突觸可塑性相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

突觸可塑性相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展

宋宛珊郭威張玉蓮1孫偉明曹楊王一夫

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

關(guān)鍵詞〔〕突觸可塑性；學(xué)習(xí)記憶；NMDA；AMPA

中圖分類號〔〕R338〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然基金(面上)項(xiàng)目(No.81273940)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(博導(dǎo)類)(No.20131210110012)

通訊作者：張玉蓮(1963-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腦病臨床與基礎(chǔ)研究。

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

第一作者：宋宛珊(1987-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腦病臨床與基礎(chǔ)研究。

突觸可塑性是指突觸在形態(tài)和功能上的改變，是學(xué)習(xí)和記憶活動的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。突觸的傳遞可塑性是決定整個突觸可塑性最關(guān)鍵的部分。多項(xiàng)研究表明，突觸可塑性與阿爾茨海默病(AD)患者認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，修復(fù)受損突觸結(jié)構(gòu)，提高突觸傳遞可塑性，可有效改善AD患者認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)記憶能力〔1〕。本文就影響突觸結(jié)構(gòu)及傳遞可塑性的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，以期為臨床治療AD認(rèn)知功能障礙提供可行途徑及依據(jù)。

1突觸傳遞效率的物質(zhì)

1.1N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體的功能與突觸可塑性NMDA受體是興奮性氨基酸受體，是由3種不同亞基(NR1、NR2、NR3)構(gòu)成的陽離子通道。NR1是NMDA受體復(fù)合物的功能性亞單位，參與離子通道的形成，是調(diào)節(jié)能力最強(qiáng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體〔2〕，NR2 是NMDA受體的調(diào)節(jié)亞基，獨(dú)立存在時并不表達(dá)，主要作用是修飾整個受體的功能特性，增強(qiáng)了NR1對興奮性氨基酸的反應(yīng)〔3〕，NR3的功能是抑制NMDA受體通道的開放〔2〕，結(jié)合NR3受體亞型可降低NMDA受體通道內(nèi)鈣離子的通透性，而且在突觸和突觸外的NMDA受體反應(yīng)性中起著一定的保護(hù)作用〔4〕。NMDA受體主要是由NR1 和NR2 亞基構(gòu)成的四聚體復(fù)合物，存在于谷氨酸能神經(jīng)元突觸后膜的致密體(PSD)內(nèi)，靜息的NMDA受體可電壓依賴性被Mg2+阻斷，開放時主要允許K+、Na+及部分Ca2+通過。一般情況下，在海馬的CA1 區(qū)，高頻刺激引起樹突棘內(nèi)NMDA受體的激活，Ca2+濃度升高，Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活化，突觸蛋白質(zhì)磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)長時程增強(qiáng)(LTP)；相反，低頻刺激引起樹突棘內(nèi)Ca2+濃度輕度升高，從而激活磷酸蛋白磷酸化酶，突觸AMPA受體去磷酸化，進(jìn)而誘發(fā)長時程抑制(LTD)〔5〕。突觸后膜上NMDA受體的數(shù)量對突觸可塑性具有重要的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白(Aβ)可通過減少神經(jīng)元內(nèi)突觸后致密物蛋白95(PSD-95)的含量，從而降低穩(wěn)定NMDA受體的數(shù)量，進(jìn)而影響突觸的可塑性〔6〕。NMDA受體除了直接在突觸后膜和細(xì)胞胞質(zhì)庫間垂直運(yùn)動外，還能沿突觸后膜表面在突觸和突觸外位作側(cè)向移位，這種在細(xì)胞膜表面的移位可以改變突觸受體的數(shù)目和組成，對突觸傳遞效率的改變起著重要作用〔7〕。

