帕金森病治療研究新進展

帕金森病治療研究新進展

安子薇李建民1吳慶文陳長香王莉2崔穎劉廣天

(河北聯(lián)合大學護理與康復學院，河北唐山063000)

關(guān)鍵詞〔〕帕金森病(PD)；Lokomat機器人步態(tài)訓練

中圖分類號〔〕R742.5〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(31170212)

1河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院2河北聯(lián)合大學生命科學學院

第一作者：安子薇(1984-)，女，講師，碩士，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病及損傷康復研究。

帕金森病(PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因和發(fā)病機制至今尚未明確。我國65歲以上人群中PD患病率為1.7%，患病率與世界發(fā)達國家相近〔1〕。臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡異?！?〕。目前治療PD的方法有：藥物治療、手術(shù)治療、細胞移植及康復治療?，F(xiàn)將近幾年對PD治療的研究進展綜述如下。

1PD的病理生理

PD發(fā)病機制中主要因素有氧化應激、線粒體功能缺陷和興奮性毒性損害等，它們通過不同途徑影響神經(jīng)細胞的信號傳導和信息傳遞，最終導致多巴胺神經(jīng)元發(fā)生細胞凋亡。主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進行性變性、死亡，并出現(xiàn)含嗜酸性包涵體(Lewy小體)，紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺含量降低，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，丘腦-皮質(zhì)反饋活動和皮質(zhì)發(fā)出的隨意運動受到過度抑制，引起運動功能紊亂。

2PD的藥物治療

臨床上治療PD首選是藥物，藥物治療只能改善癥狀,不能控制PD的進展,隨著用藥時間的延長和劑量的加大,藥效會減退,并出現(xiàn)并發(fā)癥(如異動癥、“開-關(guān)”效應、劑末效應等)。目前臨床治療PD藥物主要分對癥治療藥物及多種靶向治療藥物兩大類，同時，神經(jīng)保護性藥物也是當前研究熱點。

2.1對癥治療藥物

2.1.1左旋多巴左旋多巴是治療PD最有效的口服藥物，起著補充多巴胺(DA)神經(jīng)遞質(zhì)的作用,能減輕震顫，對動作過緩與強直的改善最為顯著，但長期應用“開-關(guān)”效應、劑末效應等不良反應明顯。臨床常聯(lián)合用藥，減少左旋多巴用量以緩解不良反應。如與DA受體激動劑、單胺氧化酶(MAO)-B抑制劑及兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑合用。然而，隨著用藥時間的延長，不良反應仍會增加。

2.1.2DA受體激動劑普拉克索作為一種非麥角類DA受體激動劑，其半衰期長，能持續(xù)保持一定的血藥濃度，減少用藥造成的DA含量波動。普拉克索能顯著改善長期使用左旋多巴引起的運動障礙，減少“關(guān)”的時間、減少“開-關(guān)”效應的嚴重程度，還可通過誘導抗凋亡蛋白Bcl-2的表達和抑制α-突觸核蛋白聚集發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，延緩早期PD癥狀的進展〔3〕。抑郁PD患者長期服用普拉克索能改善抑郁癥狀〔4〕。

2.1.3MAO-B抑制劑目前應用較多的MAO-B抑制劑為司來吉蘭和雷沙吉蘭，雷沙吉蘭是司來吉蘭的結(jié)構(gòu)類似物，對MAO-B的抑制作用是司來吉蘭的5~10倍。雷沙吉蘭單藥治療用于PD早期，療效起效迅速，中晚期還可作為左旋多巴的輔助用藥，能明顯改善患者運動功能，無論在延長“開”期時間還是減輕“關(guān)”期癥狀方面都有很好的效果，可延緩病情進展，具有良好的安全性和耐受性，原因可能在于其結(jié)構(gòu)中包含具有神經(jīng)保護作用的環(huán)結(jié)構(gòu)〔5，6〕。

2.1.4COMT抑制劑恩托卡朋為僅抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)的COMT，減少左旋多巴在外周神經(jīng)系統(tǒng)的降解，增加左旋多巴的生物利用度。聯(lián)合左旋多巴治療能延長“開”的時間，縮短“關(guān)”的時間，統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)運動評分和日常生活能力(ADL)評分均獲得顯著改善〔7〕。但加用恩托卡朋可能會引起運動障礙，已存在運動障礙患者或者大劑量應用左旋多巴的患者應慎用。

