地黃多糖和寡糖的藥理作用研究進(jìn)展

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地黃多糖和寡糖的藥理作用研究進(jìn)展

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(河南中醫(yī)學(xué)院/呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南鄭州450046)

〔關(guān)鍵詞〕地黃多糖；地黃寡糖

1黃河科技學(xué)院/醫(yī)學(xué)院

第一作者：王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機(jī)制及新藥開發(fā)研究。

生地黃藥性甘寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效，用于熱入營血、溫毒發(fā)斑、吐血衄血、熱病傷陰、舌絳煩渴、津傷便秘、陰虛發(fā)熱、骨蒸勞熱、內(nèi)熱消渴等的治療；熟地黃藥性甘溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓之功效，用于血虛萎黃、心悸怔忡、月經(jīng)不調(diào)、崩漏下血、肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、內(nèi)熱消渴、眩暈、耳鳴、須發(fā)早白等的治療〔1〕。糖類是地黃含有的一類重要的營養(yǎng)物質(zhì)和藥效組分，主要由地黃多糖(RGP)和地黃寡糖(RGO)組成。本文就RGP和RGO的藥理作用進(jìn)展進(jìn)行綜述分析。

1RGP藥理作用

RGP主要由葡萄糖、半乳糖、鼠李糖和甘露糖組成〔2〕，RGP具有廣泛的生物活性(抗腫瘤、抗衰老、促進(jìn)造血功能、降糖等)〔3〕，RGP藥理作用如下：

1.1抗疲勞Tan等〔4〕將熟地黃多糖RGP以50、100、200 mg/kg的低、中、高劑量分別口服給予小鼠4 w后，通過負(fù)重游泳力竭實(shí)驗(yàn)測試及對血清尿素氮(SUN)、血乳酸(BLA)和肝糖原(HG)的分析評價(jià)RGP的抗疲勞作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示，RGP中劑量和高劑量均可顯著延長小鼠力竭游泳時(shí)間，中劑量可顯著延長31.48%，高劑量可顯著延長61.51%；進(jìn)一步分析顯示，RGP中、高劑量均可顯著降低SUN和BLA水平，各劑量均可顯著增加HG水平，其研究結(jié)果表明RGP具有抗疲勞作用，其作用機(jī)制可能與增加HG的貯存、降低血清SUN和BLA的蓄積有關(guān)。

1.2增強(qiáng)免疫Huang等〔5〕采用體外小鼠脾淋巴細(xì)胞和骨髓樹突細(xì)胞(DCs)實(shí)驗(yàn)考察了地黃多糖RGP的免疫調(diào)節(jié)作用，通過MTT法考察了RGP對細(xì)胞增殖的影響，通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分析了細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-2和干擾素(IFN)-γ的水平，評價(jià)其作用機(jī)制。其研究結(jié)果顯示，RGP顯著誘導(dǎo)了淋巴細(xì)胞增殖，更顯著誘發(fā)了T細(xì)胞的生長，促進(jìn)了IL-2和IFN-γ水平顯著上調(diào)，促進(jìn)了DCs誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖及DCs對抗原提呈能力，表明RGP具有較強(qiáng)的免疫增強(qiáng)活性。

1.3抗焦慮Cui等〔6〕研究結(jié)果表明，RGP對左旋谷氨酸鈉(MSG)大鼠有抗焦慮作用，其作用機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)MSG致大鼠海馬β-突觸核蛋白(βs)、蛋白DJ-1、過氧化物酶(peroxiredoxin)-2、peroxiredoxin-6、二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)-1和鐵硫蛋白(ISP)8蛋白表達(dá)降低有關(guān)。

1.4抗肥胖糖尿病蔡春沉等〔7〕考察了地黃多糖RGP對肥胖糖尿病大鼠的治療作用，及其對大鼠血清中胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)水平的影響。該研究采用腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)聯(lián)合高脂高糖喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖糖尿病大鼠模型之后，給予不同劑量的RGP，通過檢查空腹血糖(FPG)、胰島素水平、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指標(biāo)，觀察RGP對大鼠模型的治療作用，同時(shí)采用ELISA測定RGP對各組動(dòng)物血清中的GLP-1、GIP水平的影響。結(jié)果顯示，RGP可以有效改善肥胖糖尿病大鼠的相關(guān)生化指標(biāo)，同時(shí)血清中GLP-1、GIP的水平也有所升高，表明RGP可以通過促進(jìn)GLP-1、GIP的分泌對肥胖糖尿病大鼠起到治療作用。