1.2Ca2+對突觸后可塑性的誘導(dǎo)起決定作用Ca2+是神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，與基因表達(dá)，膜興奮性調(diào)節(jié)，樹突的發(fā)育，突觸的發(fā)生和神經(jīng)元信息加工、記憶儲存等功能有關(guān)。刺激后突觸后膜內(nèi)Ca2+濃度變化的差異導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)。在長時程增強(qiáng)過程中，高頻刺激引起的谷氨酸大量釋放激活了突觸后膜的NMDA受體，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元內(nèi)突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+大幅升高，Ca2+激活CaMKⅡ，進(jìn)使α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體通道磷酸化而增加其電導(dǎo)，也能使儲存于胞質(zhì)中的AMPA受體位移到突觸后膜上而增加其密度，因而使突觸后的反應(yīng)增強(qiáng)。在長時程抑制過程中，低頻刺激引起突觸后胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度輕度升高，優(yōu)先激活蛋白磷酸酶，結(jié)果使AMPA受體去磷酸化而電導(dǎo)降低，突觸后膜上AMPA受體的數(shù)量減少，從而產(chǎn)生LTD。同時突觸后神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+濃度水平也影響著高頻刺激引起的突觸可塑性過程，高頻電刺激海馬齒狀回激活NMDA受體，既可引起LTP，也可引起LTD，這種突觸可塑性取決于細(xì)胞內(nèi)Ca2+緩沖劑的濃度和種類。在細(xì)胞內(nèi)存在高濃度Ca2+緩沖劑的條件下，高頻電刺激主要誘發(fā)LTD，在細(xì)胞內(nèi)Ca2+緩沖劑濃度較低的情況下產(chǎn)生LTP，提示細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度決定NMDA受體調(diào)控的突觸可塑性變化方向〔8〕。

1.3Ca2+CaMKⅡCaMKⅡ在大腦皮質(zhì)和海馬中大量存在，在突觸中分布密集，是突觸后致密物的主要成分，其磷酸化狀態(tài)可間接調(diào)節(jié)如神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放、離子通道的活性、突觸可塑性及基因表達(dá)等神經(jīng)活動。谷氨酸NMDA受體是CaMKII的直接底物，研究表明CaMKII直接與NMDA受體胞內(nèi)C末端相互結(jié)合，催化一特定絲氨酸(S1303)的磷酸化。CaMKII也加強(qiáng)谷氨酸AMPA受體的磷酸化，通過磷酸化AMPA受體C末端特定的絲氨酸(S831)，CaMKII增強(qiáng)AMPA受體的功能。CaMKⅡ在正常狀態(tài)下與mGluR5受體結(jié)合以儲存于突觸內(nèi)，刺激mGluR5受體時，CaMKⅡ與mGluR5受體分離，轉(zhuǎn)運(yùn)至NMDA受體，以介導(dǎo)mGluR5信號對NMDA受體的增強(qiáng)作用。在大鼠海馬CA1 區(qū)LTP誘導(dǎo)和維持依賴于CaMKⅡ的活化。最新的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也表明，動物在經(jīng)過行為學(xué)訓(xùn)練以后，其海馬中磷酸化的CaMKⅡ蛋白含量升高〔9〕，進(jìn)一步證實(shí)CaMKⅡ在學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性中的關(guān)鍵作用。

1.4AMPA受體介導(dǎo)LTP的增強(qiáng)AMPA受體是興奮性谷氨酸受體，是由GluR1、GluR2、GluR3和GluR4四種亞基選擇性組裝構(gòu)成同源或異源四聚物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)AMPAR受體含有GluR2亞基，這類AMPA受體對Ca2+不通透，在LTP過程中具有重要作用。以往的研究認(rèn)為在具有NMDA受體的突觸上，NMDA受體介導(dǎo)的AMPA受體的插膜和內(nèi)吞過程分別是LTP、LTD發(fā)生的機(jī)制之一，對突觸后膜上的受體數(shù)目進(jìn)行調(diào)控是進(jìn)行突觸可塑性改變的有效途徑，尤其在沉默突觸喚醒的過程中，AMPA受體的插膜是關(guān)鍵性的步驟。但研究顯示GluR2缺失的AMPA受體對突觸功能、突觸可塑性、神經(jīng)局部環(huán)路傳導(dǎo)等有特殊的作用〔10〕。研究表明，表達(dá)GluR2缺失AMPA受體的突觸可以產(chǎn)生非NMDA受體依賴的LTP，且這種LTP的誘導(dǎo)需要突觸后Ca2+水平的升高，據(jù)此推測由GluR2缺失的AMPARs對Ca2+通透性改變可誘導(dǎo)LTP的發(fā)生〔11〕。

