家族性高膽固醇血癥的診治及管理新進(jìn)展

基金項(xiàng)目:常州市武進(jìn)區(qū)科技發(fā)展項(xiàng)目( WS201317)

作者單位: 213006江蘇省常州市，江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】　家族性高膽固醇血癥( FH)是一種常見的常染色體顯性單基因遺傳病，主要臨床特征為血漿低密度脂蛋白膽固醇水平升高、黃色瘤、外周動(dòng)脈粥樣硬化和早發(fā)冠心病。該病發(fā)病率高、危害大、臨床認(rèn)識(shí)不足、國(guó)內(nèi)診斷率較低，同時(shí)對(duì)兒童和孕婦等特殊人群臨床治療證據(jù)有限，本文結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的診治進(jìn)展及進(jìn)一步的管理策略做一綜述，為臨床FH的診治及管理提供理論基礎(chǔ)。

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A doi: 10. 3969/j. issn. 1007－9572. 2015. 33. 023

蔡高軍.家族性高膽固醇血癥的診治及管理新進(jìn)展［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18 (33) : 4126－4131. ［www. chinagp. net］

Cai GJ. New progress of the diagnosis，treatment and management of familial hypercholesterolemia［J］．Chinese General Practice，2015，18 (33) : 4126－4131.

New Progress of the Diagnosis，Treatment and Management of Familial Hypercholesterolemia CAI Gao－jun. Department of Cardiology，Wujin Hospital Affiliated to Jiangsu University，Changzhou 213006，China

【Abstract】　Familial hypercholesterolemia (FH) is a common autosomal dominant single－gene genetic disease. Its main clinical features include high plasma low－density lipoprotein cholesterol，xanthoma，peripheral artery atherosclerosis and early －onset coronary heart disease. The disease has high incidence and great harm，while there is a lack of awareness of this disease and a low diagnostic rate in China. Besides，the evidences for the clinical treatment of children and pregnant women with this disease are inadequate. The study made a review of the progress in the treatment of FH and advanced management strategies both at home and abroad and aimed to provide the oritical basis for the diagnosis，treatment and management of FH.

【Key words】　Hyperlipoproteinemia typeⅡ; Diagnosis; Therapy; Progress

家族性高膽固醇血癥( familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種常見的常染色體顯性單基因遺傳病，主要臨床特征為血漿低密度脂蛋白膽固醇( low density lipoprotein cholesterol，LDL－C )水平升高、黃色瘤、外周動(dòng)脈粥樣硬化和早發(fā)冠心病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，雜合子型FH (HeFH)人群發(fā)病率約為1/500，但是在歐洲一些國(guó)家，由于奠基效應(yīng)，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于這一數(shù)據(jù)，可達(dá)1/200 ［1］。據(jù)此估計(jì)，全球HeFH患者總例數(shù)為1 400萬～3 400萬。但是除新西蘭等少數(shù)幾個(gè)國(guó)家外，絕大多數(shù)國(guó)家FH診斷率低于1% ［2］。

純合子型FH (HoFH)較罕見，發(fā)病率約為1/1 000 000，該類型患者血漿總膽固醇( total cholesterol，TC)和LDL－C水平極高，臨床表現(xiàn)較HeFH更加嚴(yán)重 ［3］。FH患者易發(fā)生早期冠心病，與普通人群冠心病比較，F(xiàn)H患者冠狀動(dòng)脈血管損傷更廣、狹窄程度更加嚴(yán)重 ［4－5］。針對(duì)目前該病診斷率低、危害大、臨床認(rèn)識(shí)不足等問題，本文結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的診治進(jìn)展及進(jìn)一步的管理策略做一綜述。

