他汀類藥物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展

苑 杰，齊文風(fēng)，劉 勉，劉 昊，王海濤，付華斌，袁建新，王 靜

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·專題研究·

他汀類藥物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展

苑 杰，齊文風(fēng)，劉 勉，劉 昊，王海濤，付華斌，袁建新，王 靜

他汀類藥物可降低患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物的心臟病患者抑郁癥發(fā)生率較不服用他汀類藥物者明顯減少。本文介紹了血脂水平與抑郁癥的關(guān)系、他汀類藥物對不同疾病患者抑郁癥的影響及其抗抑郁癥的機(jī)制，表明他汀類藥物能夠降低抑郁癥程度或患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，改善抑郁癥患者的預(yù)后。

抑郁癥；他汀類藥物；膽固醇

苑杰，齊文風(fēng)，劉勉，等.他汀類藥物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(24)：2876-2880.[www.chinagp.net]

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他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)界里程碑式的成果，他汀類藥物不僅能夠降低血清膽固醇水平，還能通過改善血管內(nèi)皮功能、抗感染及抗氧化作用、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制平滑肌細(xì)胞增殖及遷移等，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、缺血性腦卒中、糖尿病血管病變、心律失常、阿爾茨海默病、高血壓等心腦血管疾病中發(fā)揮作用[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，越來越多的研究認(rèn)識到他汀類藥物是治療抑郁癥的可行藥物，能夠降低抑郁癥程度或患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，改善抑郁癥患者的預(yù)后。本文就他汀類藥物與抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血脂水平與抑郁癥的關(guān)系

血脂水平與抑郁癥存在關(guān)系，他汀類藥物的使用有助于減輕抑郁癥狀。在年輕成年女性的研究中，調(diào)查抑郁癥狀、健康行為、血脂水平的關(guān)系，結(jié)果表明，抑郁癥與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)呈中度負(fù)相關(guān)，重度抑郁癥與低的不溶解膳食纖維攝入有關(guān)，兩者均與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C有關(guān)。中介效應(yīng)分析表明，在未校正的分析中，抑郁癥通過膳食纖維攝入對LDL-C有間接效應(yīng)，校正后并無此效應(yīng)。抑郁癥與年輕成年女性血清LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，但是這些關(guān)系并不是被不良的生活方式介導(dǎo)的[2]。

對305例美國海軍女兵的研究表明，膽固醇〔高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)〕、果糖胺、三酰甘油、游離脂肪酸(FFA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和P物質(zhì)能夠解釋抑郁癥的27%。升高的LDL、三酰甘油、果糖胺及ACTH水平能夠改善情緒，其他生物標(biāo)志物，包括血糖、皮質(zhì)醇和C反應(yīng)蛋白水平與情緒無相關(guān)關(guān)系。正常情緒狀態(tài)與8種血清標(biāo)志物水平有關(guān)，升高的HDL水平和降低的LDL水平與負(fù)性情緒有關(guān)[3]。

而隨訪研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，為了探索妊娠期間血脂水平與抑郁癥評分之間是否存在關(guān)系，對238名孕婦在妊娠5～13周、20～26周、30～36周進(jìn)行隨訪，抑郁癥采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)評估，血清三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C是主要的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，婚姻狀況(已婚或未婚)、體力活動(dòng)(主動(dòng)或積極/低或非常低的活動(dòng))、非計(jì)劃妊娠(是/否)、妊娠前體質(zhì)指數(shù)(BMI)(<25 kg/m2/≥25 kg/m2)、廣泛性焦慮障礙(否/是)和自殺意念(無/有)被認(rèn)為是潛在的混雜因素。利用線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析，EPDS 評分隨著妊娠時(shí)間增長而降低，第一階段8.89〔95%CI(8.28，9.51)〕、第二階段7.32〔95%CI(6.67，7.97)〕、第三階段7.08〔95%CI(6.41，7.74)〕。HDL-C水平與EPDS評分呈負(fù)相關(guān)〔β=-0.080,95%CI(-0.157，-0.002)〕，其他血脂水平與EPDS評分無直線相關(guān)關(guān)系。在調(diào)整了社會(huì)-經(jīng)濟(jì)、人口、行為、營養(yǎng)、生化和心理障礙等因素后，HDL-C水平與妊娠期間EPDS評分呈負(fù)相關(guān)[4]。

