長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腫瘤的研究進(jìn)展

長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腫瘤的研究進(jìn)展

高逸冰程文高建平

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京210002)

關(guān)鍵詞〔〕長(zhǎng)鏈非編碼RNA；腫瘤

中圖分類號(hào)〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：高建平(1953-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事泌尿外科學(xué)研究。

第一作者：高逸冰(1987-)，男，碩士，主要從事泌尿外科學(xué)研究。

中心法則認(rèn)為遺傳信息被儲(chǔ)存在能夠編碼蛋白質(zhì)的基因中〔1〕，長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一種長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸、但不具備編碼蛋白質(zhì)功能的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物〔2~4〕。先前的大部分研究?jī)H僅發(fā)現(xiàn)非編碼RNA(ncRNA)擁有一些結(jié)構(gòu)功能，但近些年來RNA領(lǐng)域的一些研究開始挑戰(zhàn)先前對(duì)ncRNA的一些認(rèn)識(shí)〔3，5~11〕，LncRNA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。

在一般情況下人類常染色體中幾乎每一對(duì)核苷酸對(duì)都會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象〔12〕。但是能夠穩(wěn)定存在的信使RNA(mRNA)不超過2%，其余絕大部分都是ncRNA。當(dāng)前關(guān)于ncRNA的分類有2種常用方法：根據(jù)表達(dá)特點(diǎn)及功能分為組成型和調(diào)節(jié)型非編碼RNA；根據(jù)所含堿基量多少，分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)和小分子非編碼RNA(如piRNA、microRNA、siRNA等)。在人體內(nèi)從數(shù)量上看大部分ncRNA是LncRNA。LncRNA編碼基因可以位于編碼mRNA外顯子或者內(nèi)含子基因中，也可以位于編碼mRNA基因之間的序列。很多LncRNA與mRNA有許多相似甚至完全重復(fù)的堿基序列，同時(shí)基因組中“轉(zhuǎn)錄熱點(diǎn)”常常既轉(zhuǎn)錄mRNA又轉(zhuǎn)錄LncRNA，編碼蛋白質(zhì)的兩條鏈中任意一條都可以轉(zhuǎn)錄LncRNA〔12〕，同一個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因可以轉(zhuǎn)錄出不同的mRNA或者是LncRNA。一部分mRNA和LncRNA可以由外顯子通過剪切組合而成，并且可以在3’末端添加多聚腺苷酸。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多LncRNA的表達(dá)具有時(shí)間及空間特異性，這說明LncRNA的表達(dá)被精確調(diào)控的〔13，14〕。LncRNA已經(jīng)被納入基因調(diào)節(jié)鏈之中，如翻譯過程、轉(zhuǎn)錄后基因沉默、位置效應(yīng)、混合發(fā)育不全等〔15~17〕。

1長(zhǎng)鏈非編碼RNA與基因調(diào)節(jié)

LncRNA可以通過多種途徑調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。①LncRNA可以通過干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子結(jié)合、誘導(dǎo)蛋白修飾、促進(jìn)染色體重構(gòu)等多種方式直接抑制臨近基因表達(dá)〔18，19〕。②LncRNA可以通過與靶蛋白結(jié)合影響基因表達(dá)，如LncRNA可以募集聚梳(PcG)蛋白、胸板(TrxG)蛋白至靶基因，影響靶基因的表達(dá)〔20〕。一種被命名為AIR的長(zhǎng)鏈非編碼RNA通過募集組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a使啟動(dòng)子區(qū)組蛋白甲基化，造成相應(yīng)基因沉默〔21，22〕。③LncRNA可以通過與蛋白結(jié)合或調(diào)節(jié)蛋白的亞細(xì)胞位置影響蛋白活性，如RNA結(jié)合蛋白TLS與由細(xì)胞周期蛋白(CCN)D1啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄而來的LncRNA結(jié)合后，抑制CREB結(jié)合蛋白(CBP)及組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300活性，從而阻斷CCND1轉(zhuǎn)錄〔22〕。④LncRNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物后抑制腫瘤形成的作用，亦是P53基因抑癌機(jī)制之一〔23〕。