1 FH的診斷

1. 1臨床診斷　我國(guó)對(duì)于FH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) ［6］:成年人血漿TC＞7. 8 mmol/L 或LDL－C＞4. 9 mmol/L，16歲以下兒童血漿TC＞6. 7 mmol/L以及患者或親屬有黃色瘤。其中TC＞16. 0 mmol/L同時(shí)合并有黃色瘤者診斷為HoFH，未達(dá)HoFH診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷為HeFH。

國(guó)際上對(duì)FH有多種診斷標(biāo)準(zhǔn)，例如英國(guó)的西蒙標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)的早期確診可避免英年早逝( make early diagnoses to prevent early deaths，MEDPED)標(biāo)準(zhǔn)、比利時(shí)和盧森堡對(duì)FH早期治療的共識(shí)、荷蘭臨床檢測(cè)指南( DLCN)等 ［7］。2013年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)( European Atherosclerosis Society，EAS)首次發(fā)表了FH診治共識(shí)( EAS共識(shí))，推薦DLCN作為FH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，該方法根據(jù)家族史、早發(fā)的心腦血管疾病、體格檢查、血脂水平和基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行計(jì)分，大于8分可確診FH，6 ～8分高度疑似FH，3～5分有可能是FH，而0～2分基本可以排除FH ［2］。

1. 2　基因診斷　1976年Brown等 ［8］首先闡明FH發(fā)病的分子病理基礎(chǔ)是低密度脂蛋白受體( LDLR)基因突變，導(dǎo)致LDLR數(shù)量減少或功能缺失。當(dāng)患者DNA 中1個(gè)LDLR同源基因發(fā)生突變，稱為雜合子;如果2個(gè)LDLR同源基因均突變，則稱為純合子。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分有著純合子表型的患者基因檢測(cè)結(jié)果為復(fù)合雜合子，即患者從父母雙方各獲得1個(gè)位點(diǎn)突變 ［9］。

引起FH的常見致病基因有LDLR、載脂蛋白B100 (apolipoprotein B100，Apo B100 )和枯草菌素轉(zhuǎn)化酶　9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)。LDLR基因位于19號(hào)染色體短臂( 19p13. 2)，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，全長(zhǎng)約45 kb。編碼產(chǎn)物由839個(gè)氨基酸構(gòu)成，包含配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子前體結(jié)構(gòu)域、含O－鏈接糖鏈結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域5個(gè)結(jié)構(gòu)功能域。查閱2007年創(chuàng)建的英國(guó)　FH LDLR　突　變　數(shù)　據(jù)　庫(kù)( www. ucl. ac. uk/ldlr/LOVDv. 1. 1. 0)，截至數(shù)據(jù)庫(kù)最后更新時(shí)間( 2011－01－14)，共記錄1 741種LDLR突變，其中1 122種只檢測(cè)到1次。1 741種LDLR突變包括堿基置換1 280種，缺失突變337種，插入突變75種，復(fù)制突變64種，插入/缺失突變15種，置換突變2種。1 280種堿基置換突變中933種( 72. 9%)為錯(cuò)義突變，176種( 13. 8%)為失義突變，171種( 13. 3%)為其他突變。最常見的突變位點(diǎn)位于第4外顯子。但是研究報(bào)道，中國(guó)人群該基因突變類型僅逾百例，較常見的突變位點(diǎn)在第13外顯子 ［10］。作為L(zhǎng)DLR的配體，Apo B100基因突變也可產(chǎn)生FH，該突變?cè)跉W洲和美國(guó)白人中較常見 ［11］。該基因定位于2p23 －24，1986年Vega等 ［12］發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)Apo B100突變位點(diǎn)( Arg3500Gln)，該突變可造成LDLR配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的空間構(gòu)象改變，使LDL－C與LDLR的親和力降低。其后陸續(xù)報(bào)道　Arg3500Trp、Arg3531Cys等突變 ［11］。PCSK9基因位于1p32. 3，長(zhǎng)12 kb，含12個(gè)外顯子，編碼692個(gè)氨基酸的糖蛋白，主要行使調(diào)節(jié)LDLR的功能。PCSK9的功能獲得性突變導(dǎo)致肝細(xì)胞LDLR表達(dá)減少，至今共發(fā)現(xiàn)163種突變，其中堿基置換153種，插入突變　8種，缺　失　突　變　2種( www. ucl. ac. uk/ldlr/LOVDv. 1. 1. 0)。

