冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與冠心病危險因素的相關(guān)性

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與冠心病危險因素的相關(guān)性

謝飛趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病治療中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；冠心病

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：趙學(xué)忠(1956-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事高血壓與冠心病臨床診治及發(fā)病機(jī)制研究。

第一作者：謝飛(1988-)，男，在讀碩士，主要從事高血壓與冠心病臨床診治及發(fā)病機(jī)制研究。

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)是慢性或反復(fù)心肌缺血一種代償機(jī)制。當(dāng)出現(xiàn)冠心病或動脈硬化性疾病時，危險因素的控制仍對疾病的進(jìn)展及預(yù)后產(chǎn)生重要影響。這些危險因素可分為可改變及不可改變的因素，可改變因素包括：高血壓、糖尿病(DM)、高血脂、吸煙、缺乏運(yùn)動等，不可改變因素包括：年齡、性別及遺傳等。大量的研究結(jié)果揭示了冠心病危險因素與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成存在密切的關(guān)系。

1冠狀動脈側(cè)支循環(huán)簡介

1.1冠狀動脈側(cè)支循環(huán)及其臨床意義生理狀態(tài)下冠狀動脈及其分支之間存在著許多側(cè)支或吻合支，是一種潛在的管道，這些側(cè)支或吻合支在冠狀動脈供血良好時并不參與冠狀動脈的循環(huán)。當(dāng)冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺氧的情況下，側(cè)支循環(huán)開放并發(fā)揮一定代償功能。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)建立可以在一定程度上增加冠狀動脈血流儲備，降低急性冠脈事件后的死亡率，預(yù)防和延緩缺血性心臟病和室壁瘤的形成、減輕冠狀動脈再通后的再灌注損傷,增加側(cè)支循環(huán)能減少冠脈閉塞后心肌梗死的數(shù)量，對冠脈狹窄病人起到了重要的功能和預(yù)后價值。

1.2冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成種類(1)冠狀動脈內(nèi)側(cè)支循環(huán):指同一支冠狀動脈分支之間形成的吻合支。(2)冠狀動脈間側(cè)支循環(huán):指冠狀動脈三大主支之間的吻合。(3)冠狀動脈外側(cè)支循環(huán):指心肌的Thebeian系統(tǒng)、心肌竇狀隙等,不僅與心腔相通,同時與毛細(xì)血管床、小動脈及小靜脈有廣泛的聯(lián)系,是冠脈側(cè)支循環(huán)的輔助部分,占次要地位。

1.3冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的方式(1)血管新生，是指毛細(xì)血管的新生,其重要特征是內(nèi)皮下無平滑肌細(xì)胞分布,故毛細(xì)血管較脆弱,不能提供有效的血液灌注。低氧是刺激血管新生的一個較為強(qiáng)烈的因素。心內(nèi)膜下側(cè)支循環(huán)形成的主要方式可能是血管新生。(2)動脈生成，是指發(fā)育完好,具有動脈中膜的新生小動脈。當(dāng)心外膜的血管狹窄或閉塞時，在冠脈遠(yuǎn)近兩端產(chǎn)生一個壓力階差,此剪切壓力可激活中小動脈的內(nèi)皮細(xì)胞,并產(chǎn)生各種生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。動脈生成是心外膜側(cè)支血管形成的主要方式,大多數(shù)血管造影下可見的側(cè)支血管都是由動脈生成這一方式所產(chǎn)生〔1〕。

1.4冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的條件在許多臨床及基礎(chǔ)研究中證實(shí)冠狀動脈狹窄或完全閉塞后所累及的部位形成側(cè)支循環(huán)。從多年來對冠心病的研究中可發(fā)現(xiàn),反復(fù)心絞痛的患者發(fā)展為心肌梗死的比率低于初發(fā)心絞痛的患者,認(rèn)為這種差異是由于側(cè)支循環(huán)的存在。Helisch等〔2〕將狗的左回旋支(LCX)閉塞，并動態(tài)觀察了2~16 w,結(jié)果表明,與對照組相比較，LCX閉塞組側(cè)支循環(huán)形增加了14倍。動物實(shí)驗(yàn)〔3〕發(fā)現(xiàn),80%~90%以上的冠狀動脈狹窄才能刺激側(cè)支循環(huán)建立。Matsuo等〔4〕報道只有當(dāng)冠脈狹窄高于90%的患者才出現(xiàn)側(cè)支循環(huán),而當(dāng)冠脈完全閉塞時是側(cè)支循環(huán)形成的最強(qiáng)刺激。冠狀動脈狹窄所致缺血或梗死是局部心肌形成側(cè)支循環(huán)的一個主要的啟動因子,但血管生成是一個由多因素共同完成，其過程復(fù)雜,有些作用環(huán)節(jié)的機(jī)制仍在進(jìn)一步深入研究中。