INK4b/ARF/INK4a是一組被證明與很多腫瘤有關(guān)的抑癌基因〔24，25〕，INK4b編碼P15蛋白；INK4a編碼P16蛋白，P15與P16基因與細(xì)胞周期分化有密切關(guān)系。而ARF蛋白通過促進(jìn)小鼠雙微體基因(MDM)2癌基因產(chǎn)物降解，參與激活細(xì)胞凋亡通路及細(xì)胞周期阻滯。一種名為ANRIL(antisense LncRNA of the INK4 locus)長(zhǎng)度約為30~40 kb的反義LncRNA對(duì)INK4b/ARF/INK4a這一區(qū)域有作用〔26〕,并且與INK4a表觀遺傳學(xué)沉默有關(guān)。Kotake等〔27〕ANRIL可以被Polycomb抑制復(fù)合物2(PRC2)募集，并沉默P15基因。最近的一項(xiàng)研究表明：LncRNA 調(diào)節(jié)INK4a轉(zhuǎn)錄抑制〔28〕。ANRIL被證明和CBX7(Pc/Chromobox 7)蛋白相互影響，而CBX7是PRC1(polycomb repressive complex 1)家族的成員之一。腫瘤組織ANRIL與CBX7水平均有不同程度的上調(diào)并且與INK4a水平下降有密切關(guān)系，同時(shí)結(jié)構(gòu)分析表明CBX7殘端與ANRIL之間有直接作用，CBX7殘端突變將會(huì)選擇性中斷RNA與PRC1之間的結(jié)合，并且抑制INK4b/ARF/INK4a基因并阻止細(xì)胞衰老〔28〕。

在哺乳動(dòng)物中，可以通過X染色體失活(XCI)抑制一條染色體的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到基因數(shù)目在不同性別間的平衡〔29〕?？刂芚CI的區(qū)域稱為X染色體去活化中心(Xic)，分布著大量的非編碼RNA?？刂芚CI的一個(gè)經(jīng)典的非編碼RNA為Xist，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可以在X染色體上招募形成大量的抑制性復(fù)合物，以順式作用方式促進(jìn)X染色體的失活。Xist的反義RNA-Tsix是一個(gè)抑制的Xist抑制因子。Tian等〔30〕發(fā)現(xiàn)Xic區(qū)編碼的長(zhǎng)鏈非編碼RNA JPX可以作為Xist的激活子，JPX在XCI過程中表達(dá)上調(diào)，敲除JPX會(huì)阻斷XCI的發(fā)生，轉(zhuǎn)錄后干擾JPX同樣會(huì)干擾XCI。同時(shí)，敲除Tsix可以恢復(fù)JPX缺陷引起的XCI抑制，這說明兩者之間存在某種拮抗關(guān)系。進(jìn)一步支持了LncRNA參與等位基因或位點(diǎn)特異性調(diào)控的觀點(diǎn)。

P53是一重要抑癌基因， Huarte等〔31〕發(fā)現(xiàn)干擾LincRNA-P21后會(huì)使原本被P53抑制的數(shù)百個(gè)基因活化，證明其在P53依賴轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的信號(hào)通路中發(fā)揮抑制子的作用。LincRNA-P21干擾后能增強(qiáng)細(xì)胞活力，而對(duì)細(xì)胞周期無影響，過表達(dá)的LincRNA-P21會(huì)減少細(xì)胞活力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過生物素標(biāo)記的LincRNA-P21做RNA敲除實(shí)驗(yàn)，經(jīng)質(zhì)譜鑒定該特異性蛋白為不均一蛋白KhnRNP-K，并發(fā)現(xiàn)LincRNA-P21的5’端778個(gè)核苷酸可以與hnRNP-K結(jié)合。當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，P53結(jié)合到LincRNA-P21的啟動(dòng)子區(qū)，活化轉(zhuǎn)錄LincRNA-P21，該RNA與KhnRNP-K結(jié)合后能特異性地結(jié)合到目的基因的啟動(dòng)子區(qū)，導(dǎo)致這些基因的轉(zhuǎn)錄受阻，從而引起細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞基因組完整性。此外，一種被命名為PANDA的LncRNA被發(fā)現(xiàn)，PANDA是CDKN1A啟動(dòng)子的產(chǎn)物，可以與轉(zhuǎn)錄因子NF-YA作用，限制促凋亡基因的活動(dòng)，并且通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在阿霉素的作用下，PANDA可以明顯促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡〔32〕。

