肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熯M展

肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熯M展

馬溦劉元元

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部消化內(nèi)科， 吉林長春130031)

關(guān)鍵詞〔〕肝豆?fàn)詈俗冃?；糖聚合?Chel2

中圖分類號〔〕R742.4〔文獻標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：吉林省科技廳科研基金資助項目(3D510C243428)

通訊作者：劉元元(1961-)，女，教授，主要從事肝病及其他消化系統(tǒng)疾病的臨床研究。

第一作者：馬溦(1989-)，女，在讀碩士，主要從事肝病及其他消化系統(tǒng)疾病的臨床研究。

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)亦稱Wilson's 病，世界范圍發(fā)病率約為3/10萬，致病基因攜帶者約1/90，發(fā)病時間可早至3歲或遲至50歲以后。首發(fā)癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，與一般肝硬化無特征性差異，在大年齡組以神經(jīng)癥狀多見，主要表現(xiàn)為椎體外系癥狀；角膜色素環(huán)(K-F)是由于銅沉積于角膜后彈力層所致，為HLD的特異性表現(xiàn)。該病是遺傳性疾病中為數(shù)不多的可治性疾病，一旦診斷應(yīng)終身治療并持續(xù)監(jiān)測。本文旨在討論關(guān)于HLD治療的相關(guān)進展。

1低銅飲食

我們應(yīng)該減少銅的攝入，貝類和肝臟尤其富含銅，應(yīng)該避免其攝入。其他富含銅的食物包括巧克力、堅果、香菇等。一些地區(qū)，飲用水是關(guān)鍵問題，如果銅含量超過0.1 ppm，那么應(yīng)該首選瓶裝水。同時也應(yīng)戒酒，以避免酒精對肝臟的傷害〔1〕。

2藥物治療

2.1D-青霉胺青霉胺是第一個用于治療HLD病的口服藥物。D-青霉胺是廣譜的金屬螯合劑，其分子結(jié)構(gòu)具有游離巰基，可以通過與銅螯合并誘導(dǎo)金屬硫蛋白(富含半胱氨酸的蛋白質(zhì))合成，因此，除了提高尿銅，也可以減少封存于細(xì)胞內(nèi)游離的銅。 青霉胺可以改善肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肝功能異常和臨床癥狀常在治療2~6個月開始改善〔2〕，嚴(yán)重的肝臟改變可能會影響其作用，如高膽紅素和凝血酶原時間明顯延長。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如震顫等癥狀也可見改善，但在20%~50%的患者，可能會在治療起始階段發(fā)生神經(jīng)癥狀的惡化。姜彬等〔3〕認(rèn)為青霉胺不應(yīng)使用在治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的初始階段。然而，Walshe〔4〕也認(rèn)為，只要密切隨訪和監(jiān)測患者的癥狀，青霉胺對于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善也是顯著的。

青霉胺的副作用包括發(fā)熱、皮疹、蛋白尿、骨髓移植、狼瘡樣綜合征、穿通性彈力纖維病〔5〕及口瘡性口炎等。青霉胺不良反應(yīng)發(fā)生率較高，約30%的患者因此不能堅持治療。臨床上通常采取逐步加量法，提高患者對該藥的耐受性。

2.2曲恩汀曲恩汀也是一種銅螯合劑，促進尿銅排泄，雖然通常被視為一個較弱的銅螯合劑，但相比于青霉胺，它的副作用較少，因此它也可以作為HLD的一線治療，主要用于不能耐受青霉胺者。曲恩汀的神經(jīng)系統(tǒng)惡化癥狀在治療的初始階段也可以出現(xiàn)，但較不頻繁〔6〕。有證據(jù)〔7〕表明曲恩汀可以作為HLD患者初始治療的藥物，甚至對肝功能失代償患者的治療也有一定療效。

