環(huán)氧化酶在腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙中的作用

田亞汀 張玉平 田小菲 喬海霞 王小榮

(河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)系，河北 張家口 075000)

環(huán)氧化酶(COX)又稱前列腺素(PG)H2合酶、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶(PTGS)，它是花生四烯酸合成前列腺素類物質(zhì)(PGs)的關(guān)鍵性限速酶。COX有2種異構(gòu)酶，其中COX-1為結(jié)構(gòu)型，而COX-2為誘導(dǎo)型。COX及其產(chǎn)物參與機(jī)體的腫瘤新生、血壓調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、凝血平衡等多種生理和病理過(guò)程。本文綜述COX在機(jī)體生理及病理狀態(tài)下腸道運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的作用。

1 COX的生物學(xué)效應(yīng)

生理和多種病理狀態(tài)下，磷脂酶A2催化細(xì)胞膜磷脂水解產(chǎn)生花生四烯酸。花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGG2，進(jìn)而在COX催化下轉(zhuǎn)化為PGH2。PGH2是一種非常不穩(wěn)定的PG中間體，在相應(yīng)合酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化成多種 PGs，包括:PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2及血栓素 A2(TXA2)〔1〕。COX 包括兩種亞型，COX-1和-2。兩個(gè)亞型基本蛋白結(jié)構(gòu)相似、參與相同的催化反應(yīng)，但大量研究表明COX-1似乎主要介導(dǎo)體內(nèi)的“管家基因”效應(yīng)，而COX-2在炎癥、應(yīng)激、缺血、腫瘤新生等狀態(tài)下誘導(dǎo)性表達(dá)〔2，3〕。

PGs是20碳不飽和脂肪酸，存在于人體各種組織內(nèi)，它不僅在炎癥時(shí)發(fā)揮重要作用，而且還調(diào)控許多重要生命活動(dòng)，如凝血、排卵、分娩、骨骼新陳代謝、神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、腎臟功能、血管張力、免疫應(yīng)激等。PGs多樣的生理及病理生理學(xué)效應(yīng)是由自身的化學(xué)性質(zhì)及其不同的作用受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。不同的PGs有其特異性的作用受體，PGD2作用于D前列腺素(DP)受體、PGE2作用于E前列腺素(EP)受體、PGF2作用于F前列腺素(FP)受體、PGI2作用于I前列腺素(IP)受體而TXA2作用于T前列腺素(TP)受體。EP受體根據(jù)其不同的生物學(xué)效應(yīng)和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程又有4種亞型:EP1、EP2、EP3和EP4。盡管這些受體及其亞型由不同基因編碼而且結(jié)構(gòu)差別也很大，但都是G蛋白耦聯(lián)受體〔4〕。從受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)看，DP、EP2、EP4和IP受體激活后，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平上升，引起平滑肌收縮等生物學(xué)效應(yīng);而FP和TP受體活化后，伴隨著Ca2+動(dòng)員，平滑肌舒張等生物學(xué)效應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，EP3還包括幾種不同的亞亞型，因此作用于EP3受體可引起細(xì)胞內(nèi)cAMP增加或降低，或細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，但通常表現(xiàn)出對(duì)平滑肌的收縮效應(yīng)〔1〕。

2 COX與病理狀態(tài)下腸運(yùn)動(dòng)功能的關(guān)系

2.1 COX與術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)障礙 腸梗阻是腹部外科手術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，導(dǎo)致病人住院治療時(shí)間延長(zhǎng)并增加額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。手術(shù)操作是術(shù)后腸梗阻的主要原因，盡管已經(jīng)清楚術(shù)后特定的時(shí)間內(nèi)發(fā)生不同的病理過(guò)程，但手術(shù)導(dǎo)致的機(jī)械性活動(dòng)損傷在很大程度上仍不明了。術(shù)后腸梗阻病人的病理生理改變包括:交感神經(jīng)反射抑制、非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)通路的激活、抑制性體液因子釋放、術(shù)后藥物效應(yīng)及腸肌層的局部炎癥反應(yīng)。最近的研究中，腸外肌層炎細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的組織內(nèi)炎癥反應(yīng)在腸運(yùn)動(dòng)功能障礙中的作用愈發(fā)受到重視〔5，6〕。而且研究發(fā)現(xiàn)，炎癥刺激可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)COX-2〔7～11〕，因此有理由相信，其催化產(chǎn)生的前列腺素類物質(zhì)對(duì)腸道動(dòng)力發(fā)揮影響〔12〕。