2.2神經(jīng)保護性藥物現(xiàn)有的藥物治療可緩解PD癥狀，但不能抑制疾病的發(fā)展進程。DA能神經(jīng)元退行性變的相關(guān)機制尚不清楚，因此神經(jīng)保護性藥物的開發(fā)受到一定制約。

2.2.1輔酶Q10PD患者有線粒體功能障礙，輔酶Q10含量水平低。輔酶Q10是電子傳遞鏈中線粒體復合物Ⅰ和Ⅲ之間的重要遞氫體，具有抗氧化功能〔8〕。輔酶Q10可保護黑質(zhì)-紋狀體DA能系統(tǒng)，延緩PD發(fā)展進程，改善ADL與運動功能〔9〕。

2.2.2尼古丁能清除自由基，阻止過氧化物產(chǎn)生導致神經(jīng)元細胞退化。尼古丁的刺激激活各種細胞內(nèi)傳導通路(主要是Ca2+信號傳導通路)，減少或暫停對DA神經(jīng)元的損傷，激活免疫反應，刺激成纖維細胞釋放具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的成纖維細胞生長因子2，起到保護黑質(zhì)-DA能神經(jīng)元的作用〔10〕。尼古丁還具有抗抑郁作用，可提高認知，緩解患者注意力分散、行走困難和焦慮等癥狀〔11〕。

2.2.3肌氨酸動物試驗證明，肌氨酸能減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)毒性大鼠模型中的DA能神經(jīng)元的死亡。但臨床研究中PD患者經(jīng)肌氨酸治療后癥狀并未獲得改善，其作用可能是作為輔助藥物與DA能藥物聯(lián)用，減少DA能藥物的用量〔12〕。

3PD的手術(shù)治療

主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)兩種方法。立體定向蒼白球、丘腦毀損術(shù)近期療效好，遠期療效大多不理想，且療效不肯定〔13〕。腦深部電刺激術(shù)因其微創(chuàng)、安全性較高，可顯著改善PD患者的運動功能，無明顯的并發(fā)癥和副作用〔14〕。一項雙側(cè)丘腦底核深部腦刺激的前瞻性研究顯示，患者凍結(jié)步態(tài)評分、精神心理功能和運動能力均得到顯著改善〔15〕。而Xie等〔16〕的研究表明，60 Hz較低頻率的深部腦刺激可改善凍結(jié)步態(tài)，常用的130 Hz的刺激可能會導致凍結(jié)變得更嚴重。

4細胞移植

細胞移植是一種較新的治療方法，將自體腎上腺髓質(zhì)或異體胚胎中腦黑質(zhì)細胞移植到患者紋狀體內(nèi)，糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善PD運動癥狀。實驗室研究表明移植骨髓間充質(zhì)干細胞或臍血間充質(zhì)干細胞對PD癥狀短期效果改善顯著，而移植胎鼠中腦腹側(cè)細胞治療效果最佳且持久〔17，18〕。用熒光蛋白標記的神經(jīng)上皮干細胞移植結(jié)果顯示PD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為改善與其腦內(nèi)DA含量的變化呈正比〔19〕。臨床研究顯示體外擴增的神經(jīng)干細胞移植可以安全、有效地治療PD，但遠期療效需進一步觀察〔20〕。臍帶間充質(zhì)干細胞移植能改善PD患者的震顫、強直，但對運動遲緩、姿勢不穩(wěn)等臨床癥狀無明顯改善〔21〕。

細胞移植的短期效果顯著，但存在細胞來源、移植存活、移植后功能及倫理道德等一系列問題，并且一些臨床試驗或動物實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DA能神經(jīng)元移植后會出現(xiàn)運動障礙，被稱為面部-前肢刻板〔22〕。因此這種治療方法還有待進一步完善。

5PD的康復治療

康復治療雖不能改變疾病本身的進程結(jié)局，但可延緩疾病的進展，改善軀體功能及獨立生活能力〔23〕，提高患者日常生活質(zhì)量，延長藥物作用時間或減少用藥劑量，促進手術(shù)后機體功能恢復。目前常用的康復治療方法有：物理因子治療法、運動治療、外提示療法等，近年來PD的康復治療又出現(xiàn)了一些新的進展。