2 FH的治療

2. 1生活方式和飲食　EAS共識(shí)提出，F(xiàn)H患者均應(yīng)接受生活方式干預(yù)，應(yīng)該戒煙、限酒和運(yùn)動(dòng) ［13］。改善飲食結(jié)構(gòu)是降脂治療的基礎(chǔ)。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，廣泛存在于谷類、植物油、堅(jiān)果中的植物甾醇或甾烷醇有降低LDL－C水平的功效 ［14］。飲食中添加植物甾醇或甾烷醇能降低LDL－C水平，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 ［15］。2006年Moruisi等 ［16］專門針對(duì)FH患者的薈萃研究表明，患者年齡2～69歲，( 2. 3±0. 5) g/d的植物甾醇或甾烷醇能顯著降低FH患者TC、LDL－C水平，而且無明顯不良反應(yīng)。

2. 2藥物　他汀類藥物目前仍是治療FH的首選用藥，其對(duì)FH的治療安全有效。即使是LDLR完全缺如的HoFH患者，使用他汀類藥物依舊可以使LDL－C減少15%左右 ［17］。近期Cochrane綜述和薈萃分析結(jié)果均表明，他汀類藥物能顯著降低LDL－C水平(平均減少26. 5%)，與安慰劑比較，生長(zhǎng)遲緩、性發(fā)育、肌肉和肝臟毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率無差異，但其長(zhǎng)期安全性仍未可知;如果他汀類藥物使用過程中出現(xiàn)肌酸激酶超過參考范圍上限5倍以上或者轉(zhuǎn)氨酶升高超過參考范圍上限3倍以上，可以在停藥3個(gè)月后考慮使用少劑量他汀類藥物或更換其他種類他汀類藥物的方法 ［18－19］。

依折麥布是一種新的膽固醇吸收抑制劑，作用在小腸上皮細(xì)胞的刷狀緣，其作用無需LDLR的參與，尤其適合HoFH患者使用。單獨(dú)使用或與他汀類藥物聯(lián)用，均表現(xiàn)出顯著降低LDL－C水平的作用 ［20］。但是有研究發(fā)現(xiàn)，其不能有效減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生 ［21］，并有潛在的致癌作用，故長(zhǎng)期使用時(shí)仍需謹(jǐn)慎;美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA)批準(zhǔn)其在10歲以上兒童中使用 ［22］。

考來烯胺和考來替泊是臨床常用的膽酸螯合劑，通過在小腸結(jié)合膽汁酸，阻止膽汁酸的再吸收，從而加快膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化和增加肝臟LDLR的合成。但是由于其胃腸道反應(yīng)較大，降低LDL－C水平的效果較差，臨床使用受到限制 ［23］。近年來研發(fā)了一種新藥(鹽酸考來維侖)，研究表明，該藥單獨(dú)使用或與他汀類藥物聯(lián)用均有很好的耐受性和臨床效果 ［23］。

微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( microsomal triglyceride transfer protein，MTTP)抑制劑，代表性藥物為洛美他派( Lomitapide)，商品名Juxtapide，是2012－12－21獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HoFH的新藥，由Aegerion制藥公司研發(fā)。該藥通過結(jié)合和抑制MTTP，能抑制載脂蛋白B (ApoB)脂蛋白的組裝，進(jìn)而抑制乳糜微粒和極低密度脂蛋白的合成，導(dǎo)致血漿LDL－C水平下降 ［24］。該藥與其他藥物的區(qū)別在于其能增加LDL－C的全身清除 ［25］。一項(xiàng)對(duì)29例HoFH患者的臨床研究顯示，40 mg洛美他派治療26周，患者LDL－C水平下降50% (由基線的8. 7 mmol/L下降至4. 3 mmol/L)，且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)其降脂效果更加顯著 ［25］。其最常見的不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用可能誘發(fā)進(jìn)行性肝病。