1.5冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的調(diào)控機(jī)制(1)血管內(nèi)皮細(xì)胞:當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧時,血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)和功能的改變,參與疾病病理損傷的同時,作為缺血的適應(yīng)性反應(yīng),促進(jìn)側(cè)支血管形成以達(dá)到更新供血。內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞生長因子,如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF,bFGF)、B型轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)和胰島素樣生長因子(IGF)-1等,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化,促進(jìn)新生血管的形成。 (2)VEGF：VEGF是目前已知作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生長因子。它是一種肝素結(jié)合生長因子,由兩條相同肽鏈通過二硫鍵構(gòu)成的高度保守的同源二聚體糖蛋白。VEGF可由多種細(xì)胞直接分泌而成，如內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞(SMC)和骨骼肌細(xì)胞。目前已知的參與血管生成的有VEGF-1、VEGF-2、VEGF-4，其受體有三種:FLT-1、FLT-2(FLK-1/KDR)、FLT-4。前兩種在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),能特異性的與VEGF高度結(jié)合,提示VEGF在促內(nèi)皮增殖、促血管生長作用方面強(qiáng)大的功能。VEGF在體外作為內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)力絲裂劑,具有血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，而對SMC無作用。VEGF在體內(nèi)刺激毛細(xì)血管形成，并增加血管通透性,具有強(qiáng)大的促進(jìn)新血管生成作用。當(dāng)血管狹窄或閉塞時，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，釋放VEGF-A及bFGF，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，能趨化單核細(xì)胞侵入皮下，使單核細(xì)胞分化成熟為巨噬細(xì)胞，釋放多種生長因子和細(xì)胞因子， 包括VEGF、FGF、 表皮生長因子、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素1等，這些分子能進(jìn)一步促進(jìn)VEGF表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及SMC增殖和遷移，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的溶解及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，在側(cè)支循環(huán)的形成中起重要作用。(3)FGF：FGF也稱肝素結(jié)合生長因子,由內(nèi)皮細(xì)胞、SMC和單核巨噬細(xì)胞合成分泌。Folkman等〔5〕早期研究發(fā)現(xiàn)FGF不僅作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，而且對血管SMC也有強(qiáng)烈地促有絲分裂作用。此后大量研究證實(shí)了FGF可廣泛參與血管新生過程。主要作用有：促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；促進(jìn)基底膜的降解；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔。通過促進(jìn)血管SMC增殖及新生血管的重構(gòu)，而參與動脈生成過程。(4)一氧化氮(NO):作為一個重要的擴(kuò)張血管物質(zhì)及信號遞質(zhì),NO在冠脈側(cè)支的形成中起重要作用。NO是內(nèi)皮細(xì)胞中氨基酸轉(zhuǎn)化過程中內(nèi)皮NO合酶(eNOS)所催化產(chǎn)生的副產(chǎn)品,NO能夠通過舒張小血管來調(diào)節(jié)側(cè)支循環(huán)的功能,還可以介導(dǎo)VEGF的血管生成作用。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)NOS對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的作用主要通過促進(jìn)血管新生這一機(jī)制〔6〕。心肌細(xì)胞缺血缺氧的情況下可刺激內(nèi)皮細(xì)胞NO的分泌，進(jìn)而促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)的建立和開放。

2冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與冠心病危險因素

2.1年齡與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)年齡是動脈硬化以及冠心病一個不可控制的危險因素，缺血性心臟病的發(fā)病率及死亡率在老年患者中更高〔7〕。Hsu等〔8〕通過研究發(fā)現(xiàn)年齡可能對冠脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響。隨著年齡增大細(xì)胞內(nèi)皮eNOS功能失調(diào)、NO的降低及增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能抑制了冠脈側(cè)支循環(huán)的建立。Faber等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)16、24、31個月大的小鼠側(cè)支循環(huán)建立低于3個月大的小鼠，并指出隨著年齡的增加，側(cè)支循環(huán)的數(shù)量及直徑有所減小，且血管曲折度的增加顯著的抑制側(cè)支循環(huán)，并認(rèn)為這種改變是由于eNOS信號的功能失調(diào)及側(cè)支血管重塑功能受損所致。隨著年齡的增大，eNOS/NO的活性及生物利用度逐漸降低〔10〕，而eNOS的激活有助于剪切應(yīng)力變化所誘導(dǎo)的側(cè)支循環(huán)重構(gòu)。另一方面，血管的氧化應(yīng)激隨著年齡的增長而增加，〔NAD(P)H〕被認(rèn)為是一個主要的血管內(nèi)過氧化物。氧化應(yīng)激可使內(nèi)皮細(xì)胞eNOS解耦聯(lián)，抑制了NO的生物利用度，而NO既是正常血管功能所必須的，又在側(cè)支循環(huán)建立過程中起到重要作用。而氧化應(yīng)激對側(cè)支循環(huán)的抑制可被NAD(P)H氧化酶拮抗劑夾竹桃麻素終止〔11〕。此外，Rivard等〔12〕通過制作動物缺血模型發(fā)現(xiàn)年齡較大動物的血管新生與年齡小的動物相比較差，而組織中VEGF的表達(dá)也隨年齡增大而減少，提示高齡導(dǎo)致VEGF的表達(dá)減少抑制側(cè)支循環(huán)的建立。