1.5NO是重要的逆信使NO由一氧化氮合酶(NOS)催化而成，屬于非典型神經(jīng)遞質(zhì)，以擴(kuò)散的方式到達(dá)臨近靶細(xì)胞，直接結(jié)合并激活一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平升高而產(chǎn)生效應(yīng)。NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與LTP和LTD等突觸可塑性，作為一種逆行信使，由突觸后產(chǎn)生作用于突觸前神經(jīng)元。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，條件刺激大鼠離體海馬腦片10min后，LTP產(chǎn)生，NO含量和NOS活性均顯著升高，條件刺激60min后，LTP穩(wěn)定維持，但NO含量和NOS活性卻恢復(fù)到條件刺激前水平，提示NO及NOS的活性升高參與了LTP的形成〔12〕。Wu等〔13〕運(yùn)用NOS抑制劑能夠抑制海馬腦片齒狀回的LTP，而NO的底物L(fēng)-精氨酸可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。NO通過增加海馬齒狀回區(qū)細(xì)胞外液中天冬氨酸、葡萄糖和甘氨酸的分泌來增強(qiáng)習(xí)得性的LTP形成及維持過程〔14〕。NO可通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶途徑催三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變成環(huán)磷酸鳥苷,進(jìn)而激活環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶，并催化有關(guān)蛋白或酶的磷酸化〔15〕，促進(jìn)突觸前遞質(zhì)的釋放。

2突觸可塑性相關(guān)蛋白

在突觸重塑的過程中，許多蛋白質(zhì)參與其中，這些蛋白質(zhì)不僅能夠促進(jìn)神經(jīng)元生長發(fā)育，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、受體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，也參與突觸的可塑性過程和損傷后突觸結(jié)構(gòu)、功能的修復(fù)。

2.1神經(jīng)生長相關(guān)蛋白神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP-43)是一種快速胞膜磷酸蛋白，與神經(jīng)發(fā)育、突觸重建、軸突再生密切相關(guān)。GAP-43在發(fā)育中的神經(jīng)元沿整個軸突表達(dá)，在生長錐表達(dá)尤其豐富，調(diào)控軸突生長，對突觸可塑性具有重要意義。對發(fā)育期大鼠GAP-43 表達(dá)的檢測發(fā)現(xiàn)，剛出生的大鼠的神經(jīng)元GAP-43主要在胞體和初生突起中高表達(dá)，胞漿中含量極低，而在實(shí)質(zhì)錐和突觸前膜的動態(tài)結(jié)構(gòu)中含量極高。對人神經(jīng)發(fā)育不同時期GAP-43表達(dá)研究顯示，出生后1w達(dá)到表達(dá)最高峰,而后隨著年齡增加而逐步下降。成年時，神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域GAP-43表達(dá)水平很低，但在嗅球、新皮質(zhì)、海馬和腦干部分區(qū)域內(nèi)的單胺類神經(jīng)元內(nèi)，GAP-43一直維持在較高水平，說明GAP-43與神經(jīng)元的正?；顒邮敲芮邢嚓P(guān)的。除了促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育，GAP-43與突觸的生長和損傷后修復(fù)關(guān)系也密切相關(guān)。損傷周圍的神經(jīng)元時，受損區(qū)域GAP-43水平再次升高，受損神經(jīng)元可出現(xiàn)側(cè)枝發(fā)芽和軸突再生以進(jìn)行功能代償，但GAP-43水平隨著時間的延長逐漸下降〔16〕。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GAP-43在誘導(dǎo)LTP過程中有重要作用，在海馬CA1 區(qū)高頻刺激誘導(dǎo)出LTP，在NMDA受體的激活之后，對GAP-43磷酸化程度進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬腦片CA1區(qū)僵直刺激后10至60min可出現(xiàn)GAP-43 磷酸化程度的提高，至120min后不再增加，用NMDA受體阻斷劑AP5抑制LTP后，GAP-43磷酸化程度的提高也受到抑制，這說明GAP-43磷酸化程度與LTP的表達(dá)正相關(guān)〔17〕。