2 他汀類藥物對不同疾病患者抑郁癥的影響

2.1 對心理結(jié)局的影響 他汀類藥物能夠治療抑郁癥及改善情緒，降低患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，改善抑郁癥預(yù)后。一項(xiàng)Meta分析納入了7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括2 105例受試者，分別對抑郁癥和情緒的結(jié)局進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，他汀類藥物與情緒得分的改善相關(guān)〔標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)=-0.43，95%CI(-0.61,-0.24)〕[5]。

他汀類藥物與抗抑郁癥藥物聯(lián)合使用能夠增加抗抑郁癥療效。以60例重度抑郁癥患者 (平均年齡為32.2歲，53%為男性)為受試者，隨機(jī)分配接受40 mg/d西酞普蘭加20 mg/d阿托伐他汀(阿托伐他汀組)或40 mg/d西酞普蘭加安慰劑(安慰劑組)治療。使用漢密爾頓抑郁量表(HDRS)分別于基線、試驗(yàn)結(jié)束第3周、第6周和第 12周進(jìn)行評估，同時(shí)評估基線和試驗(yàn)結(jié)束第12周的血脂水平，結(jié)果顯示，HDRS評分隨著時(shí)間而降低，阿托伐他汀組較安慰劑組的抑郁癥狀減少更多。同安慰劑組相比，阿托伐他汀組總膽固醇、三酰甘油和LDL水平隨時(shí)間增加明顯降低，而HDL水平隨時(shí)間增加明顯增高[6]。

在瑞典，調(diào)查是否使用他汀類藥物與患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)變化相關(guān)(n=4 607 990)，獲得≥40歲成年人關(guān)于抑郁癥的診斷和2006—2008年他汀類藥物的處方信息，采用Logistic回歸分析，結(jié)果表明，使用任何他汀類藥物比未使用他汀類藥物患者能夠降低患抑郁癥概率的8%〔比值比(OR)=0.92，95%CI(0.89，0.96)，P=0.001〕。辛伐他汀有保護(hù)作用〔OR=0.93，95%CI(0.89,0.97)，P=0.001〕，而阿托伐他汀能夠增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.11，95%CI(1.01，1.22)，P=0.032〕，任何他汀類藥物能夠降低≥40歲成年人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

關(guān)于使用他汀類藥物能否改善抑郁癥患者預(yù)后，隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析納入滿足以下條件的研究：任何類型的他汀類藥物與安慰劑相比的隨機(jī)對照試驗(yàn)，測得的抑郁癥評分作為一個(gè)連續(xù)變量或二分類變量；在Medline、EMBase、PsycINFO、Cochrane圖書館和計(jì)算機(jī)檢索抑郁癥、他汀類藥物相關(guān)隨機(jī)對照研究。由2位檢索者獨(dú)立評估納入研究是否合格并提取數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，他汀類藥物治療與安慰劑治療相比能夠明顯減少抑郁癥狀〔β=-0.11，95%CI(-0.20，-0.02)，P=0.02，I2=0〕；他汀類藥物治療也可以減少抑郁癥的不良事件〔危險(xiǎn)比(RR)=0.90,95%CI(0.81，1.00)，P=0.05,I2=0〕，改善患者的抑郁癥程度[8]。Parsaik等[9]的薈萃分析也表明，使用他汀類藥物患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%〔OR=0.68，95%CI(0.52，0.89)〕。

