.1.2碳酸鑭碳酸鑭是近年來較受關(guān)注的另一新型磷結(jié)合劑。本品在上消化道的酸性環(huán)境下解離，與食物中的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性的磷酸鑭復(fù)合物以抑制磷酸鹽的吸收，從而降低血磷水平，無升高血鈣副作用。同樣因其價(jià)格昂貴，限制其廣泛應(yīng)用，且其遠(yuǎn)期安全性尚需長期的臨床研究。

2.2活性維生素D及其新型維生素D類似物活性維生素D及其類似物是治療慢性腎衰竭SHPT的一線藥物，其治療方案包括小劑量口服、大劑量口服或靜脈沖擊治療等。1，25(OH)2D3最主要的作用是促進(jìn)腸內(nèi)鈣、磷的吸收及動(dòng)員骨中鈣和磷酸鹽入血，故長期應(yīng)用會(huì)提高血鈣及血磷水平，使鈣、磷乘積升高，加大了轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生率。因此，理想的維生素D制劑應(yīng)具備3個(gè)條件：(1)必須有1-α位的羥基，因其與VDR有較高的親和力；(2)其升高血鈣作用弱；(3)在體內(nèi)能發(fā)揮抑制PTH分泌的作用，且有較長的半衰期。一些新型的維生素D類似物，如帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇、氟骨化醇等，在國內(nèi)已開始應(yīng)用。

2.3甲狀旁腺切除治療(PTX)近年來隨著對(duì)SHPT發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，SHPT藥物治療也在快速發(fā)展，但是仍有約50%患者因?yàn)槎喾N原因?qū)λ幬镏委熜Ч^差，很快發(fā)展為難治性甲旁亢，此時(shí)需盡早行PTX〔6〕。在CaSR激動(dòng)劑上市之前，美國每年約有2.5%的透析患者接受PTX治療〔7〕。2009年腎臟病改善全球預(yù)后指南關(guān)于CKD礦物質(zhì)及骨代謝紊亂的臨床實(shí)踐指南〔8〕同樣建議對(duì)藥物治療抵抗的SHPT患者盡早行PTX治療。近幾年，臨床工作也證實(shí)了透析患者接受PTX治療后骨痛消失，骨密度提高，骨折及心血管事件發(fā)生率明顯降低，生活質(zhì)量得以改善，其致病率和死亡率均明顯低于未接受PTX治療的患者〔9〕。目前常用的手術(shù)方式有甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)、甲狀旁腺全切除術(shù)+自體移植(tPTX+AT) 和甲狀旁腺全切除術(shù)(tPTX)。

2.3.1sPTXsPTX有手術(shù)時(shí)間短、患者損傷小、術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率低的優(yōu)勢，但因其極高復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)再次頸部手術(shù)困難及損傷喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)及氣管血腫壓迫等并發(fā)癥較多，現(xiàn)臨床較少應(yīng)用。

2.3.2tPTX+AT多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PTX后機(jī)體內(nèi)尿毒癥的內(nèi)環(huán)境依然存在，殘留的甲狀旁腺需行二次手術(shù)，而頸部手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及難度明顯高于前臂，故多主張行tPTX+前臂移植。Dotzenrath等〔10〕認(rèn)為tPTX+AT最適合難治性SHPT患者，既能有效緩解SHPT癥狀，又能避免術(shù)后頑固性低鈣血癥，且復(fù)發(fā)的移植物可僅在局麻下切取，創(chuàng)傷小，手術(shù)簡單易行，患者易于接受。

2.3.3tPTXtPTX治療SHPT較sPTX和tPTX+AT長期隨訪的復(fù)發(fā)率更低是其主要優(yōu)點(diǎn)。但起初因?qū)PTX術(shù)后持續(xù)性低鈣血癥和無動(dòng)力性骨病等并發(fā)癥的擔(dān)憂，限制了該術(shù)式在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。近十余年來，從檢索的相關(guān)文獻(xiàn)看出，當(dāng)意識(shí)到PTX后SHPT高復(fù)發(fā)率給患者帶來的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于低鈣血癥所致的無動(dòng)力骨病，越來越多的外科醫(yī)生認(rèn)為tPTX治療SHPT可能是更好的選擇〔11～13〕。另外，難治性SHPT患者甲狀旁腺病理大都是結(jié)節(jié)樣或腺瘤樣改變，甲狀旁腺細(xì)胞類似于惡性腫瘤呈單克隆型增殖〔14〕，如將此類甲狀旁腺組織移植，SHPT會(huì)快速復(fù)發(fā)。并且近年來的臨床實(shí)踐顯示tPTX后絕大多數(shù)患者可測量出PTH，且在長期隨訪后絕大多數(shù)患者仍可測量出PTH，并無骨和礦物質(zhì)代謝問題發(fā)生〔11～13〕。然而不論何種術(shù)式，都需要更進(jìn)一步大型的、前瞻性的對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)論〔15〕，在具體臨床工作中需結(jié)合個(gè)體差異綜合分析來確定手術(shù)方案。

2.4CaSR激動(dòng)劑CaSR的發(fā)現(xiàn)為CaSR激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)，于1996年成功研制出模擬鈣結(jié)構(gòu)的藥物cacimimetics，能模仿甚至增強(qiáng)細(xì)胞外鈣離子對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用。鹽酸西那卡塞于2004年由FDA批準(zhǔn)正式上市，較第一代CaSR激動(dòng)劑具有更高的生物活性，對(duì)CaSR有變構(gòu)激活作用。隨后開展的諸多前瞻臨床研究顯示，鹽酸西那卡塞可顯著降低血PTH、血鈣、 鈣磷乘積水平，顯示出對(duì)比傳統(tǒng)治療的明顯優(yōu)勢〔16，17〕。目前有研究顯示〔18〕，CaSR激動(dòng)劑的應(yīng)用可以替代手術(shù)治療SHPT，因?yàn)閮r(jià)格極其昂貴，國內(nèi)應(yīng)用甚少。此藥更適合應(yīng)用于PTX后的持續(xù)性SHPT及SHPT復(fù)發(fā)〔19〕。目前，CaSR激動(dòng)劑的遠(yuǎn)期療效并無大樣本和長期的研究結(jié)果，仍需今后的研究揭示。

2.5其他B超引導(dǎo)下對(duì)結(jié)節(jié)樣增生的甲狀旁腺注射無水乙醇可用于治療SHPT，但是復(fù)發(fā)率高，且局部注射無水乙醇，可加重組織壞死、粘連，增加了以后手術(shù)治療難題，現(xiàn)已棄用。超聲介導(dǎo)下甲狀旁腺射頻消融治療作為一種介入微創(chuàng)治療是近年來發(fā)展起來的一種針對(duì)甲旁亢的新的有效治療手段。

3結(jié)論

低鈣血癥及鈣受體的下調(diào)，活性維生素D不足及其受體減少，血磷潴留，靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降，酸中毒、尿毒癥毒素及纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-23水平升高等相關(guān)分子機(jī)制共同促進(jìn)了SHPT的發(fā)生和發(fā)展。早期多采用傳統(tǒng)磷結(jié)合劑及活性維生素D沖擊等治療，但沖擊治療可加重鈣磷代謝紊亂。近年來，國內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)新型磷結(jié)合劑，活性維生素D類似物，難治性SHPT手術(shù)治療及鈣敏感受體激動(dòng)劑等均獲得較好的療效〔20〕，但仍需要得到大型臨床研究結(jié)果的證實(shí)。

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〔2014-11-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)