ApoB合成抑制劑，代表性藥物為米泊美生鈉( Mipomersen sodium)。這是近年來FDA批準(zhǔn)的又一個(gè)治療HoFH的藥物，商品名為Kynamro，由法國(guó)賽諾菲公司研發(fā)，屬于第二代抗轉(zhuǎn)錄藥，是一種合成的硫代磷酸寡核苷酸鈉鹽。作用靶點(diǎn)為Apo B100的信使核糖核酸，與Apo B100蛋白mRNA編碼區(qū)(第3 249～3 268核苷酸)互補(bǔ)配對(duì)，抑制Apo B100的翻譯合成，進(jìn)而降低體內(nèi)LDL－C水平 ［26］。前期臨床研究表明，該藥無論對(duì)于HoFH患者還是HeFH患者均顯示出可喜的療效，但是仍需臨床大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)該藥的有效性及安全性 ［27］。使用過程中特別需要引起注意的是，該藥會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高和肝臟脂肪變性，而且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，肝臟毒性有加重的趨勢(shì)，F(xiàn)DA對(duì)此給予了黑框警告 ［28］。其他常見的不良反應(yīng)主要有注射部位紅斑(該藥用法為局部注射)、疼痛、流感樣癥狀等。

PCSK9抑制劑，代表性藥物有REGN727/SAR236553和AMG145，均為PCSK9的單克隆抗體，通過抑制PCSK9活性、減少LDLR降解和增加LDLR的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)LDL－C的清除。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，現(xiàn)正在進(jìn)行藥物的Ⅲ期臨床研究 ［29］。前期研究表明，該類藥物可以明顯降低FH患者LDL－C水平，與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)能進(jìn)一步降低LDL－C水平，同時(shí)研究觀察患者的耐受性較好 ［24，30］。

2. 3　血液濾過　臨床運(yùn)用血液濾過的方法清除LDL－C至今約有40年時(shí)間，研究證實(shí)，這是唯一能延緩HoFH患者動(dòng)脈粥樣硬化和延長(zhǎng)生存期的方法;這部分患者由于常規(guī)藥物治療效果不理想，常早年夭折;通過血液濾過的方法可以使LDL－C水平下降55%～75% ［31］。常用方法包括肝素誘導(dǎo)體外LDL－C沉淀( heparininduced extracorporeal LDL－C holesterol precipitation，HELP)、硫酸葡聚糖吸附( dextran sulfate absorption，DSA)、雙重過濾血漿濾過　( double filtration plasmapheresis，DFPP)、脂蛋白直接吸附( direct adsorption of lipoproteins，DALI)和免疫吸附法。隨機(jī)對(duì)照研究表明，2周1次的血液濾過加上40 mg/d的辛伐他汀(血液濾過組)與單純辛伐他汀組比較，血液濾過組LDL－C水平下降更多 ［32］。由于血液濾過后患者體內(nèi)膽固醇會(huì)反彈，所以要求每1～2周1次。研究表明，長(zhǎng)期進(jìn)行血液濾過是安全的 ［33－34］。Beigel等 ［34］對(duì)一家系中2例臨床診斷為HoFH的患者進(jìn)行長(zhǎng)期血液濾過，時(shí)間均長(zhǎng)達(dá)20年以上，顯著延長(zhǎng)了患者的存活期，且未出現(xiàn)并發(fā)癥，而同家系中另1例患者則早年夭折。研究表明，影響血液濾過效果的因素取決于是否堅(jiān)持長(zhǎng)期濾過、開始時(shí)間和濾過強(qiáng)度 ［34］。開始時(shí)間一般推薦從6～7歲時(shí)開始 ［31］。

