鹽敏感性高血壓及其易感基因相關性的研究進展

申風娟 王騰飛 王越淇 石曉東 (吉林大學第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

高血壓現(xiàn)已成為我國心血管病最重要的危險因素〔1〕。國內外大量的研究已證實了食鹽消費量與高血壓的相互關系，其中美國第3次健康營養(yǎng)調查(NHANEsⅢ)結果顯示，高血壓患病率與高脂肪、高膽固醇和高鹽飲食呈顯著性相關〔2〕。鹽敏感性高血壓相關基因成為國內外學者研究熱點，已發(fā)現(xiàn)了α-adducin/G460T、ACE I/D等多個可能的候選基因，個體鹽敏感性差異受地區(qū)、種族、環(huán)境和生活方式等影響。本文旨在對鹽敏感性高血壓的相關基因及多態(tài)性研究展開論述。

1 鹽敏感性高血壓的定義

Luft等〔3〕認為血壓鹽敏感性是相對高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高反應。這與Kawasaki等〔4〕進行的干預實驗結果不謀而合。

2 血壓鹽敏感性相關基因

2.1 鈉泵基因 鈉泵也稱Na+、K+-ATP酶，廣泛存在于機體的各組織中，調節(jié)細胞的內環(huán)境，維持細胞的正常功能，參與Na+、K+的主動跨膜轉運，維持細胞膜內外Na+、K+的濃度差，影響代謝反應、肌張力、腎臟功能及神經(jīng)興奮性等。鈉泵是由α、β 兩個亞單位組成，α 亞單位又分為 α1、α2、α3。Anner等〔5〕觀察到鈉泵產(chǎn)生Quabain抵抗后，可導致腎臟的排鈉功能障礙。Herrera等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)Dahl鹽敏感大鼠鈉泵α1亞單位基因第276位密碼子處谷氨酰胺被亮氨酸替代，該DNA點突變首次被證實與鹽敏感性高血壓相關。周玲等〔7〕利用PCR-SSCP技術研究哈薩克族原發(fā)性高血壓人群的鈉泵α1基因的Quabain結合部位569-764位核苷酸區(qū)域時發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域可能并不存在基因突變。周憲梁等〔8〕利用相同方法研究發(fā)現(xiàn)鈉泵 α1基因Quabain結合位點569-764位核苷酸區(qū)域亦不存在基因點突變。目前為止，國內外研究仍未確定鈉泵基因突變與鹽敏感性高血壓的相關性，故有待進一步證實其相關性。

2.2 腎素(REN)-血管緊張素(AGT)-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關基因 RAAS是由REN-AGT及其受體構成的重要體液系統(tǒng)，不僅可以調節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能，而且影響高血壓、心肌肥大、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭等病理過程。RAAS存在于體液系統(tǒng)和腎臟、心臟、血管與腦組織等，協(xié)同激肽系統(tǒng)發(fā)揮生物學作用，RAAS激活不僅參與高血壓的發(fā)生，在難治性高血壓的形成過程中也起重要作用。從分子生物學層面上在不同環(huán)節(jié)研究與鹽敏感高血壓的關系，期望從分子生物學上認識RAAS對血壓的影響。定位于人類染色體1q21.3～2.3上的REN基因被認為是高血壓的重要候選基因，Hasimu等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)日本人群中REN基因第9外顯子上的G1051A多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)病相關。Strazzullo等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)AGT基因TT和MT基因型與減少食鹽攝入后的血壓下降相關。Lynch等〔11〕研究認為血管緊張素轉化酶(ACE)基因I/D基因型和D/D基因型與美國人、日本人的鹽敏感性高血壓相關。Gu等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)AGT受體1的1個單核苷酸多態(tài)性位點rs524238基因與漢族人鹽敏感相關。路甲鵬等〔13〕通過研究醛固酮合成酶CYP11B2/C344T與高血壓的關系發(fā)現(xiàn)北京漢族人群具有較高的鹽敏感性。目前許多研究表明鹽敏感性高血壓的發(fā)生受RAAS影響，但是不同種族、不同地區(qū)的研究中存在不同的結果，有待進一步研究其在鹽敏感性高血壓中的發(fā)病機制。

