溶出度測定的影響因素

周 玥* 姚書揚 鄭 璐

（揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司，上海 201318）

溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度[1]。溶出度測定能區(qū)分同一制劑的生物利用度，是目前條件下指導(dǎo)新藥、仿制藥研發(fā)的重要手段。本文將對溶出度測定中可能影響結(jié)果的因素進行歸納和分析。

1 儀器因素

中國藥典中規(guī)定了三種溶出度測定的裝置，其中的籃法和漿法也同時收錄于美國藥典和歐洲藥典中，是兩種最普遍使用的溶出度測定方法。這兩種測量手段中，能引起溶出度變化的主要因素有攪拌裝置的晃動、溶出系統(tǒng)的振動、攪拌裝置的準直度。

籃法測試中，轉(zhuǎn)籃的旋轉(zhuǎn)必然會引起周圍介質(zhì)的運動；漿法測試中，雖然主要是溶出杯內(nèi)的介質(zhì)的運動，但不可避免的也會引起整個溶出體系中流動介質(zhì)的運動，因此，中國藥典中規(guī)定，轉(zhuǎn)籃的轉(zhuǎn)速在各品種項下規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%之內(nèi)，運轉(zhuǎn)時整套系統(tǒng)轉(zhuǎn)至應(yīng)保持平穩(wěn)，均不能產(chǎn)生明顯的晃動或振動。USP和歐洲藥典中對溶出攪拌裝置的規(guī)定均是“不得有明顯的晃動”，攪拌軸的旋轉(zhuǎn)軸線與溶出杯垂直軸線之間的偏差不得超過2 mm，這也可認為是對晃動的一個限定指標。

對振動的規(guī)定，美國、歐洲、中國藥典中均給出了不得有顯著影響溶出結(jié)果的振動。因此有人認為振動的最大允許值是溶出杯的振動位移不得超過0.1 mil[2]。

對攪拌裝置的準直度的規(guī)定，中國藥典中給出的規(guī)定是：對于籃法要求轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時，籃軸與溶出杯的垂直軸在任一點的偏離均不超過2 mm，轉(zhuǎn)籃下緣的擺動幅度不得偏離軸心1 mm；USP對籃法和漿法有如下規(guī)定：轉(zhuǎn)軸的軸線與溶出杯的中心軸線之間的距離不得超過0.2 cm。

2 溶出介質(zhì)

有研究表明，未經(jīng)脫氣的溶出介質(zhì)會導(dǎo)致潑尼松校正片的溶出速率有12%的偏差[3]。但溶解在介質(zhì)中的氣體對溶出結(jié)果的影響沒有規(guī)律性可言，制劑不同影響程度也不同。因此USP的藥典中僅做了如下說明：氣泡的存在應(yīng)對溶出速率沒有顯著影響。中國藥典中的說明較詳細，要求溶出介質(zhì)必須經(jīng)脫氣處理。

溶出度檢查中溶出介質(zhì)通常是鹽酸溶液（pH為1.0～2.2）、醋酸鹽緩沖溶液（pH為3.8或4.0）、醋酸鹽或磷酸鹽緩沖溶液（pH為4.5～5.8）、磷酸鹽緩沖溶液（pH為6.8～8.0）。中國新藥申報現(xiàn)階段不提倡用純水作為溶出介質(zhì)，因純水的pH變化較大[4]。通常，實驗室中的蒸餾水pH為6.0，經(jīng)煮沸脫氣處理的蒸餾水pH為7.2，會對實驗造成干擾。在配制緩沖溶液時，需先進行脫氣處理，并將水冷去至37 ℃時方可使用，否則水的pH可能對實驗會造成影響。

同時，在溶出介質(zhì)的預(yù)熱階段還需注意溶劑的揮發(fā)，有實驗表明，在濕度較低的環(huán)境中，標準溶出杯的蒸發(fā)量可高達15ml。

3 取樣位置

在藥典中有明確規(guī)定，中國藥典2010年版規(guī)定取樣點位置應(yīng)在轉(zhuǎn)籃頂端至液面的中點，距溶出杯內(nèi)壁10 mm處。且應(yīng)在1 min內(nèi)完成6個杯中的取樣，自取樣至濾過應(yīng)在30 s內(nèi)完成。如需多次取樣，多次取樣所量取溶出介質(zhì)的體積之和應(yīng)在其總體積的1%內(nèi)，如超過總體積的1%時應(yīng)及時補充相同體積的溫度為（37±0.5） ℃的溶出介質(zhì)。

4 溶出液的過濾

由于濾膜有一個吸附過程，因此建議要棄去初濾液，以保證結(jié)果的可靠性。判定依據(jù)為：①與對照品進行比較：分別取對照品及供試品溶液，用濾膜過濾，觀察二者的數(shù)據(jù)變化。②取溶出液，棄去不同體積的濾液，觀察其測定結(jié)果的變化。3)采用離心的方式，分別取上清液和濾液進行測定，觀察二者的數(shù)據(jù)差異。有些難溶的小規(guī)格藥物，如如格列美脲片、硝酸異山梨酯片，由于主要成分難溶于水，需通過微粉化的處理方式來增加原料藥的表面積，隨著表面積的增大，靜電吸附能力隨之增強，吸附作用也愈發(fā)明顯。同時，由于規(guī)格小，主藥成分濃度低，為達到飽和需消耗更多的初濾液。在這種情況下，對濾膜吸附的考察更為重要[5]。

5 儀器的校正

目前，有些實驗室是聘請計量院之類的第三方對溶出儀進行校正，校正的過程通常是測量轉(zhuǎn)速、溫度等是否在標準范圍內(nèi)。如結(jié)果不在預(yù)期范圍內(nèi)，則應(yīng)對儀器的皮帶、轉(zhuǎn)軸等進行全面檢查。

6 溶液的穩(wěn)定性

某些對光、熱敏感的主成分藥物，應(yīng)在取樣后馬上進行檢測?？傊?，在溶出度實驗之前，應(yīng)對儀器的轉(zhuǎn)軸準直度、漿桿涂層等方面進行全面的檢查，并應(yīng)嚴加控制和注意影響溶出速率及分析結(jié)果的一切因素。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典,2010版[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄85.

[2] Hanson W.Effect of Vibration on Dissolution Rates.1975,Presented at the Beckman Conference,Mountain-side.NJ.

[3] Way WM.Practical Considerations When Using Fiber Optics of Testing[J].Dissolution Techn,2003,10(4):17-19.

[4] 吳瑋.藥物溶出度測定方法及儀器的研究進展[J].健康必讀,2013(8):467-468.

[5] 唐素芳.藥物溶出度測定中的影響因素分析[J].天津藥學(xué),2009,21(1):72-73.