Schwarz等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，小腸手術(shù)操作可導(dǎo)致空腸肌層內(nèi)某些神經(jīng)元亞群、新浸潤(rùn)而來(lái)的單核細(xì)胞以及定居巨噬細(xì)胞COX-2的表達(dá)上調(diào)和PGE2釋放增加;并且，這些改變伴隨著空腸平滑肌收縮活性顯著降低。這種情況下，應(yīng)用COX-2抑制劑雙脫氧尿苷(DFU)可顯著降低PGE2的產(chǎn)生，改善腸道平滑肌的收縮功能。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，腸道手術(shù)操作對(duì)COX-2基因敲除小鼠的小腸運(yùn)動(dòng)活性無(wú)明顯影響。這一研究支持了COX-2催化產(chǎn)生的PGs在術(shù)后腸梗阻的發(fā)生過(guò)程中起著決定性作用。Türel等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，大腸手術(shù)操作后盡管也出現(xiàn)結(jié)腸內(nèi)COX-2表達(dá)增加，環(huán)形平滑肌收縮活性降低，但是給予DFU后并不能使其改善。隨后，在全腸道手術(shù)操作引起的腸運(yùn)動(dòng)障礙大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑對(duì)腸運(yùn)動(dòng)的改善效應(yīng)也僅發(fā)生在小腸段。這些結(jié)果表明，在術(shù)后腸梗阻的發(fā)生上，COX-2/PGs途徑的活化可能主要發(fā)生在小腸段。

Kalff等〔14〕收集各種疾病(除外感染性疾病)的腸切除術(shù)中手術(shù)早期和晚期的小腸標(biāo)本，檢測(cè)環(huán)形肌中COX-2的表達(dá)，并進(jìn)行相應(yīng)的功能試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)后COX-2的表達(dá)顯著增加，使用DFU抑制COX-2活性可明顯改善小腸環(huán)形平滑肌的自主收縮活性。因此肯定，腹部腸道手術(shù)操作活化的COX-2參與了人體內(nèi)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生。

在體研究同樣支持COX-2參與術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生。Josephs等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予COX-2抑制劑NS-398可以防止標(biāo)準(zhǔn)腹部手術(shù)和腸道操作后30 min到6 h各個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)延遲。隨后，Schwarz等〔10〕對(duì)大鼠研究也發(fā)現(xiàn)，小腸手術(shù)操作會(huì)引起平滑肌COX-2表達(dá)增加及胃腸通過(guò)功能下降，給予DFU后，其胃腸通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果趨向正常。這些結(jié)果顯示，手術(shù)操作誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)是術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵性步驟。

同時(shí)，也有COX-1參與腸道術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能改變的證據(jù)。Korolkiewicz等〔16〕對(duì)不同手術(shù)操作對(duì)小腸運(yùn)輸功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，單純的皮膚切口手術(shù)不會(huì)影響大鼠的小腸運(yùn)輸功能，開(kāi)腹手術(shù)或者開(kāi)腹手術(shù)聯(lián)合腸道操作才會(huì)導(dǎo)致小腸運(yùn)輸功能顯著降低。選擇性和非選擇性COX-2抑制劑都能夠改善開(kāi)腹手術(shù)中腸道操作引起的腸道運(yùn)輸功能減退，而選擇性COX-2抑制劑僅能改善單純開(kāi)腹手術(shù)引起的腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)推測(cè)，腹部外科手術(shù)過(guò)程的不同操作可能活化COX不同亞型，影響腸道的運(yùn)動(dòng)功能。而且，可能開(kāi)腹手術(shù)誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)，腸道操作可以增加COX-1產(chǎn)生PGs，進(jìn)而負(fù)性影響腸道的運(yùn)動(dòng)功能。但是這些數(shù)據(jù)有待更充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。

Pihl等〔17〕的研究中，通過(guò)對(duì)開(kāi)腹手術(shù)大鼠監(jiān)測(cè)十二指腸腔內(nèi)壓力評(píng)價(jià)其運(yùn)動(dòng)活性，發(fā)現(xiàn)術(shù)后十二指腸自發(fā)性收縮活性顯著下降，COX-2抑制劑羅非昔布和帕瑞考昔能夠明顯使其改善;而COX-1抑制劑SC-560卻沒(méi)有這種效應(yīng)。這一結(jié)果提示，在十二指腸，也與小腸末端一樣，COX-2對(duì)大鼠術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)異常起著重要的作用。因此推測(cè):COX-2抑制劑可以治療術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。Sim等〔18〕采用隨機(jī)、雙盲并設(shè)立安慰劑對(duì)照的方法觀察了40例結(jié)腸切除患者在術(shù)前和術(shù)后使用COX-2抑制劑對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)功能的影響。通?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)腸鳴音、腸蠕動(dòng)、排氣及進(jìn)食最長(zhǎng)需要5 d。而圍術(shù)期給予伐地昔布40 mg的患者嗎啡用量明顯降低，并且上述終點(diǎn)事件明顯改善。這些結(jié)果顯示，COX-2抑制劑具有改善腸運(yùn)動(dòng)功能的作用。

