強(qiáng)制性運(yùn)動療法促進(jìn)腦卒中后功能恢復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

劉培樂，白玉龍

·綜述·

強(qiáng)制性運(yùn)動療法促進(jìn)腦卒中后功能恢復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

劉培樂，白玉龍

本文主要綜述強(qiáng)制性運(yùn)動療法(CIMT)對腦卒中后肢體運(yùn)動能力恢復(fù)的起效機(jī)制。CIMT可促進(jìn)側(cè)腦室室管膜下區(qū)神經(jīng)元的新生，并促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)新生神經(jīng)元的存活和分化；還可促進(jìn)來自健側(cè)大腦的皮質(zhì)脊髓束纖維在脊髓頸段向患肢側(cè)的交叉，進(jìn)而對神經(jīng)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生可塑性影響。生長抑制蛋白勿動蛋白(Nogo-A)可因CIMT訓(xùn)練而下調(diào)，從而減弱神經(jīng)損傷后對纖維生長的抑制。除此之外，CIMT還可通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、Rho激酶等的表達(dá)而發(fā)揮治療作用。盡管如此，CIMT所引起的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)重塑是否在肢體功能支配過程中真正發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步證實，分子機(jī)制的研究也多缺乏必要的相關(guān)分子抑制與促進(jìn)效應(yīng)的論證。

腦卒中；強(qiáng)制性運(yùn)動療法；康復(fù)；肢體功能；綜述

[本文著錄格式] 劉培樂，白玉龍.強(qiáng)制性運(yùn)動療法促進(jìn)腦卒中后功能恢復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015,21 (8):913-916.

CITED AS:Liu PL,BaiYL.Advance in mechanisms of constraint induced movement therapy onmotor function rehabilitation after stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(8):913-916.

腦卒中，又稱腦血管意外，是一類嚴(yán)重危害人類健康與生命安全的臨床常見疾病。雖然許多患者在腦卒中發(fā)生后會經(jīng)歷一定程度的自發(fā)性功能恢復(fù)，但多數(shù)會遺留不同程度的后遺癥。

正是因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷恢復(fù)的困難，人們從未中斷過對促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方法的探索。許多研究證明，腦卒中后神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性表現(xiàn)與其在發(fā)育過程中表現(xiàn)出的可塑性有很大相似性[1]。這為腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)提供了可能，也可能是臨床上各種康復(fù)治療方法能夠取得良好效果的原因所在。

作為康復(fù)治療方法的一種，強(qiáng)制性運(yùn)動療法(constraint inducedmovement therapy,CIMT)在腦卒中康復(fù)過程中的療效已得到比較廣泛的認(rèn)可和高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[2]，其理論基礎(chǔ)建立在 “習(xí)得性廢用(learned non-use)”之上。上世紀(jì)中期，Taub等最先提出習(xí)得性廢用的概念，其研究發(fā)現(xiàn)雖然去感覺神經(jīng)支配猴子的上肢有足夠的運(yùn)動神經(jīng)支配，但在日常活動中它們卻不使用患肢[3]。這種因過度依賴健側(cè)肢體的代償而阻礙患側(cè)肢體功能恢復(fù)的現(xiàn)象稱為習(xí)得性廢用[4]。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，在沒有直接神經(jīng)系統(tǒng)損傷的情況下固定松鼠猴上臂末端125～169 d后，其皮層手指代表區(qū)面積逐漸減小，而腕部和前臂代表區(qū)面積逐漸增大，解除固定后這樣的改變會恢復(fù)到正常狀態(tài)[5]，這在一定程度上解釋了習(xí)得性廢用出現(xiàn)的原因。為了克服習(xí)得性廢用，CIMT通過固定健側(cè)肢體來增加患者對患肢的使用。其起效機(jī)制離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的重塑。多年來學(xué)者們從血管新生、腦區(qū)新陳代謝強(qiáng)度、神經(jīng)元新生、腦區(qū)激活、蛋白分子表達(dá)等多個方面進(jìn)行著探索，雖距完全揭開CIMT起效機(jī)制的神秘面紗還相去甚遠(yuǎn)，但也取得了大量研究成果。

1 神經(jīng)元新生

神經(jīng)元不能再生的觀點早已成為過去，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室室管膜下區(qū)(subventricular zone,SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(subgranular zone,SGZ)存在可以分化發(fā)育成為新生神經(jīng)元的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)[6-10]。有研究認(rèn)為室周器官(circumventricular organs,CVOs)也存在NSCs，CVOs是位于第三腦室和第四腦室室壁周圍特定部位的特殊分化結(jié)構(gòu)。目前公認(rèn)的CVOs包括穹窿下器、終板血管器、正中隆起、連合下器、最后區(qū)等[11]。有學(xué)者也將覆有腦室上皮的神經(jīng)垂體、松果體、脈絡(luò)叢等列為CVOs。人們發(fā)現(xiàn)腦卒中可以激活這些區(qū)域的NSCs，誘導(dǎo)其發(fā)育成為神經(jīng)元[12]。更有研究證明，腦卒中后紋狀體的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分化成為神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而分化成為表達(dá)NeuN的成熟神經(jīng)元，并形成有分支的突起[13-14]。