2. 4基因治療和外科手術(shù)　由于缺乏合適的基因載體、不能持續(xù)的基因表達(dá)和安全性問題，目前基因治療大多還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。近年來，有兒童成功肝移植的報(bào)道，表明該方案也是安全有效的，但是由于缺少供體、復(fù)雜的移植技術(shù)和移植后管理，使該方案仍未被臨床廣泛接受 ［32］。

2. 5　特殊人群的治療

2. 5. 1兒童　FH患者自出生即具有動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，F(xiàn)H患兒動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯增加，說明FH患兒易于早期發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)于這部分患兒早期診斷和治療以減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生就顯得尤為重要 ［35－36］。2013年EAS提出累積LDL－C概念，明確提出了早期降脂治療的重要性 ［2］。由于FH家庭注意低脂飲食，患兒LDL－C水平常低于預(yù)期水平，黃色瘤等也出現(xiàn)較晚。

兒童何時(shí)進(jìn)行血脂檢查，目前仍存在爭(zhēng)議。正常臍帶血LDL－C參考范圍35～70 mg/dl，盡管通過臍帶血LDL－C篩查FH是一個(gè)好的想法，但是由于FH新生兒和非FH新生兒LDL－C水平有明顯的重疊，所以假陽性率較高。2歲以下兒童血脂水平不穩(wěn)定，目前尚無血脂異常參考標(biāo)準(zhǔn) ［37］。血脂觀察臨床研究　( Lipid Research Clinics prevalence studies)表明，2歲兒童血脂達(dá)到成年人的水平 ［38］。然而美國(guó)國(guó)民健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查( National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANESs)顯示，7～9歲時(shí)兒童血脂才能達(dá)到成人水平，因此建議血脂普查最好在7～9歲開始，但是對(duì)于目標(biāo)篩查的患兒2歲以后即可開始 ［39］。

考慮到藥物對(duì)人體的不良反應(yīng)及兒童生長(zhǎng)發(fā)育需要膽固醇，兒童何時(shí)進(jìn)行降脂治療仍是一個(gè)需要探討的話題。ESA共識(shí)認(rèn)為，兒童2歲之內(nèi)不應(yīng)嚴(yán)格限制膽固醇的攝入，開始他汀類藥物治療的時(shí)間最好在8～10歲之后，但是ESA共識(shí)和其他指南也強(qiáng)調(diào)，HoFH患兒應(yīng)盡可能早地接受包括他汀類藥物在內(nèi)的降脂藥物治療 ［40］。Cochrane綜述和薈萃分析結(jié)果均表明，他汀類藥物對(duì)FH患兒的治療安全有效 ［41－42］。一項(xiàng)納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，研究對(duì)象均為年齡8～18周歲的FH患兒，476例患兒接受12～104周的他汀類藥物治療，而322例患兒接受安慰劑治療，薈萃結(jié)果顯示，他汀類藥物治療組患兒TC、LDL－C、ApoB水平顯著下降，與安慰劑組比較，他汀類藥物治療組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率、性發(fā)育、肌肉毒性或肝臟毒性無差異;對(duì)8～18歲的FH患兒使用他汀類藥物治療是安全有效的，但不足之處是研究時(shí)間很短 ［42］。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的回顧性研究表明，在185例使用普伐他汀的FH患兒中，僅有13%的患兒出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，4例患兒出現(xiàn)肌病 ［43］。兒童長(zhǎng)期治療的安全性仍缺乏大樣本多中心的研究數(shù)據(jù)。目前德國(guó)允許8歲以上兒童使用普伐他汀，9歲以上兒童可以使用氟伐他汀，10歲以上兒童可以使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀 ［44］。FDA則認(rèn)為，8歲以上兒童可以使用普伐他汀，10歲以上兒童可以使用洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀 ［44］。

2. 5. 2孕婦　FH女性如果準(zhǔn)備妊娠，妊娠前需停用他汀類藥物。妊娠前夫妻雙方可行基因檢測(cè)，以了解有無出生FoFH或FeFH患兒的可能性。妊娠期間可行羊水細(xì)胞基因監(jiān)測(cè) ［45］。由于計(jì)劃生育單獨(dú)二胎政策的執(zhí)行 ［46］，HoFH患兒的父母對(duì)于再次妊娠抱有很高的期望值，但是同時(shí)又有極大的擔(dān)憂。從理論上講，如果明確了父母雙親基因突變位點(diǎn)，通過檢測(cè)妊娠母親胎盤絨毛或羊水脫落細(xì)胞，了解胎兒是否攜帶家系致病突變位點(diǎn)和數(shù)目，能早期發(fā)現(xiàn)FoFH或FeFH胎兒，及時(shí)終止妊娠。安貞醫(yī)院聯(lián)合協(xié)和醫(yī)院率先在國(guó)內(nèi)開展了該項(xiàng)工作，在入選的7例家系中，1例診斷為FoFH后終止妊娠，其余6例中1例無突變，5例為FeFH胎兒，其后隨訪1年均未出現(xiàn)重癥患兒，這是將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的又一個(gè)大膽嘗試 ［47］。

Toleikyte等 ［48］隨訪分析1967—2006年間挪威醫(yī)學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)學(xué)出生登記處的資料，40年間共有1 093例FH孕婦和2 000 000例普通孕婦納入研究，隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組間早熟、低出生體質(zhì)量和先天性疾病的發(fā)生率無差異。但是妊娠期間由于雌激素的作用，孕婦體內(nèi)TC、LDL－C水平會(huì)升高，在6個(gè)月左右達(dá)高峰 ［49］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和尸檢結(jié)果均表明，F(xiàn)H母體的胎兒動(dòng)脈粥樣硬化更明顯 ［50］。

FH孕婦妊娠期間如何控制血脂，目前仍缺乏絕對(duì)安全有效的方法。一項(xiàng)針對(duì)健康孕婦的研究表明，低膽固醇、低飽和脂肪酸飲食能調(diào)節(jié)妊娠中期胎兒胎盤血流、減少子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，并且能顯著減少低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生 ［51］。但是仍缺乏對(duì)FH患者的研究。鑒于藥物可能導(dǎo)致胎兒畸形或孕婦流產(chǎn)，孕婦妊娠期是否能接受他汀類降脂藥物或非他汀類降脂藥物治療，目前仍缺少大樣本的研究。研究表明，在意外妊娠初期使用他汀類藥物，胎兒缺陷比例高，但這種現(xiàn)象主要發(fā)生在服用脂溶性他汀類藥物(洛伐他汀和辛伐他汀)的孕婦 ［52］。另外一項(xiàng)研究也出現(xiàn)同樣的結(jié)果 ［53］。原因可能為脂溶性他汀類藥物易通過胎盤屏障到達(dá)胎兒體內(nèi)。但是近期一項(xiàng)小樣本前瞻性研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，妊娠期前3個(gè)月服用他汀類藥物的胎兒畸形和流產(chǎn)的發(fā)生率沒有區(qū)別 ［54］。妊娠期藥物治療的安全性尚需大樣本的研究進(jìn)一步明確。