5.1減重步行訓練(BWSTT)BWSTT最開始應用于腦卒中及脊髓損傷的治療，使患者在早期進行以負重、邁步、平衡三要素相結(jié)合的步行訓練，促進步態(tài)的改善，有利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性及功能重組〔24〕。BWSTT較傳統(tǒng)運動治療在改善PD患者的步行障礙、運動功能和ADL方面有顯著效果〔25〕。研究結(jié)果表明BWSTT對PD患者步態(tài)改進有持久的效應，特別是對PD患者的慌張步態(tài)有持續(xù)的改善作用〔26〕。損傷較重的患者進行BWSTT對康復治療師體力考驗較大，并存在訓練強度不夠、重復性差等原因，使BWSTT的應用受到一定的限制〔27〕。鑒于以上情況，近幾年在神經(jīng)康復領域中設計出一種由機器驅(qū)動的輔助設備，對神經(jīng)功能障礙患者進行步行訓練，促進運動再學習，幫助矯正患者異常步態(tài)，緩解治療師的體力負擔〔28〕。

5.2Lokomat機器人步態(tài)訓練Lokomat機器人步態(tài)訓練系統(tǒng)(簡稱Lokomat)是應用較廣泛的一種機器輔助設備，由瑞士Hocoma公司與瑞士蘇黎世Balgrist大學附屬醫(yī)院脊髓損傷中心聯(lián)合開發(fā)，通過調(diào)節(jié)和控制患者下肢關(guān)節(jié)運動使其重新獲得正常步行能力。

Lokomat由跑臺、減重系統(tǒng)及固定髖部和雙腿的兩條機械臂構(gòu)成。訓練過程中，減重系統(tǒng)通過懸吊患者胸背部的固定背帶支撐部分體重，雙腿分別用固定帶固定到機械臂上，呈直立位。雙側(cè)踝關(guān)節(jié)用足部升降帶固定，并在邁步時隨機器運動被動地引起踝背屈。Lokomat的髖、膝關(guān)節(jié)運動軌跡、患者系數(shù)、下肢的引導力、減重量及運動速度等參數(shù)均可通過計算機實時監(jiān)控并反饋給患者和治療師。

Lokomat步態(tài)訓練是一種新的康復治療方法，其機制可能是作為一個外部刺激，讓患者結(jié)合適當?shù)臋C械輔助在跑臺上主動行走，有助于提高下肢運動功能，被用于改善腦卒中患者、脊髓損傷患者和腦癱兒童患者的步行能力〔29~31〕，近2~3年用Lokomat改善PD患者運動功能的研究才見報道。在Lo等〔32〕研究中，PD患者在接受了10次30 min Lokomat步態(tài)訓練后，步行速度、步長、步態(tài)節(jié)律性和協(xié)調(diào)性得到了提高，凍結(jié)步態(tài)也得到了改善。Ustinova等〔33〕對一個超過8年P(guān)D病史的女性患者進行了6次，3次/w的Lokomat步態(tài)訓練，訓練期間患者服用的藥物種類和劑量均保持不變，研究表明患者的步行速度、步長和步寬增加，180°轉(zhuǎn)身時間和步行啟動延遲時間減少，UPDRS評分降低。Lo〔34〕對25個多發(fā)性硬化(MS)和PD患者進行16次Lokomat步態(tài)訓練，結(jié)果顯示Lokomat訓練能改善MS患者的步態(tài)和生活質(zhì)量，并能減少PD患者的凍結(jié)步態(tài)發(fā)生。

綜上，目前PD的治療方法以藥物治療為主，聯(lián)合其他治療方法。但是比較手術(shù)治療和細胞移植，康復治療具有無創(chuàng)、安全、有效、療效持久的優(yōu)點，并可延緩疾病進展，相關(guān)研究也證實了上述觀點，對PD康復治療的研究關(guān)注越來越多。Lokomat機器人步態(tài)訓練被證明是一個有效的治療方法，但關(guān)于Lokomat治療PD的研究還處于起步階段。如研究PD患者在不同治療階段的表現(xiàn)，患者治療前、后的運動學功能和生物力學數(shù)據(jù)的變化，長期療效的觀察及同其他康復治療方法療效的比較需深入研究。

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〔2013-08-04修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)