2.2高脂血癥與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，是冠心病最重要的危險因素。Aras等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白a水平與冠脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。黃彥博〔14〕對側(cè)支循環(huán)的研究中發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與側(cè)支循環(huán)Rentrop評級呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。Duan等〔15〕發(fā)現(xiàn)給予高膽固醇飲食組大鼠較飲食控制組血清低密度脂蛋白(LDL)水平高，且側(cè)支血管形成明顯減弱，并認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的損傷造成側(cè)支血管建立減弱。增高的脂蛋白中，尤其是氧化修飾的ox-LDL和膽固醇，可對動脈內(nèi)膜造成功能性傷害。ox-LDL通過血凝素樣氧化型LOX-1上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和活化絲裂原激活的蛋白酶(MAPK),驅(qū)動單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞并轉(zhuǎn)化成為巨噬細(xì)胞,吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，堆積于血管壁形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞〔16〕。ox-LDL通過減少bFGF的表達(dá)，以及使eNOS/Akt活性受損〔17〕，抑制了血管新生歲所需的兩個基本過程：內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。Jin等〔18〕認(rèn)為LDL對于血管新生的損傷呈劑量依賴，發(fā)現(xiàn)LDL使VEGF受體(VEGF1/VEGFR2)表達(dá)下降及退化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的反應(yīng)遲鈍，其中VEGF2主要參與血管新生過程。LDL還可以使細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加,激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)引發(fā)細(xì)胞凋亡。氧化型膽固醇可對內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞均可產(chǎn)生有細(xì)胞毒作用,還能夠誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡〔19〕。此外，油酸亦對冠脈側(cè)支循環(huán)的形成產(chǎn)生不利影響。Davda等〔20〕研究體外細(xì)胞培養(yǎng)和離體動脈環(huán)的試驗(yàn)提示油酸可以降低eNOS的活性，引起NO產(chǎn)生減少，進(jìn)而抑制了冠脈側(cè)支循環(huán)的開放。

2.3吸煙與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)煙草中含有超過4 000種可能對冠脈側(cè)支循環(huán)有影響的化學(xué)成分，尼古丁是煙草中生物堿的主要成分，研究認(rèn)為尼古丁導(dǎo)致動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)在內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受損，是冠心病獨(dú)立的危險因素。Koerselman等〔20〕發(fā)現(xiàn)吸煙促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，但與吸煙史的長短無關(guān)。吸煙可以被看作是一種急性缺血性刺激物，誘導(dǎo)血管生成和側(cè)支生長〔21〕。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼古丁是一種有效的血管生成劑，通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)源煙堿膽堿能途徑參與生理及病理性血管新生，激活內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞在血管新生過程中的相互作用。另一方面，香煙的煙霧中的尼古丁可誘導(dǎo)多種細(xì)胞生長因子的分泌，如血管VEGF和bFGF等〔22，23〕。戴冠東等〔24〕提示香煙中尼古丁能促進(jìn)VEGF的表達(dá)并促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的產(chǎn)生。

而葛雷等〔25〕研究得出吸煙患者側(cè)支循環(huán)形成能力較非吸煙患者差，認(rèn)為這種現(xiàn)象是由于吸煙導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)。動物及臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，吸煙主要通過超氧化作用和其他反應(yīng)性氧物質(zhì)(ROS)使NO活性降低或失活。另報道指出吸煙除可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能外，還可降低VEGF受體(sFlt-1)的濃度〔26〕，內(nèi)皮細(xì)胞上 Flt-1激活介導(dǎo)血管新生過程受到抑制。香煙中化學(xué)成分較多，與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究及探討。