2.2 對心血管疾病患者抑郁癥的影響 既往研究表明，服用他汀類藥物的心臟病患者比未服用者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低[10]。他汀類藥物的使用能夠降低冠狀動(dòng)脈疾病患者的總膽固醇水平，減少抑郁癥狀[11]。為調(diào)查抑郁癥和高脂血癥的關(guān)系以及抑郁癥的發(fā)病是否與高脂血癥患者服用他汀類藥物有關(guān)，從臺灣全民健康保險(xiǎn)研究資料庫檢索數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,以2000—2002年新診斷的無抑郁癥病史的高脂血癥患者26 852例為暴露組以及對照組107 408例，結(jié)果表明，高脂血癥患者表現(xiàn)出抑郁癥的高風(fēng)險(xiǎn)和合并癥，如高血壓、糖尿病和睡眠障礙。服用他汀類藥物的高脂血癥患者比未服用他汀類藥物的患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低，高脂血癥增加了患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，而服用他汀類藥物可以降低患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

根據(jù)冠心病患者階段服用藥物的不同分為連續(xù)性服用他汀組、間斷性服用他汀組以及未使用降脂藥物組，觀察3組焦慮、抑郁、敵對狀態(tài)，結(jié)果提示，連續(xù)性服用他汀類藥物能夠使抑郁、焦慮、敵對水平呈現(xiàn)持續(xù)下降，且心理評分與血清總膽固醇水平無相關(guān)關(guān)系。心理障礙的發(fā)病可能與腦內(nèi)免疫炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)，而他汀類藥物對免疫炎癥和氧化應(yīng)激均有不同程度的預(yù)防和治療作用，同時(shí)可增強(qiáng)抗氧化酶活性，減少自由基產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，改善腦細(xì)胞血液循環(huán)，可能為改善冠心病患者心理狀態(tài)的機(jī)制[13]。對冠心病患者的前瞻性研究表明，使用他汀類藥物能夠降低冠心病患者隨后患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[14]。研究以在舊金山灣區(qū)12個(gè)門診就診的965例冠心病患者為受試者，研究他汀類藥物基線水平的使用(2000—2002年)與隨后的抑郁癥之間的關(guān)系，結(jié)果表明，965例患者中，629例(65%)使用他汀類藥物。在基線水平，他汀類藥物使用者比未使用者的患者健康問卷抑郁量表(PHQ)評分低〔(4.8±0.2)分與(5.9±0.3)分,P<0.01〕。他汀類藥物使用者比未使用者在基線水平(17%與24%，P=0.02)和隨訪期間(28%與40%，P=0.01)患抑郁癥(PHQ評分≥10分)的概率低。在基線水平，無抑郁癥的776例患者中，他汀類藥物的使用能夠降低后續(xù)發(fā)展為抑郁癥概率的48%〔OR=0.52，95%CI(0.38，0.73)，P=0.01〕。在調(diào)整潛在的混雜變量后，使用他汀類藥物仍然能夠降低后續(xù)發(fā)展為抑郁癥概率的38%[14]。

研究表明，他汀類藥物的使用與有心臟事件患者患抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)[15]。2005年6月—2006年3月從澳大利亞吉朗醫(yī)院收集具有心臟事件的患者，對進(jìn)行血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(n=193)的住院患者前瞻性隨訪9個(gè)月來評估抑郁癥的發(fā)展，分別用結(jié)構(gòu)化臨床訪談數(shù)據(jù)以及醫(yī)院用焦慮和抑郁量表收集出院后3個(gè)月(T1)及出院后9個(gè)月(T2)的抑郁癥數(shù)據(jù)。對臨床、心理和人口混雜因素進(jìn)行控制，采用Logistic回歸模型對他汀類藥物治療與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果表明，出院時(shí)，157例(81.3%)接受他汀類藥物治療；調(diào)整可能的混雜因素后，在T1時(shí)，他汀類藥物的使用具有保護(hù)作用，可降低抑郁癥、輕微抑郁癥或惡劣心境發(fā)生可能性的69%〔95%CI(0.097，0.972)，P=0.045〕；在T2時(shí)，他汀類藥物的使用具有保護(hù)作用，能夠降低抑郁癥發(fā)生可能性的79%〔95%CI(0.052，0.876)，P=0.032〕；回歸模型顯示能夠預(yù)測T2時(shí)的抑郁癥得分，并能夠解釋36.3%的變異[15]。