2.2神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)NCAM是屬于細(xì)胞表面糖蛋白的一種，主要功能介導(dǎo)細(xì)胞黏附和識別，分布集中在神經(jīng)組織中，參與神經(jīng)細(xì)胞黏附、髓鞘形成、神經(jīng)元出芽、軸突再生等神經(jīng)生長及修復(fù)過程，并具有促進(jìn)突觸可塑性并維持突觸結(jié)構(gòu)的功能，是突觸可塑性的標(biāo)志之一〔18〕。NCAM的一個重要特征就含有以α-2，8鍵相連的多聚唾液酸復(fù)合物(PSA)，研究發(fā)現(xiàn)，PSA-NCAM在中樞神經(jīng)的分化、遷移、突起長芽、突觸聯(lián)系的建立以及神經(jīng)元發(fā)育和突觸可塑性的許多過程中發(fā)揮作用〔19〕。PSA-NCAM在成年動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量很少，但在海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層的最深部表達(dá)較多，與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的突觸重塑過程密切相關(guān)。研究認(rèn)為，通過PSA-NCAM對海馬錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞通過NMDA受體發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，促使齒狀回顆粒細(xì)胞發(fā)出苔狀纖維軸突，與錐體細(xì)胞頂樹突的近端形成突觸，然后與NMDA受體結(jié)合位點(diǎn)連接在一起，給予這些突觸短暫重復(fù)刺激可引起LTP，且該增強(qiáng)作用可完全被NMDA受體拮抗劑阻斷，同時缺乏PSA-NCAM也引起NMDA受體依賴性LTP減弱〔20〕。

2.3微管相關(guān)蛋白蛋白(MAP)-2MAP-2是組成神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)蛋白，哺乳動物腦中含量豐富，是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，主要在神經(jīng)元胞體、樹突和樹突棘表達(dá)，能調(diào)節(jié)微管蛋白組裝，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)。研究顯示海馬梗死大鼠MAP-2蛋白表達(dá)增加的同時有腦梗死大鼠行為學(xué)的改善，并且與學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)呈正相關(guān)。同樣的動物實(shí)驗(yàn)也表明，在大腦缺血初期，受損區(qū)域神經(jīng)元樹突和結(jié)構(gòu)受損、MAP-2表達(dá)水平下降，在3至7天后MAP-2表達(dá)逐漸升高，提示MAP-2與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。趙暉等〔21〕研究表明豐富環(huán)境干預(yù)可改善慢性低灌注大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制與上調(diào)海馬突觸素、MAP-2蛋白表達(dá)，提高突觸可塑性有關(guān)。

2.4突觸素突觸素是和突觸功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的一種膜蛋白。有學(xué)者對人、牛等動物的突觸素研究發(fā)現(xiàn)，其廣泛分布在各種神經(jīng)元的突觸前囊泡中，突觸素在所有的神經(jīng)末梢均呈點(diǎn)狀分布，而在白質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)突觸素存在。突觸素參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，突觸囊泡的導(dǎo)入、轉(zhuǎn)運(yùn)，突觸囊泡再循環(huán)和突觸發(fā)生〔22〕。神經(jīng)元受到刺激后產(chǎn)生神經(jīng)沖動可沿軸突傳至突觸前膜，進(jìn)而引起突觸前膜去極化，突觸前膜上的Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入軸漿內(nèi)，由此出發(fā)囊泡向突觸前膜導(dǎo)入和融合，通過過胞吐的方式，將囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放入突觸間隙。研究顯示，突觸素免疫活性增高與軸突末端出芽、側(cè)支形成、囊泡數(shù)量遞升、活性增強(qiáng)密切相關(guān)，提示神經(jīng)元突觸可以發(fā)生重塑〔23〕。突觸素影響突觸可塑性的途徑是：突觸素通過磷酸化的方式與肌動蛋白和突觸囊泡結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢突觸囊泡的運(yùn)動和釋放，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