2.3鋅劑鋅劑毒性及不良反應(yīng)發(fā)生率低,常用于癥狀前患者、兒童、 孕婦及慢性患者的維持治療，它能競爭性地抑制銅在腸道吸收，使糞銅排出增加；通過誘導(dǎo)腸和肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白，使大部分銅呈非毒性結(jié)合狀態(tài)或隨腸黏膜細(xì)胞脫落排出體外；適用于神經(jīng)型和無癥狀型HLD的一線治療〔8〕。但最近也有研究〔9〕表明，鋅單藥治療也可以有效地控制相關(guān)肝病，可以作為一線和維持治療輕度肝臟疾病的用藥。鋅制劑副作用相對較小，主要為胃腸道反應(yīng),甚至引起血清脂肪酶和(或)淀粉酶增高，但臨床及影像學(xué)檢查無胰腺炎證據(jù)。

2.4四硫代鉬酸四硫代鉬酸通過形成與銅和蛋白質(zhì)的復(fù)合物，分泌到腸道，從而減少銅的吸收，這種復(fù)合物是通過肝臟和膽汁代謝的，大劑量應(yīng)用會加重銅在肝臟的沉積。應(yīng)用這種藥物后出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀的惡化較少發(fā)生，研究〔10〕表明，對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，最有前途的候選藥物即為四硫代鉬酸。然而，該藥物尚未通過美國藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)。

2.5糖聚合物 Chel2前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。糖聚合物Chel2是一種很有潛力的分子，被證明可以在肝細(xì)胞釋放高親和力的銅離子螯合成分。事實上，Chel2是針對于靶細(xì)胞的還原介質(zhì)釋放銅離子螯合成分，該活性分子是三足-半胱氨酸基配體的激發(fā)金屬硫蛋白，它可以通過螯合富含硫的結(jié)合位點的銅離子，以達(dá)到促進銅排泄的目的。重要的是，糖聚合物Chel2已被證明在肝細(xì)胞中有明確作用。然而，這項研究只是處于早期階段，它也取決于有毒性銅的積累部位的實際定位，事實上，銅的毒性積累部位尚未明確。Zischka等〔11〕發(fā)現(xiàn)在ATP7B基因缺失的大鼠中，銅在肝細(xì)胞的線粒體積累。因此，還要通過不斷研究其毒性、藥物動力學(xué)以及促進銅排泄能力。與此同時，該糖聚合物結(jié)構(gòu)仍然需要加以研究，這樣才可以在體內(nèi)發(fā)揮最大作用〔12〕。

因此在藥物治療方面，我們不僅要尋求最佳的藥物，更應(yīng)該尋找最佳的給藥方案。應(yīng)涉及盡可能多的藥效學(xué)數(shù)據(jù)，通過各種藥物和劑量的分析以及臨床數(shù)據(jù)，制定個人治療方案，這應(yīng)是進一步研究的方向。

3妊娠患者的治療

Wilson's病的成功治療意味著HLD女性患者可以懷孕。在咨詢過程中應(yīng)充分告知其下一代子女純合子的概率為0.5%，可行單倍體分析確定〔13〕。懷孕期間HLD患者應(yīng)繼續(xù)治療，孕期婦女的治療必須貫穿始終，孕期停藥會導(dǎo)致急性肝衰竭。臨床數(shù)據(jù)顯示螯合劑和鋅劑對母親和胎兒都有滿意的療效，但螯合劑具有潛在的致畸性及對產(chǎn)后傷口愈合有不良影響，所以這些藥物建議減量。D-青霉胺致畸的最大危險是在妊娠起始 3個月內(nèi)。因此，推薦妊娠前3個月適當(dāng)減少 D-青霉胺劑量，力爭在整個妊娠期維持低劑量治療〔14〕。如果患者能夠耐受鋅劑的胃刺激癥狀，懷孕后也可更換為鋅劑治療〔15〕。

4細(xì)胞治療

在Wilson's 病患者中，因缺失APT7B基因，使依賴其運輸?shù)你~沉積在肝細(xì)胞或其他器官而造成損傷，細(xì)胞治療作為根治HLD的治療方法是通過使用健康肝細(xì)胞重新填充肝臟以替代病變肝細(xì)胞。治療原則包括膽小管網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)以及移植肝細(xì)胞的增殖。適當(dāng)?shù)卣T導(dǎo)移植細(xì)胞增殖，是肝細(xì)胞治療成功的關(guān)鍵。近來，無創(chuàng)成像可以證明銅是否在肝細(xì)胞中被清除，同時也適用于細(xì)胞治療后的HLD患者評估療效，這項發(fā)展有助于推動細(xì)胞治療威爾氏病，掌握更多的臨床數(shù)據(jù)。細(xì)胞治療是否有效，可以通過移植細(xì)胞是否移入并開始增殖以及替代肝細(xì)胞開始工作來證明〔16〕。