2.3 上皮細胞鈉離子通道(ENaC)位于腎遠曲小管和集合管的腎小管ENaC是一個異聚體多亞基陽離子選擇性通道蛋白，由α、β和γ 3種亞基構成，其分別由SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因編碼，主要維持機體對鈉的重吸收，在調節(jié)體液平衡及血壓中起關鍵作用。Zhao等〔14〕研究表明，SCNN1B編碼基因上的rs250567基因位點與高鈉干預后血壓變化有關，SCNN1G編碼基因上的6個基因位點與低鈉干預后收縮壓的反應有關，而SCNN1A編碼基因與鹽敏感性高血壓之間沒有統(tǒng)計學意義。SCNN1B編碼基因上白種人中的rs239345基因位點、智利人中的內含子8區(qū)域的GT重復序列以及韓國人中的rs7205273基因位點、rs8044970基因位點均和鹽敏感性高血壓有關，但其基因多態(tài)性位點卻與本次研究中的漢族人鹽敏感性高血壓無關。Iwai等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)G(-173)A多態(tài)性對收縮壓和脈壓有顯著影響。王芬等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)G(-173)A位點變異可能與新疆哈薩克族高血壓不相關。這些研究顯示ENaC基因的多態(tài)性與鹽敏感性高血壓之間有相關性，但其對血壓的影響尚不能確定，基因多態(tài)性的聯(lián)合作用有待更深入的研究，并進一步擴大樣本，以不同民族或地區(qū)的群體作為研究對象，從基因層面深入研究高血壓的發(fā)病機制，為高血壓的診治提供依據(jù)。

2.4 胰島素受體(INSR)INSR是一種高分子的跨膜糖蛋白，由兩個α亞單位和兩個β亞單位通過二硫鍵連接形成的四聚體。當胰島素與膜外受體的α亞單位結合后，改變β亞基的構型，激活酪氨酸蛋白激酶，起始胞內信號傳導，從而引起受體及其底物發(fā)生一系列的磷酸化反應，介導胰島素發(fā)揮其生物活性。INSR基因的第17外顯子是編碼 INSR酪氨酸激酶區(qū)ATP結合位點的區(qū)域，也是胰島素發(fā)揮生物效應的關鍵部位。徐巖等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)INSR基因第17外顯子多態(tài)性與中國人原發(fā)性高血壓有關。牟建軍等〔18〕研究認為鹽敏感性高血壓患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象，但其胰島素基因第17、20外顯子突變可能并不常見。鹽敏感性高血壓與胰島素抵抗密切相關，并且50%的高血壓患者合并胰島素抵抗、代謝綜合征和血脂異?！?9〕。但是目前國內外研究仍不能明確鹽敏感性高血壓與INSR基因突變之間的關系以及是否存在INSR基因其他區(qū)域的突變，以上問題有待進一步探索，揭示鹽敏感性高血壓的發(fā)病機制，為人類提供新的防治依據(jù)。

2.5 其他基因 關于增加腎臟鈉轉運或血管平滑肌細胞反應性的基因、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)通路基因、血清/糖皮質激素調節(jié)蛋白激酶1(SGK1)、細胞色素P450 3A、交感神經(jīng)系統(tǒng)相關基因(SNS)、內皮素相關基因(ET)與鹽敏感性高血壓之間的關系也均有報道，而且不同種族、不同區(qū)域之間的差異非常大，其確切關系尚不能明確。

3 總結

目前鹽敏感性高血壓與基因問題之間的關系已成為國內外研究的熱點，但文獻顯示，針對鹽敏感性高血壓的相關基因研究仍處于初級階段，鹽敏感性高血壓的確切致病基因仍不明確。另外，除了遺傳因素外，還有飲食、環(huán)境等因素共同作用使問題復雜化。在不同人群中，上述因素對鹽敏感易感基因的表達可起調控作用。因此，鹽敏感性高血壓基因研究未來還有很長的路。既然有報道顯示高血壓與鹽敏感有關系，現(xiàn)階段就應該重視與宣傳生活方式，積極控制膳食鈉鹽的攝入量，有望減少高血壓的發(fā)病率，并積極合理選用降壓藥物控制高血壓以及并發(fā)癥的發(fā)生。

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