2.4高血壓與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)高血壓是冠心病主要的可控制的獨(dú)立危險因素,在我國已成為高發(fā)生率、高致殘率和高致死率的疾病之一。有研究〔27，28〕提示高血壓對側(cè)支循環(huán)產(chǎn)生積極影響。Shu等〔29〕發(fā)現(xiàn)較高的舒張壓有利于冠脈側(cè)支循環(huán)的形成及發(fā)展，并認(rèn)為大多數(shù)冠狀動脈的灌注發(fā)生于舒張期，而舒張期血流對于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的剪切力促進(jìn)了側(cè)支循環(huán)的進(jìn)展。物理剪切力的增加對側(cè)支循環(huán)形成的巨大影響已被證實(shí)，并通過深入研究揭示了剪切應(yīng)力誘發(fā)的鈣通道Trp V4刺激了血管的新生〔29〕。流體的剪切力與流速相關(guān)，高血壓狀態(tài)下血流速率及血流量的變化可引起血管管壁剪切力的增加，刺激NO的產(chǎn)生和MCP-1,促使單核細(xì)胞在側(cè)支重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。長期高血壓狀態(tài)下彼此連接的小動脈壁張力和切應(yīng)力增加導(dǎo)致內(nèi)膜和中膜均增厚等血管重構(gòu)的表現(xiàn)，順應(yīng)性下降,增加了冠狀動脈近端與遠(yuǎn)端之間的壓力差,使得冠狀動脈間本來存在的小動脈開放,側(cè)支循環(huán)形成增加。此外，高血壓患者左室壁厚度增加,而肥厚心肌中冠狀動脈間的側(cè)支管腔更大，管腔吻合增加。一些學(xué)者認(rèn)為在血壓升高使心肌的需氧量增加,從而啟動了側(cè)支血管的形成或開放〔27〕。

2.5運(yùn)動與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)1957年,Eckstein〔31〕通過實(shí)驗(yàn)提出運(yùn)動可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成。這對后來的研究起到了巨大的推動作用。運(yùn)動可以更大程度地增加冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展，在心肌需氧量提升時為側(cè)支循環(huán)依賴區(qū)心肌提供更多血流。Roth等〔32〕發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度和大強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練后側(cè)支循環(huán)依賴區(qū)心肌收縮期室壁厚度和冠狀動脈儲備都明顯增加。Gustafson等〔33〕發(fā)現(xiàn)一次性急性運(yùn)動可以增強(qiáng)肌肉中VEGF mRNA的表達(dá),這與對照組相比增加了178%，且運(yùn)動能夠同時增強(qiáng)bFGF的表達(dá)。Fujita等〔34〕推斷長期的運(yùn)動計(jì)劃對于冠心病患者側(cè)支循環(huán)的發(fā)展有利，提出運(yùn)動應(yīng)激與缺血刺激了側(cè)支循環(huán)的開放。運(yùn)動狀態(tài)之下,與新生血管相關(guān)的多肽生長因子，如VEGF及bFGF等表達(dá)增加，從而促進(jìn)新生血管形成。運(yùn)動狀態(tài)過程中β腎上腺素能受體活性提升,有助于擴(kuò)張側(cè)支循環(huán),而B受體阻滯劑可抑制這一效應(yīng)〔34〕。運(yùn)動訓(xùn)練增加心肌耗氧量,產(chǎn)生短暫心肌相對缺血從而觸發(fā)側(cè)支循環(huán)的形成。

但另一方面，一些通過利用冠脈造影技術(shù)的實(shí)驗(yàn)并沒有支持運(yùn)動對于冠心病患者側(cè)支循環(huán)的發(fā)展。有研究〔35〕對1 979例初發(fā)急性心肌梗死患者進(jìn)行7個月高強(qiáng)度的運(yùn)動訓(xùn)練，冠脈造影結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)由運(yùn)動帶來冠脈側(cè)支循環(huán)在數(shù)量及程度上的變化。而后一系列的研究在于評估高強(qiáng)度的運(yùn)動及低脂飲食對于冠心病的進(jìn)展、側(cè)支循環(huán)的發(fā)展以及心臟灌注的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動計(jì)劃及低脂飲食能夠顯著減緩冠心病的進(jìn)展，降低介入治療的風(fēng)險，但對于側(cè)支循環(huán)無明顯影響〔36〕。但施以運(yùn)動干預(yù)組的患者心臟癥狀減少，鉈成像顯示心肌缺血減少，冠心病進(jìn)展被延緩，這些研究認(rèn)為運(yùn)動延緩了冠心病的進(jìn)展，從而降低了側(cè)支循環(huán)形成的速度。結(jié)合上述實(shí)驗(yàn)推測運(yùn)動可能促進(jìn)了冠脈造影不可見的側(cè)支循環(huán)的發(fā)展。