1.5誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化付海燕等〔8〕考察了地黃多糖RGP誘導(dǎo)大鼠BMSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞的作用及對Notch1和Jagged1蛋白表達(dá)的影響。該研究采取大鼠P3-P5代BMSCs，隨機(jī)分為正常對照組(CON組)、神經(jīng)生長因子組(BDNF組，10 μg/ml)和RGP誘導(dǎo)A、B、C組(RGP組，濃度分別為50、100、200 μg/ml)，誘導(dǎo)后連續(xù)培養(yǎng)7 d。觀察細(xì)胞一般形態(tài)。采用Western印跡檢測CON組與RGP C組神經(jīng)標(biāo)志物相關(guān)蛋白神經(jīng)巢蛋白(Nestin)、βⅢ-微管蛋白(βⅢ-tubulin)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)，免疫熒光法和Western印跡分別檢測各組誘導(dǎo)后0、1、3、7 d時(shí)Notch1、Jagged1蛋白和Notch1胞內(nèi)段NICD的表達(dá)。結(jié)果顯示，CON組始終以梭形細(xì)胞為主，RGP C組第5天起出現(xiàn)神經(jīng)元樣細(xì)胞。Western印跡檢測到RGP C組Nestin蛋白表達(dá)由強(qiáng)到弱，NSE和βⅢ-tubulin蛋白表達(dá)由弱到強(qiáng)，GFAP蛋白呈弱表達(dá)。進(jìn)一步免疫熒光結(jié)果顯示，RGP各組各時(shí)間點(diǎn)Notch1蛋白陽性細(xì)胞率均顯著低于CON組(P<0.05)，且隨時(shí)間延長Notch1蛋白表達(dá)陽性率逐漸降低；RGP C組中Jagged1陽性細(xì)胞率誘導(dǎo)后1 d時(shí)具有明顯的上升趨勢，而后顯著下降(P<0.05)，BDNF組基本無Jagged1蛋白表達(dá)。Western印跡檢測結(jié)果與免疫熒光檢測結(jié)果類似。結(jié)果表明，RGP具有誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化的作用，且可影響Notch1和Jagged1蛋白的表達(dá)。

2RGO藥理作用

2.1改善糖代謝障礙Zhang等〔9〕考察了RGO對高脂飲食結(jié)合慢性應(yīng)激致大鼠糖代謝障礙的改善作用及其潛在機(jī)制。該研究給予高脂食物喂養(yǎng)結(jié)合慢性應(yīng)激5 w后，對大鼠體重、空腹血糖、糖耐量試驗(yàn)(IPGTT)、血漿脂質(zhì)、糖異生試驗(yàn)(GGT)、糖原含量、皮質(zhì)酮、胰島素和瘦素水平進(jìn)行了測定分析。結(jié)果顯示，RGO(100、200 mg/kg)5 w后，增加了胸腺和脾的器官重量，降低了空腹血糖水平，改善了糖耐量，增加了肝糖原和肌糖原的含量，減少了糖異生能力、血漿游離脂肪酸、甘油三酯及總膽固醇的水平，降低了血漿皮質(zhì)酮水平，升高了血漿瘦素水平，結(jié)果表明，RGO對高脂飲食結(jié)合慢性應(yīng)激致大鼠糖代謝障礙具有改善作用，潛在的機(jī)制可能與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控重建血糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)。

2.2保肝Zhang等〔10〕考察了地黃寡糖RGO對四氯化碳(CCl4)肝損傷的保護(hù)作用。該研究將RGO口服給予小鼠21 d，顯著降低了CCl4引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的升高，升高了肝谷胱甘肽(GSH)、GSH過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和總抗氧化能力的降低，改善了CCl4引起的肝過高的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量，表明RGO對CCl4所致氧化應(yīng)激性肝損傷具有保護(hù)作用。

2.3提高脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(ADMSCs)生存能力ADMSCs具有較強(qiáng)的體外增殖能力和多向分化潛能，因具有生物學(xué)特性穩(wěn)定、來源充足、體外培養(yǎng)條件低等優(yōu)勢已引起各國學(xué)者的關(guān)注。Zhang等〔11〕通過體外實(shí)驗(yàn)考察了地黃寡糖RGO對人ADMSCs的影響，結(jié)果顯示，RGO能促進(jìn)ADMSCs增殖，抑制過氧化氫(H2O2)所致凋亡；進(jìn)一步分析顯示，RGO上調(diào)了血管VEGF和HGF水平。上述研究結(jié)果表明，RGO具有提高ADMSCs生存能力，其作用機(jī)制與上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)有關(guān)。

2.4其他此外，RGO尚有改善胰島素抵抗、降糖、增強(qiáng)免疫和促進(jìn)造血功能等生物活性〔12～14〕。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：崔瑛(1961-)，男，博士，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事中藥藥性及應(yīng)用研究。

基金項(xiàng)目：國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI06B02)；國家自然科學(xué)基金(81473368)；中國博士后科學(xué)基金(2012M521412)；河南省高等學(xué)校青年骨干教師資助計(jì)劃(2014GGJS-072)；鄭州市科技領(lǐng)軍人才項(xiàng)目(121PLJRC534)；河南中醫(yī)學(xué)院省屬科研業(yè)務(wù)專項(xiàng)(2014KYYWF-QN01)

〔中圖分類號(hào)〕R28

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6603-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.140