2.5ReelinReelin細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)生和遷移的作用，也能調(diào)控突觸的結(jié)構(gòu)和功能。reelin表達(dá)異常與雙向情感障礙、精神分裂癥和阿茲默海病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)〔24〕。研究發(fā)現(xiàn)，Reelin可通過抑制Aβ導(dǎo)致的LTP和NMDAR的衰減〔25〕。Reelin對于突觸可塑性的作用體現(xiàn)在以下幾方面：①reelin在Src族激酶(SFK)和PSD-95參與下，通過激活SFK促使NMDA受體磷酸化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而增強(qiáng)LTP；同時這種促使NMDA受體磷酸化可以組織Aβ介導(dǎo)的NMDA受體內(nèi)吞作用；②Reelin可增強(qiáng)AMPA受體傳遞功效的途徑，對靜默突觸的有削減作用，通過提高AMPA受體/NMDA受體的比例，增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的突觸后電位。③Reelin的過度表達(dá)在強(qiáng)化LTP的同時，也可使樹突棘更加膨大。

3總結(jié)與展望

突觸可塑性是鈣離子和多種受體蛋白介導(dǎo)的突觸傳遞效能和結(jié)構(gòu)變化的復(fù)雜過程，是影響學(xué)習(xí)記憶能力的關(guān)鍵因素之一，多種物質(zhì)參與了突觸可塑性的調(diào)節(jié)。但何種因素是決定突觸可塑性的主導(dǎo)因素還尚未確定，目前研究僅僅局限于對突觸可塑性部分指標(biāo)的檢測及評價，因此現(xiàn)階段大部分研究對于突觸可塑性的評價尚存在片面性。

在有關(guān)藥物對突觸可塑性影響的研究中，我們不難發(fā)現(xiàn)中藥及其單體可通過影響相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)調(diào)節(jié)突觸可塑性，且對突觸可塑性具有長期的治療效果，相比于西藥具有獨(dú)特的優(yōu)勢。但是目前針對中藥干預(yù)影響突觸可塑性的研究還處于初步階段，尚存在以下幾方面的問題：①實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌篈D有不同的致病機(jī)理觀點(diǎn)造成了所造動物及細(xì)胞模型的相同，在不同模型基礎(chǔ)上進(jìn)行突觸可塑性的研究，實(shí)驗(yàn)之間缺乏可比性；②評價的指標(biāo)不同：由于實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟煌皸l件的差異，在突觸可塑性研究中選擇的指標(biāo)也有很大的差異性，選擇中藥種類較多，但有關(guān)突觸可塑性的研究卻較少，很難客觀全面的評價中藥對突觸可塑性的影響；③研究不全面：中藥對突觸可塑性的研究基本上為部分結(jié)構(gòu)或功能的初步研究，缺乏對中藥影響突觸可塑性結(jié)構(gòu)和功能具體機(jī)制的系統(tǒng)研究，及相關(guān)臨床驗(yàn)證。

綜上所述，突觸可塑性的研究仍需進(jìn)一步的系統(tǒng)化，而對于藥物尤其是中藥對于突觸可塑性的研究仍需制定較為公認(rèn)的動物模型標(biāo)準(zhǔn)、評價體系及相關(guān)臨床驗(yàn)證系統(tǒng)，方能進(jìn)一步推動藥物對突觸可塑性的深入研究，為改善AD學(xué)習(xí)記憶能力提供有力實(shí)驗(yàn)支撐。

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〔2015-01-18修回〕

(編輯李相軍)