基于“肺主治節(jié)”理論探討生脈散防治心血管疾病作用機(jī)制研究設(shè)想*

柴程芝，莊先飛，陳 茜，寇俊萍，嚴(yán)永清，余伯陽(yáng)

(中國(guó)藥科大學(xué)中藥復(fù)方研究室、江蘇省中藥評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 211198)

基于“肺主治節(jié)”理論探討生脈散防治心血管疾病作用機(jī)制研究設(shè)想*

柴程芝，莊先飛，陳 茜，寇俊萍，嚴(yán)永清，余伯陽(yáng)△

(中國(guó)藥科大學(xué)中藥復(fù)方研究室、江蘇省中藥評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 211198)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心肺密切相關(guān)，“肺主治節(jié)”是肺主一身之氣和心主一身之血密切相關(guān)的具體體現(xiàn)。借鑒西醫(yī)生理病理學(xué)診斷指標(biāo)，宏觀、微觀和功能、形態(tài)相結(jié)合，以體現(xiàn)生脈散方證特征的慢性間歇性缺氧模型為平臺(tái)，考察肺、血管內(nèi)皮和心臟功能形態(tài)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化以及生脈散干預(yù)的影響，不僅有利于揭示生脈散防治心血管疾病的優(yōu)勢(shì)特色，對(duì)于豐富和發(fā)展中醫(yī)“肺主治節(jié)”理論的科學(xué)內(nèi)涵，提升中醫(yī)生理病理學(xué)理論的臨床指導(dǎo)價(jià)值也具有重要意義。

肺主治節(jié);慢性間歇性缺氧模型;生脈散;心血管疾病;血管內(nèi)皮功能

“肺主治節(jié)”是中醫(yī)藏象理論學(xué)說(shuō)的重要內(nèi)容，體現(xiàn)了肺對(duì)血管舒縮以及血液供應(yīng)的調(diào)節(jié)功能，在心血管疾病防治中具有重要的理論價(jià)值。本文結(jié)合課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，借鑒生理病理學(xué)研究進(jìn)展，提出“肺主治節(jié)”與血管內(nèi)皮功能相關(guān)的觀點(diǎn)，以期揭示“肺主治節(jié)”功能的科學(xué)內(nèi)涵，并為揭示體現(xiàn)“肺主治節(jié)”功效作用的代表方生脈散防治心血管疾病的優(yōu)勢(shì)特色提供思路與方法借鑒。

1 “肺主治節(jié)”理論在心血管功能調(diào)節(jié)中的指導(dǎo)地位

“肺主治節(jié)”是對(duì)氣血關(guān)系、心肺關(guān)系以及肺與全身各臟腑關(guān)系的高度概括，首見(jiàn)于《素問(wèn)·靈蘭秘典論》，后見(jiàn)于《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》，是中醫(yī)藏象理論學(xué)說(shuō)的重要內(nèi)容，在疾病的預(yù)防與治療中具有重要的實(shí)踐指導(dǎo)意義。藏象理論學(xué)說(shuō)認(rèn)為，一方面，肺主氣的功能與宗氣生成密切有關(guān)，而宗氣積于胸中，上出喉嚨以司呼吸、貫心脈，推動(dòng)血液運(yùn)行。另一方面，通過(guò)肺的呼吸作用進(jìn)行氣體交換，使全身的血液通過(guò)經(jīng)脈而聚會(huì)于肺，然后再輸布至全身。只有“肺主治節(jié)”功能正常，才能保證脈管完整、脈道通利、血液充盈和血行流暢;如果肺氣虛弱、宗氣不足、“肺主治節(jié)”功能失調(diào)，則行血無(wú)力或肺失宣肅、肺氣壅塞，勢(shì)必影響心主血脈的正常生理功能，導(dǎo)致血脈瘀阻?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，肺循環(huán)與體循環(huán)相輔相成，共同促進(jìn)血液在全身的輸布與正常運(yùn)行，一旦肺的生理功能發(fā)生異常，勢(shì)必會(huì)影響心臟的泵血功能，導(dǎo)致局部或全身的血液循環(huán)異常，這種肺病及心的疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律，是肺主一身之氣和心主一身之血密切相關(guān)的具體體現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)的“肺主治節(jié)”理論不謀而合。