5基因治療

HLD是由單個基因缺陷引起的，但它對人體所帶來的改變是復(fù)雜的，同時所帶來的癥狀也是多種多樣的。目前仍沒有確切的發(fā)現(xiàn)從基因型到表型的相關(guān)性。雖然HLD已成為引入銅螯合療法可治療的疾病，但目前治療方法的結(jié)果并不總是令人滿意的。有新的觀點認(rèn)為對于銅毒性的分子靶點的識別是未來治療研究的重要方向。同時對于銅中毒的多方面影響，也需要一個平衡的和具體的治療策略。新的治療方法應(yīng)不僅著眼于防御氧化損傷，而且應(yīng)把對保護細(xì)胞的超結(jié)構(gòu)，例如脂質(zhì)膜、核和線粒體等方面也考慮進去。終止慢性炎癥的發(fā)生，增強固有肝臟的再生均可成為進一步的研究方向〔17〕。

6肝移植治療

盡管HLD病可通過螯合銅或鋅酸鹽治療，以減輕大多數(shù)患者癥狀的發(fā)展，但也有部分HLD患者，這些治療手段并無作用，而需要進行肝移植。肝移植適用于HLD所致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化，被認(rèn)為是根治肝HLD的治療手段。肝移植可以恢復(fù)正常的膽汁排泄銅，并促進肝外器官對銅的排泄。Bellary等〔18〕報道39例患者術(shù)前36例有KF環(huán)，5例術(shù)后消失，13例呈不同程度變淡。在接受原位肝移植后中位生存期 2.5年，1年生存率79%，最長存活時間為20年。 肝移植可以有效提高患者的生存期，并且可以顯著改善患者的神經(jīng)癥狀。近期 Medici等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)肝移植后患者神經(jīng)精神癥狀明顯改善，但合并肝臟及神經(jīng)精神癥狀的患者與僅有肝臟癥狀者相比生存期明顯降低，因此建議對HLD患者在肝移植術(shù)前應(yīng)進行嚴(yán)格神經(jīng)系統(tǒng)評估，對有嚴(yán)重神經(jīng)損害者應(yīng)禁忌肝移植。肝移植方法包括：原位肝移植、活體部分肝移植、原位輔助部分肝移植、劈裂式肝移植。有臨床療效分析〔20〕，有采用附加腔靜脈整形的改良背馱式肝移植3例,成人間活體部分肝移植2例。圍術(shù)期死亡1例,死于肺部真菌感染和多器官功能衰竭,另4例患者恢復(fù)良好且存活,其中生存時間≥1年4例,≥3年3例。3例伴有神經(jīng)精神功能障礙的患者中,除1例死亡外,另2例癥狀得到不同程度的改善。存活的4例術(shù)后1個月肝功能較術(shù)前明顯改善,血清銅藍(lán)蛋白水平明顯升高。盡管肝移植治療HLD取得令人矚目的成就，但該技術(shù)操作復(fù)雜，價格昂貴，并具有一定死亡率，肝源缺乏，肝移植只是對癥治療，應(yīng)綜合考慮肝移植的風(fēng)險、手術(shù)所需費用、術(shù)后長期免疫抑制治療等因素。

7結(jié)語

對于HLD，從遺傳及發(fā)病機制方面已有較明確的認(rèn)知，其治療方式也多種多樣，但藥物治療的副作用、細(xì)胞/基因治療技術(shù)的不完善、肝移植治療風(fēng)險等方面仍是亟待解決的問題。因而在臨床治療中我們更需要密切監(jiān)測患者的癥狀及藥物反應(yīng)，通過臨床數(shù)據(jù)的收集，為進一步研究HLD患者的個性化治療做鋪墊。

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〔2014-07-11修回〕

(編輯滕欣航)