2長(zhǎng)鏈非編碼RNA與女性生殖系統(tǒng)腫瘤

一種基因間長(zhǎng)鏈RNA(LincRNA)——HOTAIR與乳腺癌及大腸癌有密切關(guān)系，HOXC基因座位轉(zhuǎn)錄的HOTAIR在乳腺原位癌及轉(zhuǎn)移癌中表達(dá)均有不同程度上調(diào)。HOTAIR靶向于抑制性復(fù)合體2(PRC2，包含EZH2、SUZ12和EED)與HOXD家族基因啟動(dòng)子結(jié)合，抑制后者轉(zhuǎn)錄,同時(shí)HOXD基因座的側(cè)翼基因組區(qū)域能結(jié)合另外一個(gè)CoR-EST/REST(包含LSD1)抑制性復(fù)合體。HOTAIR可以同時(shí)結(jié)合PRC2和LSD1兩個(gè)復(fù)合體，并且介導(dǎo)該兩復(fù)合物到特異性的基因組位點(diǎn)，使該處染色體的H3K27發(fā)生三甲基化和H3K4去甲基化，從而使染色體處于封閉狀態(tài)〔18，33~35〕。

早在1999年，Etienne Leygue已發(fā)現(xiàn)孕激素受體(PR)+/雌激素受體(ER)+的乳腺癌腫瘤細(xì)胞類固醇受體激活因子(SRA)水平與PR-/ER-的乳腺癌腫瘤相似，但是相較于PR-/ER+或者PR+/ER-的患者SRA水平顯著降低。而后續(xù)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)〔36，37〕：SRA可以調(diào)節(jié)類固醇受體和其他轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平及調(diào)節(jié)類固醇受體RNA激活蛋白(SRAP)的表達(dá)。兩種基因之間平衡由內(nèi)含子-1 (intron-1)的剪切調(diào)控，影響SRAP的閱讀框。在乳腺癌細(xì)胞中均可以發(fā)現(xiàn)完全拼接的SRAP編碼子和含有內(nèi)含子-1的SRA-RNAs。相對(duì)于SRAP編碼子，非蛋白編碼子SRA-intron-1呈現(xiàn)出高表達(dá)趨勢(shì)(P<0.003)〔36〕。伴隨這種改變一些重要的基因表達(dá)也相應(yīng)受到影響：如尿激酶型纖溶酶原激活物、雌激素受體及抗腫瘤轉(zhuǎn)移NME1基因等〔25〕。這說明SRA轉(zhuǎn)錄子之間的平衡不僅可以區(qū)分腫瘤類型，而且還可能影響了乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中特定基因的表達(dá)〔38，39〕。

而在卵巢癌的研究中，Leticia等〔40〕發(fā)現(xiàn)了5個(gè)新的在卵巢癌中特異性表達(dá)基因，并將它們命名為人卵巢癌特異性轉(zhuǎn)錄子(HOSTs)，可以作為新的卵巢癌診斷及治療靶點(diǎn)。

3長(zhǎng)鏈非編碼RNA與泌尿系統(tǒng)腫瘤

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見腫瘤，Marion等〔41，42〕的實(shí)驗(yàn)表明前列腺癌抗原(PCA)3基因在前列腺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織。該基因定位于人類常染色體9q21~22，全長(zhǎng)約25 kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。由于沒有長(zhǎng)的開放閱讀框，且含有高密度終止密碼子，因而無蛋白質(zhì)表達(dá)，所以目前認(rèn)為其是一種ncRNA 。由于在其他正常和惡性組織中均未表達(dá)，因而研究推斷它不僅可以作為前列腺癌的一項(xiàng)診斷指標(biāo)，也可作為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)， PCA3可以作為是否行穿刺活檢獨(dú)立的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔43〕。

Fu等〔44〕發(fā)現(xiàn)一種名為前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物(PCGEM1)的LncRNA在美國(guó)黑人的前列腺癌中的過量表達(dá)導(dǎo)致了癌細(xì)胞的增殖和克隆形成，Ifere等〔45〕也認(rèn)為PCGEM1可能是未來前列腺癌診斷中比PSA更好的一種潛在腫瘤標(biāo)志物。一種名為UCA-1在膀胱癌細(xì)胞及胚胎細(xì)胞中高表達(dá)，并且有可能在膀胱癌發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。

4長(zhǎng)鏈非編碼RNA與消化系統(tǒng)腫瘤

Pibouin等〔46〕在腸癌中發(fā)現(xiàn)了一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA：結(jié)腸癌過表達(dá)基因(OCC)-1，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常的黏膜組織，腫瘤組織中OCC-1 mRNA表達(dá)水平明顯升高。