2 生脈散是體現(xiàn)“肺主治節(jié)”作用的代表方

生脈散出自金·張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》，由人參、麥冬、五味子3味藥組成，是經(jīng)過(guò)古今無(wú)數(shù)醫(yī)家反復(fù)驗(yàn)證臨床療效確切的經(jīng)典復(fù)方，方名“生脈”二字尤其體現(xiàn)了起沉疴、決死生的神奇功效。如《醫(yī)方集解》說(shuō):“人有將死脈絕者，服此能復(fù)生之，其功甚大?！彪m然在一定程度上有所夸大，但也足見(jiàn)其功效之顯赫。從目前生脈散的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀來(lái)看，冠心病、心衰及各種原因引起的心律失常、肺心病、心肌炎、心肌病等心血管系統(tǒng)疾病的使用頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他病種的總和，是其主要應(yīng)用病種，通常用于疾病穩(wěn)定期的預(yù)防用藥以及急性發(fā)病后期的鞏固、善后輔助用藥，在控制疾病進(jìn)程、改善預(yù)后，加速減、撤具有毒副反應(yīng)的西藥以及調(diào)整機(jī)體的免疫功能和提高患者生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［1-2］。從生脈散的組成藥物來(lái)看，方中人參甘平補(bǔ)肺、大補(bǔ)元?dú)鉃榫湺屎B(yǎng)陰生津、清虛熱而除煩為臣;五味子酸收斂肺止汗為佐使，全方以補(bǔ)肺、養(yǎng)陰、滋陰著力而獲得益氣、生津之效，主治暑熱汗多、耗氣傷液之證與久咳肺虛、氣陰兩傷之證。吳謙等曾對(duì)該方做了進(jìn)一步闡釋:“《經(jīng)》云:‘大氣積于胸中，則肺主之’。夫暑熱傷肺，肺傷則氣亦傷矣……熱傷元?dú)?，氣傷則不能生津。故是方君人參以補(bǔ)氣，即所以補(bǔ)肺。臣麥冬以清氣，即所以清肺。佐五味以斂氣，即所以斂肺。一補(bǔ)、一清、一斂，養(yǎng)氣之道備矣。名曰生脈，以脈得氣則充，失氣則弱(《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》)?！薄恶T氏錦囊秘錄》亦云:“人參補(bǔ)氣為君，所謂損其肺者，益其氣也;五味子酸斂，能收肺家耗散之金;麥門(mén)冬甘寒，濡肺經(jīng)燥枯之液。三者皆扶其不勝，使火邪不能為害也。司天屬火之年，時(shí)令燥熱之際尤為要藥?！笨梢?jiàn)，作為防治心血管疾病的臨床有效方劑，生脈散的組成藥物主歸肺經(jīng)，具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺生津、益氣強(qiáng)心復(fù)脈的功效，體現(xiàn)了肺主氣功能與心主血脈功能的密切相關(guān)性，也是中醫(yī)臟腑理論與氣血津液理論辨證統(tǒng)一的具體體現(xiàn)，提示生脈散可以看作是體現(xiàn)“肺主治節(jié)”功效作用的代表方。

3 基于“肺主治節(jié)”理論探討生脈散防治心血管疾病作用機(jī)制的可行性探索

課題組自2007年以來(lái)，基于“病證結(jié)合”、“方證相應(yīng)”的臨床診療模式，在嘗試構(gòu)建生脈散方證動(dòng)物模型的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)慢性間歇性缺氧(CIH)模型部分表觀指征模擬了氣陰兩虛證的主要臨床表現(xiàn)，體現(xiàn)了由虛至瘀的病機(jī)演變規(guī)律，初步驗(yàn)證了CIH模型的氣陰兩虛證候?qū)傩?，為進(jìn)一步探討生脈散的作用機(jī)制提供了較理想的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)［3-8］。近期研究又發(fā)現(xiàn)，CIH小鼠模型缺氧1周即出現(xiàn)輕度肺泡炎，病變氣管壁及周圍肺組織見(jiàn)少量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡壁增厚、血管擴(kuò)張，并可見(jiàn)多少不等的炎細(xì)胞浸潤(rùn);而在缺氧4周才出現(xiàn)線粒體腫脹且有空泡、心肌纖維束不明顯、核仁分散、異染色質(zhì)邊聚等心肌細(xì)胞凋亡前期病理改變;生脈散在不同時(shí)段的干預(yù)結(jié)果也顯示，前期預(yù)防性給藥能有效改善CIH誘導(dǎo)的肺損傷，并減輕缺氧誘導(dǎo)的T波持續(xù)性抬高等心肌缺血表現(xiàn)，效果明顯優(yōu)于造模2周、4周后治療性給藥組［9］。提示CIH模型具有“肺心同病”、“先肺后心”、“由氣及血”的病理演變特點(diǎn)，適用于探討生脈散促進(jìn)“肺主治節(jié)”功能重建的作用機(jī)制研究。