那么CIMT是否會通過影響神經(jīng)元的新生發(fā)揮作用呢？結(jié)構(gòu)MRI(structuralMRI)研究證明，CIMT后，腦卒中患者病灶同側(cè)和對側(cè)的感覺和運(yùn)動區(qū)域以及兩側(cè)海馬的灰質(zhì)面積都顯著增加，而灰質(zhì)面積的增加可能是由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增生與遷移引起，也可能是樹突與突觸數(shù)量增加[15]。另一項研究表明，CIMT訓(xùn)練后SVZ區(qū)和損傷的皮層區(qū)域有更多的DCX+細(xì)胞，提示CIMT增加了上述區(qū)域遷移神經(jīng)元和/或處于發(fā)育初期神經(jīng)元的數(shù)目[16]。這些并不足以充分證明CIMT促進(jìn)神經(jīng)元新生這一假設(shè)。進(jìn)一步的動物實驗以5-溴脫氧尿嘧啶核苷(Brdu)作為新生細(xì)胞標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)模擬CIMT的強(qiáng)制肢體運(yùn)動并不能改變局灶性皮層卒中后的梗死面積，但是可促進(jìn)SVZ區(qū)的神經(jīng)元新生(Brdu+/DCX+與對照相比增加)，并促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)新生神經(jīng)元的存活和分化(該區(qū)Brdu+/NeuN+細(xì)胞增加)[17]，為上述假設(shè)提供了直接證據(jù)支持。

2 神經(jīng)通路的可塑性變化

在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟以及后天學(xué)習(xí)與實踐過程中，神經(jīng)元突起與突觸不斷發(fā)生著可塑性變化，腦卒中功能的恢復(fù)與這種可塑性變化有著千絲萬縷的聯(lián)系。

作為一種生長抑制蛋白，勿動蛋白(Neurite outgrow th inhibitor-A,Nogo-A)在神經(jīng)損傷恢復(fù)過程中起重要調(diào)控作用。Lindau等觀察到，抗Nogo-A治療可以促進(jìn)發(fā)自健側(cè)的皮質(zhì)脊髓束纖維在頸段脊髓向患肢側(cè)脊髓的交叉投射[18]。研究人員對腦卒中大鼠進(jìn)行了為期2周的蛛網(wǎng)膜下腔抗Nogo-A抗體注射治療，緊接著進(jìn)行2周的高強(qiáng)度康復(fù)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)大面積腦卒中大鼠的前肢功能幾乎完全恢復(fù)，而在阻斷Nogo-A的同時進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練則會影響上述功能恢復(fù)效應(yīng)并且導(dǎo)致異常的神經(jīng)纖維生長模式；此研究還發(fā)現(xiàn)源自健側(cè)的一部分皮質(zhì)脊髓束纖維在頸段脊髓中交叉到了失神經(jīng)支配肢體一側(cè)的脊髓，并重建受損的精細(xì)運(yùn)動功能[19]。此研究表明，首先阻斷Nogo-A以促進(jìn)神經(jīng)纖維生長來增強(qiáng)腦較低水平的內(nèi)源性重塑潛能，然后通過康復(fù)訓(xùn)練來篩選和穩(wěn)定有功能意義的突觸連接，這樣的策略可能比傳統(tǒng)康復(fù)手段效果好得多。