2.3 對神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者抑郁癥的影響 他汀類藥物除了使冠心病患者獲益外，對阿爾茨海默病、腦卒中、黃斑變性等患者也有益處[16-17]。

研究將40例腔隙性腦梗死患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，對照組采用阿司匹林、尼莫地平、血塞通、奧拉西坦等藥物治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀，治療前及治療4周后評價(jià)兩組抑郁癥程度，結(jié)果表明，對照組及試驗(yàn)組治療前后抑郁癥程度均有差異，且兩組治療后對比有差異。瑞舒伐他汀在常規(guī)治療降低抑郁癥評分的基礎(chǔ)上，能夠進(jìn)一步降低抑郁癥評分[18]。而卓賢進(jìn)等[19]將腦梗死患者分為3組，阿托伐他汀強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、無降脂組，分析治療前及隨訪3個(gè)月后漢密頓抑郁量表(HAMD)評分的變化，結(jié)果表明，阿托伐他汀強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組患者治療前后HAMD評分無差異，治療3個(gè)月后，女性HAMD評分高于男性，但組間阿托伐他汀劑量、血脂水平無差異。

對腦卒中患者的隨訪研究表明，他汀類藥物的使用能夠降低后續(xù)患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[20]。研究對423例患者在腦卒中2周后進(jìn)行評價(jià)，對其中288例(68%)患者進(jìn)行1年隨訪。423例患者中251例(59%)使用他汀類藥物，他汀類藥物的使用與腦卒中后抑郁癥(PSD)不相關(guān)，但能減少患PSD的風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物使用者隨訪1年的抑郁癥評分較低，他汀類藥物的使用與腦卒中后1年患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[20]。

以臺灣縱向健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫2000年確定的11 218例首次急性住院的腦卒中患者為受試者，單獨(dú)隨訪每例患者1年，以確定這些患者后續(xù)是否被診斷出患有抑郁癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪1年期間，每100例腦卒中他汀類藥物使用者和未使用者抑郁癥的發(fā)生率分別為5.52%〔95%CI(4.70%,6.43%)〕和3.46%〔95%CI(3.08%,3.88%)〕;COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，隨訪1年期間，他汀類藥物使用者相比未使用者患抑郁癥調(diào)整后的HR=1.59；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者定期他汀類藥物使用者相比不規(guī)則他汀類藥物使用者患抑郁癥調(diào)整后的HR=1.65；然而，腦卒中患者他汀類藥物未使用者相比不規(guī)則他汀類藥物使用者未增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

3 抗抑郁癥的機(jī)制

最近的報(bào)道表明，他汀類藥物治療與患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[5]，盡管潛在的抗抑郁癥作用機(jī)制仍是未知的。有證據(jù)表明，在治療抑郁癥過程中，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性起著重要的作用，神經(jīng)系統(tǒng)中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白水解，通過組織型纖溶酶原激活劑(tPA)-纖溶酶途徑能調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，他汀類藥物可以通過tPA-纖溶酶原途徑增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子達(dá)到抗抑郁癥作用[22]。炎癥和炎性遞質(zhì)能夠增加抑郁癥的易感性，他汀類藥物和阿司匹林的使用與患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[23]。

Isingrini等[24]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥大鼠血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)表達(dá)明顯升高，內(nèi)皮功能受損，阿托伐他汀可使其內(nèi)皮功能得到改善。抑郁癥可能通過損傷血管內(nèi)皮功能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，他汀類藥物干預(yù)可保護(hù)抑郁癥大鼠血管內(nèi)皮，與未接受降脂治療的高脂血癥大鼠相比，接受他汀類藥物治療的大鼠患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