研究顯示LncRNA與肝癌發(fā)生關(guān)系密切，肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本(MALAT)-1、肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本和H19LncRNA在正常肝細(xì)胞含量極低，肝癌發(fā)生時(shí)明顯上升。Wang等〔47〕發(fā)現(xiàn)HULC可以作為“microRNA海綿”在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，當(dāng)其缺失后多個(gè)肝癌相關(guān)基因表達(dá)明顯下降。當(dāng)?shù)鞍准っ窤在cAMP影響下活化，自身調(diào)節(jié)亞基和催化亞基分離，其中催化亞基PRKCAB從細(xì)胞質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，使cAMP反應(yīng)區(qū)結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄子磷酸化。磷酸化的CREB結(jié)合到HULC募集組蛋白乙?；福欣赗NA聚合酶Ⅱ與染色質(zhì)結(jié)合從而激活HULC基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄出的LncRNA像內(nèi)源性的“microRNA海綿”，特異性與microRNA結(jié)合并降低其表達(dá)和活性。 并且HULC已經(jīng)被證實(shí)在肝癌及腸癌肝轉(zhuǎn)移的組織中存在特異性高表達(dá)〔48，49〕。李丹等〔50〕在HepG2肝癌細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)HULC對(duì)鄰近基因SLC35B3的表達(dá)有影響，通過siRNA干擾HULC的表達(dá)，SLC35B3的表達(dá)也下降了40%左右，而過表達(dá)HULC對(duì)SLC35B3的表達(dá)卻沒有很大影響。

5長(zhǎng)鏈非編碼RNA與呼吸系統(tǒng)腫瘤

Ji等〔51，52〕發(fā)現(xiàn)225例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，70例發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移病灶標(biāo)本中有MALAT-1特異性過表達(dá)。同時(shí)近期2個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)MALAT-1缺失引起SR剪切子上一個(gè)重要部分脫磷酸化，改變SR蛋白磷酸化和脫磷酸化比例，影響SR剪切因子在核小點(diǎn)區(qū)和轉(zhuǎn)錄部位間的分布，對(duì)mRNA前體進(jìn)行不同形式的剪切；連續(xù)的脫磷酸化及磷酸化造成SR蛋白活性變化，影響mRNA前體的去向。同時(shí)，MALAT-1還可以通過與多嘧啶序列結(jié)合蛋白(PTB)相關(guān)剪切因子(PSF)結(jié)合，抑制PSF蛋白與原癌基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合，原癌基因大量轉(zhuǎn)錄誘發(fā)腫瘤〔53〕。Schmidt等〔54〕對(duì)352例NSCLC標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，MALAT-1高表達(dá)的病人預(yù)后不佳，提示MALAT-1和thymosinβ4基因可以作為Ⅰ期NSCLC患者生存時(shí)間的潛在標(biāo)志物。

6長(zhǎng)鏈非編碼RNA與其他腫瘤

在橫紋肌肉瘤(RMS)發(fā)現(xiàn)了一種名為NCRMS的新基因，該基因在肺泡亞型中的表達(dá)相較于胚胎亞型明顯增加，但是編碼蛋白質(zhì)能力有限。His-1基因可以在白血病小鼠中激活轉(zhuǎn)錄活，但是在小鼠白血病病灶及脈絡(luò)叢癌中可以被檢測(cè)出不正常激活可能會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。人類B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)一種新內(nèi)含子snoRNA基因——U50HG，該基因可以轉(zhuǎn)錄U50和U50’snoRNA，并且U50HG擁有一條核苷尿苷異構(gòu)化通道，主要作用于調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。

綜上，在漫長(zhǎng)的人類進(jìn)化過程中，LncRNA被賦予了復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，同時(shí)有包含了大量遺傳信息。通過與DNA、RNA、蛋白質(zhì)之間的相互作用，LncRNA在生命活動(dòng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要角色。但目前我們對(duì)LncRNA的了解還相當(dāng)局限，許多基因不僅僅在一種腫瘤中表達(dá)，而同一腫瘤不僅僅有一種LncRNA出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。相當(dāng)多的問題還亟待解決，如LncRNA的分布范圍及作用機(jī)制是什么？ microRNA已被證明與腫瘤有密切聯(lián)系〔55~57〕，而小分子與LncRNA是否有聯(lián)系？LncRNA的研究才剛剛開始，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是基因芯片技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將推動(dòng)人們對(duì)LncRNA功能和結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，并將其與細(xì)胞分化、組織發(fā)育和疾病演化聯(lián)系起來，并有可能成為新的腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)，對(duì)人類攻克腫瘤做出貢獻(xiàn)。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯苑云杰/張慧)