總之，盡管還缺乏更堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)，但目前的結(jié)果表明，COX-2參與了術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生，運(yùn)用COX-2抑制劑可為術(shù)后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療打開(kāi)一片新視野。

2.2 COX在機(jī)械性腸梗阻中的作用 腸道腫瘤、術(shù)后粘連以及憩室炎癥等多種病理狀態(tài)下，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)消化道的機(jī)械性梗阻。一旦出現(xiàn)梗阻之后，腸內(nèi)容物和氣體積聚，腸腔內(nèi)壓力增高，進(jìn)而導(dǎo)致近端腸管過(guò)度擴(kuò)張。隨后出現(xiàn)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙，平滑肌層肥厚。臨床上表現(xiàn)出腹脹、嘔吐、腹部絞痛、便秘等癥狀，甚至腸道衰竭〔19〕。Shi等〔2〕報(bào)道COX-2參與了梗阻后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生。結(jié)腸不完全機(jī)械性腸梗阻大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，梗阻近端擴(kuò)張的腸環(huán)行平滑肌收縮活性顯著降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)COX-2 mRNA和蛋白的表達(dá)顯著上調(diào)。體外腸平滑肌條和培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞在拉伸實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)了COX-2的表達(dá)升高;并且應(yīng)用COX-2選擇性抑制劑NS-398可恢復(fù)腸平滑肌條和培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞的收縮性。而且，COX-2基因缺陷小鼠梗阻后腸運(yùn)動(dòng)功能降低的程度顯著減弱。隨后的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)〔3〕，COX-2的過(guò)度表達(dá)引起梗阻后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生主要是通過(guò)PGE2實(shí)現(xiàn)的。大量產(chǎn)生的PGE2進(jìn)而通過(guò)EP2和EP3受體負(fù)性調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)功能。給予動(dòng)物NS-398可以預(yù)防和治療機(jī)械性腸梗阻大鼠的腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。但是，免疫組化染色的結(jié)果顯示，機(jī)械性梗阻誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)主要集中在腸道平滑肌細(xì)胞內(nèi)〔2〕，這有別于在手術(shù)操作、炎癥、缺血/再灌注損傷狀態(tài)下COX-2表達(dá)于上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、浸潤(rùn)白細(xì)胞和腸神經(jīng)元的情況。這些結(jié)果表明，COX-2/PGE2是導(dǎo)致梗阻后腸運(yùn)動(dòng)障礙的重要機(jī)制，聚焦COX-2/PGE2途徑以及相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程可能會(huì)找到更好地調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)功能的新靶點(diǎn)。

2.3 COX在炎性腸病中的作用 潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn病是2種最典型的炎癥性腸病(IBD)，IBD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但其發(fā)病因素可能與腸道黏膜免疫不恰當(dāng)?shù)穆约せ钣嘘P(guān)，臨床表現(xiàn)以腸道運(yùn)動(dòng)功能異常為其主要特征。動(dòng)物模型和人類疾病的研究都表明，腸道運(yùn)輸功能以及平滑肌收縮活性的改變與各種炎癥狀態(tài)的干擾有關(guān)。炎性腸病時(shí)，腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生一系列改變，包括:形態(tài)，遞質(zhì)含量和功能狀態(tài);此外，腸平滑肌細(xì)胞受體、離子通道、收縮蛋白也出現(xiàn)某些變化。目前認(rèn)為上述改變是炎性腸病導(dǎo)致腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的主要原因。有證據(jù)表明，COX的表達(dá)增加或活化參與了IBD相關(guān)的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生、發(fā)展〔20〕。Roberts等〔21〕發(fā)現(xiàn)，IBD 患者手術(shù)切除的結(jié)腸標(biāo)本腸肌層神經(jīng)元細(xì)胞中COX-2表達(dá)增加。因此推測(cè)，其催化生成的前列腺素類物質(zhì)，通過(guò)對(duì)炎癥狀態(tài)下神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)影響腸道的運(yùn)動(dòng)模式。