另外，綜合前期研究結(jié)果查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，CIH是引起全身系統(tǒng)性炎癥的慢性過(guò)程，在缺氧早期，肺泡氣氧分壓降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激(Oxidative Stress)，等活性氧族(ROS)增加和SOD、GSHPx活性降低，使機(jī)體氧化/抗氧化平衡失調(diào)，從而造成肺 動(dòng) 脈 血 管 內(nèi) 皮 功 能 不 全 (Endothelial Dysfunction，ED)，并由此啟動(dòng)分子細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)等一系列廣泛而復(fù)雜的效應(yīng)，包括進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激損傷，激活NF-κB炎癥信號(hào)通路，影響?zhàn)じ椒肿颖磉_(dá)，加速血栓形成等［10-11］。臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血液與機(jī)體組織之間的生理屏障，在維持凝血/抗凝機(jī)制平衡和血管內(nèi)外的動(dòng)態(tài)平衡方面發(fā)揮著重要作用。缺氧能夠使內(nèi)皮細(xì)胞活化(Endothelial Activation)，影響 IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等前炎癥因子釋放，黏附蛋白表達(dá)、白細(xì)胞/血小板活化導(dǎo)致血管功能障礙(Vascular Dysfunction)，使血管滲透性和張力增加，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、NO、內(nèi)皮素-1(ET-1)等舒/縮血管物質(zhì)平衡失調(diào)、組織因子(TF)活化等病理變化，從而影響血液在脈管內(nèi)的正常運(yùn)行［12-13］。這與我們前期研究中發(fā)現(xiàn)的CIH小鼠血液呈現(xiàn)高黏、高凝、高聚的前血栓狀態(tài)研究結(jié)果相一致。因此，在CIH過(guò)程中，血管內(nèi)皮功能障礙可能是缺氧誘導(dǎo)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵所在，防止血管內(nèi)皮損傷并及時(shí)有效地完成血管的再生修復(fù)，以保持血管內(nèi)皮的完整性和功能活性，可能是生脈散發(fā)揮作用的主要環(huán)節(jié)。

4 小結(jié)

綜上所述，以CIH模型為實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，確證CIH誘導(dǎo)“肺病及心”的病變特點(diǎn)，并揭示其關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，從而探討生脈散促進(jìn)“肺主治節(jié)”功能重建與血管內(nèi)皮保護(hù)作用的關(guān)聯(lián)性，是揭示生脈散防治心血管疾病作用機(jī)制的一個(gè)良好切入點(diǎn)，對(duì)于進(jìn)一步豐富和發(fā)展“肺主治節(jié)”理論的科學(xué)內(nèi)涵，提升中醫(yī)經(jīng)典理論的臨床指導(dǎo)價(jià)值和促進(jìn)中西醫(yī)學(xué)的匯通與交流具有重要的意義。

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Research ideas of Shengmai Powder mechanism in treatment and prevention of cardiovascular disease based on the theory of Lung Governing Management and Regulation

CHAI Cheng-zhi，ZHUANG Xian-fei，CHEN Qian，KOU Jun-ping，YAN Yong-qing，YU Bo-yang△

(Department of Complex Prescription of traditional Chinese medicine(TCM)，Jiangsu Provincial Key Laboratory for TCM Evaluation and Translational Research，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

The concept of wholism，also known as the concept of organic wholeness，refers to the way that Traditional Chinese Medicine(TCM)understands the human body as an unity related with each other．There is a famous statement on the relationship between lung and heart，namely“l(fā)ung governing management and regulation”，it is the most important part of the theory of viscera in TCM．The theory focus on the relationship between lung and heart，or Qi and blood，for lung governs Qi and heart governs blood．According to the theory of Qi and blood of TCM，Qi being commander of blood and Qi promoting blood circulation．Once the function of lung is abnormal，it will inevitably influence the function of heart，such as leading to blood stasis，etc．Our study inclined to explore the mechanism of action how SMS exerts effects on the cardiovascular diseases through recovering“l(fā)ung governing management and regulation”．Chronic intermittent hypoxia animal model was selected to simulate the pathological model of“l(fā)ung not governing management and regulation”．but also accumulate new data for enriching scientific conotation of“l(fā)ung governing management and regulation”and enhance the clinical guiding value of TCM．pathophysiology theory．

Lung governing management and regulation;Chronic intermittent hypoxia model;Sheng Mai San; Cardiovascular disease;Endothelial function

R54

A

1006-3250(2015)04-0390-03

2015-01-14

國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2008BAI51B03);國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81303076);江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2012060)

柴程芝(1973-)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，副主任醫(yī)師，副教授，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床與基礎(chǔ)研究。

△通訊作者:余伯陽(yáng)，Tel:025-86185158，E-mail:boyangyu59 @163．com。