在腦卒中后CIMT過程中神經(jīng)元突起與突觸會發(fā)生什么樣的變化呢？關(guān)于這一問題，研究人員也進(jìn)行了不懈的努力。

作為轉(zhuǎn)錄因子的一種，ΔFosB會在活躍神經(jīng)元的細(xì)胞核中積累，其免疫染色可用來量化神經(jīng)元激活程度。而生長相關(guān)蛋白-43(grow th associated protein-43,GAP-43)是與神經(jīng)發(fā)育、軸突再生、突觸重建密切相關(guān)的一種快速轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜磷酸蛋白，被認(rèn)為是神經(jīng)元發(fā)育與再生的一個內(nèi)在決定因子。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后早期CIMT可提高感覺運(yùn)動皮層的上肢支配區(qū)域ΔFosB含量，并使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和GAP-43在損傷同側(cè)感覺運(yùn)動皮層上肢支配區(qū)的含量增加(預(yù)示著神經(jīng)環(huán)路的可塑性變化)，同時這一區(qū)域錐體神經(jīng)元擁有更長的樹突長度和更為復(fù)雜的樹突分支[20]。另有研究結(jié)合應(yīng)用生物素葡聚糖胺(biotinylated dextran, BDA)順行神經(jīng)示蹤和突觸標(biāo)記物(GAP-43、囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——vGLUT1、突出后致密物——PSD-95和突觸體素)，發(fā)現(xiàn)CIMT可增加BDA標(biāo)記的自健側(cè)皮質(zhì)脊髓束交叉到患側(cè)的纖維數(shù)量和總長度，上調(diào)失神經(jīng)支配的脊髓灰質(zhì)中突觸標(biāo)記物的表達(dá)水平，并且發(fā)現(xiàn)BDA與突觸標(biāo)記物出現(xiàn)在相同位置[21]，該文作者認(rèn)為這種現(xiàn)象提示交叉至患側(cè)的皮質(zhì)脊髓束為新生纖維，并且有功能性突觸形成。

盡管CIMT能夠?qū)ι窠?jīng)通路產(chǎn)生可塑性影響已成為共識，但所引起的可塑性變化是否真正發(fā)揮了支配作用并具有實際功能還有待進(jìn)一步論證。

3 分子機(jī)制

分子生物學(xué)層面上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控是生命活動的基礎(chǔ)，也是CIMT起作用的基礎(chǔ)。機(jī)體分子信號網(wǎng)絡(luò)龐大而復(fù)雜，需要大量的工作，以下就近年來的研究熱點進(jìn)行總結(jié)。

3.1 Nogo-A

如上文所述，Nogo-A是一種生長抑制蛋白，阻斷Nogo-A可以促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長。Nogo-A是由勿動蛋白(Nogo)基因表達(dá)的一種膜蛋白，此基因還表達(dá)Nogo-B和Nogo-C。在Nogo-A上有生長抑制功能的是兩個疏水活性區(qū)域：Nogo-66和Δ 20。在相鄰區(qū)域HP1和HP2的促進(jìn)下，Nogo-66與其受體Nogo Receptor1(NgR1)結(jié)合，進(jìn)而激活RhoA，最終介導(dǎo)生長錐塌陷和神經(jīng)突起生長的抑制[22-23]。而Nogo-66與NgR1的結(jié)合可被軟骨酸蛋白1B(LOTUS)競爭性抑制[24]。近來Nogo-66的另一個受體免疫球蛋白樣受體B(paired immunoglobulin-like receptor B,PirB)逐漸被研究人員認(rèn)識，正常成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)PirB表達(dá)量很低，而在腦發(fā)育過程中或缺血損傷后其表達(dá)量會上升[25]。Δ20的特異性受體是2型1-磷酸鞘氨醇受體(Sphingosine-1-phosphatereceptor2,S1PR2)，S1PR2通過與之相連的7次跨膜蛋白G-13激活RhoA，進(jìn)而發(fā)揮與Nogo-66相同的作用[26]。Nogo-66與Δ20各自具有獨(dú)立發(fā)揮功能的能力還是需要協(xié)同作用還有待進(jìn)一步研究[27]。

國內(nèi)有研究對比了CIMT前后腦缺血大鼠的Nogo-A表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CIMT在改善大鼠行為學(xué)評分的同時可降低Nogo-A的表達(dá)[28]，提示CIMT可能通過抑制Nogo-A表達(dá)而起效。

3.2 BDNF

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要一員，其主要在皮層、海馬、小腦等區(qū)域高度表達(dá)。BDNF可以通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)以及Ras/MAPK信號通路影響蛋白合成，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種類型神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、維持和損傷修復(fù)起著調(diào)節(jié)作用，并參與腦缺血性損傷的保護(hù)過程[29]。BDNF還可以通過相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，打開瞬時受體通道蛋白C的細(xì)胞膜陽離子通道，從而促使神經(jīng)纖維最前段生長錐內(nèi)的鈣離子濃度增加，引導(dǎo)神經(jīng)纖維朝BDNF濃度高的方向生長，而達(dá)到調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑的目的。除此之外，BDNF還參與突觸結(jié)構(gòu)形成與突觸聯(lián)系的產(chǎn)生過程。

那么CIMT的起效機(jī)制是否與BDNF有關(guān)呢？張璇等研究了CIMT對卒中后大鼠腦內(nèi)BDNF的影響，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，CIMT治療組腦內(nèi)BDNFmRNA和BDNF蛋白含量明顯上升[30]，說明CIMT通過促進(jìn)BDNF的合成來促進(jìn)卒中后腦的可塑性變化，從而促進(jìn)肢體功能恢復(fù)。