Linden等〔22〕在三硝基苯磺酸(TNBS)誘發(fā)的豚鼠結(jié)腸炎動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎后結(jié)腸神經(jīng)肌肉層中COX-2的表達(dá)顯著強(qiáng)，PGE2、TXA2、白三烯(LT)B4釋放增加，并伴隨推進(jìn)功能顯著降低和肌間神經(jīng)叢興奮性增強(qiáng)。給予COX-2抑制劑DFU后，結(jié)腸炎動(dòng)物的結(jié)腸推進(jìn)功能和腸神經(jīng)興奮性恢復(fù)正常。但給予COX-1抑制劑SC-560幾乎無(wú)改善效應(yīng)。因此推測(cè)，COX-2的激活是腸道炎癥時(shí)神經(jīng)肌肉功能障礙中的一個(gè)重要事件。大量的研究也發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥相關(guān)的消化運(yùn)動(dòng)功能障礙在炎癥消散后的很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)將頑固存在，即炎癥后腸道易激綜合征〔23〕。

Krauter等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)TNBS結(jié)腸炎豚鼠在炎癥消散后腸肌層神經(jīng)元活性和結(jié)腸推進(jìn)能力改變?nèi)猿掷m(xù)存在，并且與早期結(jié)腸炎反應(yīng)十分相似。這種狀態(tài)下，從給予TNBS后的第50天開(kāi)始連續(xù)4 d使用選擇性COX-2抑制劑DFU治療，并未對(duì)炎癥后腸運(yùn)動(dòng)功能障礙產(chǎn)生任何影響。此外，結(jié)腸組織PG水平與未發(fā)炎癥部位組織相似，并不受DFU影響。因此推斷，腸運(yùn)動(dòng)功能改變?cè)诮Y(jié)腸炎的活躍期可能是COX-2依賴性的，一旦啟動(dòng)后則不需要由COX-2/PG來(lái)維持了。

通過(guò)上述研究，推測(cè)COX-2抑制劑可作為治療腸道炎癥時(shí)腸運(yùn)動(dòng)障礙的代表性藥物，但考慮到炎癥時(shí)腸黏膜COX-2表達(dá)增加是腸黏膜修復(fù)的重要決定因素〔25〕，COX-2抑制劑對(duì)腸道炎癥有消極作用，即使用COX-2抑制劑可能損傷腸道黏膜而影響其修復(fù)，但這些都是有爭(zhēng)議的，有待更深入的研究。

2.4 COX在內(nèi)毒素休克中的作用 脂多糖(LPS)存在于革蘭陰性菌胞壁中，是內(nèi)毒素的主要成分。細(xì)菌感染出現(xiàn)的多種損傷性改變都與其有關(guān)。LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克動(dòng)物伴隨著明顯的腸運(yùn)動(dòng)功能障礙〔26〕，但其機(jī)制不清楚。研究表明，內(nèi)毒素休克動(dòng)物腸肌層中炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加。并且有證據(jù)顯示，活化的巨噬細(xì)胞能夠釋放PGs。因此推測(cè)，內(nèi)毒素休克狀態(tài)下存在COX途徑的活化，進(jìn)而影響胃腸道的運(yùn)動(dòng)功能。

Calatayud等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射內(nèi)毒素后胃排空時(shí)間明顯延遲;而吲哚美辛或選擇性COX-2抑制劑NS-398都能夠顯著拮抗內(nèi)毒素的抑制效應(yīng)。West等〔28〕研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，LPS注射可使動(dòng)物胃腔內(nèi)流體內(nèi)容物明顯堆積，給予COX-2抑制劑后可明顯改善，而COX-1抑制劑卻沒(méi)有這種效應(yīng)。這些結(jié)果表明，COX-2參與內(nèi)毒素休克腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生。離體研究發(fā)現(xiàn)，不管是在體給藥還是離體孵育，LPS可引起兔腸平滑肌條自發(fā)性收縮活性和乙酰膽堿誘發(fā)的收縮反應(yīng)性顯著下降，而吲哚美辛可以對(duì)抗這種效應(yīng)，并且PGE2可以在正常平滑肌條上模擬出 LPS的抑制效應(yīng)〔29〕。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示〔30〕，LPS處理的腸平滑肌條COX-2表達(dá)與正常腸平滑肌條比較并未增加，但是NS-398顯著逆轉(zhuǎn)了LPS對(duì)腸平滑肌條收縮功能的抑制作用。

雖然COX在內(nèi)毒素休克中的作用機(jī)制不清楚，但初步的數(shù)據(jù)支持COX參與了內(nèi)毒素休克時(shí)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生。

總之，COX通過(guò)其下游分子參與體內(nèi)多種生理和病理生理學(xué)過(guò)程，尤其影響了腸道的運(yùn)動(dòng)功能。因此，專注于尋找機(jī)體在不同狀態(tài)下COX的表達(dá)、由此產(chǎn)生的PGs種類、發(fā)揮效應(yīng)的受體以及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)規(guī)律，將為腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙的防治提供新策略。

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