HoFH女性患者妊娠時(shí)其本人及胎兒的風(fēng)險(xiǎn)均較高。對(duì)孕婦而言，由于妊娠期間的血流動(dòng)力學(xué)改變，可能影響到患者的生命，特別是對(duì)于已經(jīng)有動(dòng)脈粥樣硬化和主動(dòng)脈瓣狹窄的高齡孕婦;對(duì)于胎兒而言，顯著升高的LDL－C水平影響血液流變學(xué)，進(jìn)而導(dǎo)致子宮胎盤循環(huán)紊亂，引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。如果HoFH女性患者要妊娠的話，建議年齡要早、妊娠期間進(jìn)行血液濾過治療并且妊娠期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。Beigel等 ［34］對(duì)1家系中2例HoFH女性患者進(jìn)行了血液濾過的長(zhǎng)期療效觀察，患者血液濾過時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20年以上，先后采用血漿濾過、DSA、DALI等方法，每2周1次，該2例患者數(shù)次妊娠期間均堅(jiān)持血液濾過治療，效果較理想，該方法不失為HoFH患者的最佳選擇。

3 FH患者的篩查和管理

2013年EAS報(bào)道，F(xiàn)H診斷率最高的國(guó)家是新西蘭(達(dá)估測(cè)的71%)，其次是挪威( 43%) ［2］。我國(guó)雖然人口基數(shù)大，但國(guó)內(nèi)對(duì)該疾病家系的報(bào)道僅百余例，可能與患者未及時(shí)就診或臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足等有關(guān)，部分患者在皮膚科、骨科、眼科就診時(shí)發(fā)現(xiàn) ［10］。

FH目前診斷率較低，對(duì)于確診患者的親屬進(jìn)行篩查是發(fā)現(xiàn)家族中其他患者最好的辦法。但是這得依靠確診患者通知其親屬并建議進(jìn)一步檢查才能實(shí)現(xiàn)。研究表明，由于缺乏健康知識(shí)以及家庭和社會(huì)的動(dòng)力，造成疑似患者的檢出率下降，同時(shí)使得其向親屬宣教FH的風(fēng)險(xiǎn)不足，親屬可能誤解信息的重要性或認(rèn)為這與其無關(guān)，所以，專業(yè)的臨床醫(yī)師在給確診者安排這樣的聯(lián)系任務(wù)之前，需充分評(píng)估確診者的健康知識(shí)和社會(huì)情況并積極給予幫助和隨訪 ［55］。

如何進(jìn)行FH患者的篩查目前仍存在爭(zhēng)議。早期的血脂指南 ［56］建議，對(duì)有早發(fā)心血管疾病、血脂異?；蛘叻逝旨易迨返幕純簷z測(cè)血脂，稱為目標(biāo)篩查，但是該方法性價(jià)比不高，同時(shí)漏診的風(fēng)險(xiǎn)較高。改進(jìn)的篩查方案稱為級(jí)聯(lián)篩查，即對(duì)目標(biāo)篩查出的患者第一、二級(jí)親屬檢查，該方法雖然提升了檢出率，但是仍可能有相當(dāng)多的患者漏診。針對(duì)上述缺點(diǎn)，近年來提出血脂普查的策略，但是該方法的性價(jià)比、作用、對(duì)患兒和父母的心理影響等均還不確定 ［22］。對(duì)于篩查工作是檢測(cè)血脂還是基因的問題，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所( National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南 ［57］建議對(duì)于所有FH患者及其近親進(jìn)行DNA檢測(cè)。但是由于部分患者是多基因遺傳，傳統(tǒng)的突變位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果可能為陰性。對(duì)這樣的患者進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查的作用有限。所以采用基因級(jí)聯(lián)篩查的方法主要在有明確基因突變位點(diǎn)的先癥者親屬中進(jìn)行，其他人群建議進(jìn)行血脂級(jí)聯(lián)篩查。

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于FH的診斷、治療和管理尚缺乏合理有效的措施，現(xiàn)狀令人堪憂。由于臨床醫(yī)師和患者自身對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不充分，造成臨床誤診率和漏診率高。部分患者雖然確診為FH，但對(duì)其危害認(rèn)識(shí)不足或治療費(fèi)用高，使得血脂控制不易達(dá)標(biāo)，所以政府加大投入及盡早制定符合中國(guó)人群指南的任務(wù)迫在眉睫。