2.6DM與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)DM患者發(fā)生急性心肌梗死比非DM心肌梗死高2~3倍，且死亡率更高。2型糖尿病是以高糖血癥、胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝紊亂為基本代謝特征，它們導(dǎo)致了內(nèi)皮功能受損，包括血管擴(kuò)張劑合成的減少，如NO、前列環(huán)素及內(nèi)皮超極化因子(EDHF),內(nèi)皮縮血管因子增加，如內(nèi)皮素-1(ET-1)以及增加了血管的通透性〔37，38〕。Abaci 等〔39〕推測DM可抑制冠脈側(cè)支循環(huán)的形成及開放。

高糖血癥通過非酶糖化和氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)功能的改變。高糖激活蛋白激酶C(PKC)信號通路，抑制NOS的活性，使NO合成減少〔40〕。另外還通過己糖胺途徑，抑制胰島素受體(IR)/胰島素受體底物(IRS)/AKt信號通路，導(dǎo)致eNOS活性下調(diào)，從而抑制CCVs的建立〔41〕。

胰島素可通過激活PI3K-Akt信號和下游eNOS的絲氨酸磷酸化促進(jìn)NO的釋放。而胰島素抵抗的一個顯著特征是降低PI3K信號表達(dá)，從而抑制NO釋放。胰島素缺乏或抵抗使心肌細(xì)胞VEGF及VEGF受體mRNA表達(dá)下降也導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)的建立不足。Rivard等〔42〕研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠的缺血性肌肉中VEGF蛋白及mRNAs減少。Chou等〔43〕研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的DM患者，VEGF mRNA在心肌細(xì)胞表達(dá)減少40%，VEGFR2/KDR在心肌細(xì)胞表達(dá)減少70%。

Waltenberger等〔44〕發(fā)現(xiàn)較正常人相比，DM人單核細(xì)胞的遷移能力明顯降低。單核細(xì)胞在心肌細(xì)胞缺氧時聚集于血管內(nèi)皮，并分泌基質(zhì)降解物質(zhì)，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)促進(jìn)血管重塑，還可分泌其他的細(xì)胞因子，可促SMC增殖以并促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立。單核細(xì)胞表達(dá)有Flt-1，與VEGF-A具有高度的親和力，而DM患者存Flt-1介導(dǎo)信號傳導(dǎo)缺陷，VEGF-A刺激的單核細(xì)胞遷移能力下降是DM患者冠脈病變時側(cè)支循環(huán)缺乏的部分原因。

2.7肥胖與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)許多資料表明，冠心病患者的平均體重較非冠心病患者高，肥胖是冠心病的危險因素，WHO將體重指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2定義為肥胖。Yilmaz等〔45〕研究發(fā)現(xiàn)BMI≥30 kg/m2的冠心病患者側(cè)支循環(huán)較BMI正?；颊卟?，并認(rèn)為胰島素抵抗扮演了重要角色。胰島素抵抗是與肥胖最為相關(guān)的癥狀,是肥胖引起代謝失調(diào)的基礎(chǔ)。脂肪組織不僅是機(jī)體貯存能量、維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要場所,還具有重要的內(nèi)分泌功能.肥胖時脂肪組織的分泌功能發(fā)生一系列變化，最重要的抗胰島素抵抗因子脂聯(lián)素的分泌減少，而促進(jìn)胰島素抵抗的因子分泌增加，如瘦素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)。脂肪細(xì)胞還通過釋放游離脂肪酸降低周圍組織胰島素受體的數(shù)目及親和力，降低組織對糖的利用，使胰島素生物學(xué)效用被削弱。肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗由多因素共同作用，進(jìn)一步機(jī)制仍在研究中。

綜上所述，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成與開放可對冠心病尤其急性心肌梗死患者的預(yù)后起到重要作用。一些研究證實(shí)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與吸煙、運(yùn)動、高血壓、肥胖、高血脂及DM等冠心病危險因素存在一定相關(guān)性，但不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異，尚未給出統(tǒng)一的結(jié)論。而冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成是一個復(fù)雜的、多因素相互參與的過程，其形成機(jī)制仍需進(jìn)一步探索，進(jìn)一步收集臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可能會更好地揭示冠脈側(cè)支循環(huán)與動脈硬化危險因素的相關(guān)性。

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〔2014-01-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)