3.3 Rho激酶

作為Ras超家族成員之一，Rho激酶是真核細(xì)胞內(nèi)的重要信號分子，接受多種膜表面受體(如G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸激酶受體、細(xì)胞因子受體和黏附分子受體等)的調(diào)節(jié)，在細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為分子開關(guān)作用于細(xì)胞骨架或其靶蛋白而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。研究表明Rho激酶通過激活其下游主要效應(yīng)分子進(jìn)而提高肌球蛋白磷酸酶活性，促進(jìn)肌球蛋白磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞骨架微絲應(yīng)力纖維形成。此效應(yīng)在神經(jīng)細(xì)胞則導(dǎo)致生長錐內(nèi)細(xì)胞骨架的重組，使神經(jīng)軸突生長受到抑制，并改變神經(jīng)生長方向[31]。國內(nèi)有研究對比了缺血再灌注損傷(MCAO)大鼠模型CIMT干預(yù)組、對照組及假手術(shù)組Rho激酶表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)CIMT組明顯低于其他兩組。同時發(fā)現(xiàn)CIMT組大鼠的運(yùn)動記憶功能改善幅度明顯優(yōu)于其他兩組，提示CIMT可能通過下調(diào)Rho激酶水平來促進(jìn)MCAO大鼠功能恢復(fù)[32]。

3.4 其他重要分子

近年來，對于CIMT分子機(jī)制的探索是神經(jīng)科學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點之一。Blicher等的研究用磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)檢測腦卒中患者腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-Am inobutyric Acid,GABA)變化，發(fā)現(xiàn)患者低于正常人；而CIMT患者腦內(nèi)GABA含量與功能恢復(fù)情況呈負(fù)相關(guān)[33]。趙傳勝等對比了CIMT前后MCAO大鼠腦內(nèi)趨化蛋白基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-l(stromal cell dedved factor-1, SDF-1)蛋白表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)腦缺血7 d后進(jìn)行為期2周的CIMT治療在顯著改善大鼠運(yùn)動功能的同時明顯提高了腦內(nèi)SDF-1含量[34]。其另一項研究用類似的方法提示cAMP/PKA/ CREB信號通路可能與CIMT促進(jìn)肢體功能恢復(fù)的作用機(jī)制有關(guān)[35]。張曉鈺在術(shù)后1～7 d對MCAO大鼠進(jìn)行了為期7 d的CIMT訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)早期使用CIMT在改善大鼠行為學(xué)評分的同時上調(diào)了神經(jīng)生長因子(nerve grow th factor,NGF)的表達(dá)水平[36]。

盡管上述研究均提示相應(yīng)分子可能在CIMT過程中發(fā)揮作用，但許多研究缺乏必要的相關(guān)分子抑制與促進(jìn)效應(yīng)的論證，有待未來研究的證實。

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Advance in Mechanism s of Constraint Induced M ovement Therapy on M otor Function Rehabilitation after Stroke(review)

LIU Pei-le,BAIYu-long
Departmentof Rehabilitation Medicine,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China

Constraint inducedmovement therapy(CIMT)is considered to be effective in restoring the impaired limbmotor function in patientsafter stroke.CIMT enhanced neurogenesis in sub-ventricular zone and promoted the proliferation and long-term survivalof the newborn neurons in the ischemic penumbra region.CIMT also enhanced themidline-crossing phenomenon,whichmeans themidline crossing of the contralesional corticospinal tractoriginated nerve fibers to the denervated side in the cervical spinal cord.CIMT down-regulated the expression of Neurite outgrow th inhibitor-A(Nogo-A)aswell as regulated othermolecules to promote the grow th of nerve fibers.In addition,CIMT ajusted the expression of brain-derived neurotrophic factor and Rho kinsase.Nevertheless,whether the structural plasticity caused by CIMT really participated in limb function remains unknown.And many studies onmolecularmechanisms lack the evidence of necessary promotion and inhibition of the relatedmolecule.

stroke;constraint inducedmovement therapy;rehabilitation;limbmotor function;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.08.008

R743.3

A

1006-9771(2015)08-0913-04

2015-06-12

2015-07-13)

1.國家自然科學(xué)基金項目(No.81372119)；2.上海市科委自然基金項目(No.12ZR1404000)；3.上海市衛(wèi)計委科研項目(No.20134124)。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200040。作者簡介：劉培樂(1989-)，女，河南漯河市人，碩士研究生，主要研究方向：腦卒中康復(fù)。通訊作者：白玉龍，男，博士，教授。E-mail:dr_baiyl@126.com。