總之，血脂水平與抑郁癥狀存在一定的相關(guān)性，他汀類藥物能夠改善心理結(jié)局，在心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中能夠既降低血脂水平，又能改善抑郁癥狀，降低抑郁癥的發(fā)生率。由于心血管疾病的長期影響，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥，而抑郁癥可增加整個(gè)群體和冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管疾病發(fā)作的危險(xiǎn)，當(dāng)他汀類藥物的使用無法改善其抑郁癥狀時(shí)，則需要加用抗抑郁癥藥物，但已有研究表明抗抑郁癥藥物能夠加重頸部AS[25]，增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[26]，因此在治療PSD時(shí)應(yīng)該評估其是否獲益，選擇抗抑郁癥藥物時(shí)應(yīng)選擇對斑塊影響小的藥物，且不能與他汀類藥物發(fā)生配伍禁忌，在心血管疾病與抑郁癥合并時(shí)選擇哪種他汀類藥物及抗抑郁癥藥物成為未來研究努力的方向。

本課題作者貢獻(xiàn)：苑杰：設(shè)計(jì)思路并對文章負(fù)責(zé)；齊文風(fēng)：資料收集工作，撰寫論文；劉勉：進(jìn)行文章修改及補(bǔ)充；王海濤、劉昊、付華斌：文獻(xiàn)閱讀以及臨床經(jīng)驗(yàn)提供；王靜：進(jìn)行質(zhì)量控制及專家咨詢、審校。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress on Relationship Between Statins and Depressive Disorder

YUANJie,QIWen-feng,LIUMian,etal.

InstituteofMentalHealth,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

Statins can reduce the risk of depressive disorder.Researches have found that the usage of statins is associated with lower rate of depressive disorder among patients with heart disease.This paper introduced the relationship between blood lipid level and depressive disorder,the effect of statins on the depressive disorder in patients with different diseases and the mechanism of statins reducing depression.It is shown that statins can reduce the risk of depressive disorder and improve the prognosis of patients with depressive disorder.

Depressive disorder；Statins；Cholesterol

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81201048)

063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所(苑杰)，心理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)碩士研究生(齊文風(fēng))，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(王海濤)，心理學(xué)院(袁建新)；東莞理工學(xué)院心理健康教育與咨詢中心(劉勉)；華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(劉昊)；華北理工大學(xué)附屬解放軍256醫(yī)院(付華斌)；唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院(王靜)

王靜，063000河北省唐山市，唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院；

E-mail:tsphyj@126.com

R 749.42

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.24.001

2015-03-14；

2015-07-08)

【編者按】 世界衛(wèi)生組織最新調(diào)查統(tǒng)計(jì)，全球抑郁癥發(fā)病率約為53.1%，而在發(fā)達(dá)國家接近60.0%，全球抑郁癥患者達(dá)3.4億，重度抑郁癥患者已有8 900多千萬。我國85%的人處于亞健康狀態(tài)，與心理應(yīng)激相關(guān)的疾病患者占人群的45%～60%，抑郁癥發(fā)病率約為24%。抑郁癥已經(jīng)成為世界第4大疾病，預(yù)計(jì)到2020年可能將成為僅次于心臟疾病的人類第2大疾病，抑郁癥將成為21世紀(jì)人類的主要?dú)⑹?。及早發(fā)現(xiàn)和及早預(yù)防抑郁癥的發(fā)生，是保護(hù)人們心理健康穩(wěn)定的重要因素。為此，本期“專題研究”欄目組織多中心多位專家探討他汀類藥物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展，復(fù)發(fā)及病程對抑郁癥患者心率變異性的影響，抑郁癥患者多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因可變串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性，抑郁癥患者的家庭分型及其對自殺意念的影響，希望能對廣大精神疾病工作者診治抑郁癥有所幫助。