胃食管反流病治療進展*

陳健海，仲婕 綜述；孔桂美，董小耘，朱海航，卜平 審校

胃食管反流病治療進展*

陳健海，仲婕 綜述；孔桂美，董小耘，朱海航，卜平 審校

（揚州大學臨床醫(yī)學院，江蘇 揚州 225000）

胃食管反流?。℅ERD）一直以來以抑制胃酸分泌尤其是質子泵抑制劑的使用作為主要手段，但部分患者對其反應不佳或存在長期服藥引起并發(fā)癥的風險。目前基于恢復食管下括約肌功能的抗反流治療得到了廣泛重視和積極嘗試，創(chuàng)立了手術、經(jīng)口咽胃底折疊術（TF）、磁性括約肌擴張（MSA）、Stretta、食管下括約肌（LES）電刺激等一批新的治療方式，可能成為GERD治療的新方向，但其可行性及安全性評估尚未形成統(tǒng)一意見。

胃食管反流??；食管下括約??；治療

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是食管屏障功能減退，胃液反流入食管產(chǎn)生不適癥狀或并發(fā)癥的一種慢性消化系統(tǒng)疾病。典型癥狀是燒心和反流，嚴重影響患者生活質量。GERD的病理機制是多因素的。其中，短暫性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）是引起反流發(fā)生的首要原因。在GERD患者中，75.0%的反流事件是由TLESR引起的［1］。

1　藥物治療

目前GERD傳統(tǒng)的治療藥物仍以H2受體拮抗劑及質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）為主。前者通過阻斷胃壁細胞基底膜的H2受體，抑制胃酸分泌，從而減少胃內(nèi)酸容量及反流的發(fā)生，其對基礎胃酸分泌的抑制作用最強。因此，對以基礎胃酸分泌為主的夜間胃酸分泌抑制作用最強，可有效減少GERD患者夜間酸突破的持續(xù)時間。然而，機體對H2受體拮抗劑可快速耐藥，連續(xù)服用兩周即可產(chǎn)生耐藥，限制了其臨床治療效果。PPIs是目前GERD患者最佳的治療藥物，其作用于H+-K+-ATP酶，發(fā)揮強大而持久的抑制酸分泌作用，可顯著緩解GERD相關癥狀，消除食管黏膜炎癥，促進黏膜愈合，其治療效果明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑，可用于治療反流性食管炎和Barrett食管等疾病。然而約20.0%～40.0%的GERD患者在服用PPIs后，燒心、反流等癥狀并未緩解，即使增加劑量或替換其他PPIs也不起作用。主要原因是不同的PPIs臨床效果類似，無明顯差異，并且PPIs并不改善食管下括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）功能，對非酸性的反流也無治療作用。此外，GERD是慢性病，復發(fā)率高，患者需長期服用PPIs，增加劑量后更易出現(xiàn)骨質疏松、缺鐵性貧血、高胃泌素血癥、Barrett食管及食管腺癌等并發(fā)癥［2-3］。海藻酸是從褐色水藻中提取的一種多聚糖醛酸，與胃酸相互作用形成泡沫凝膠，漂浮于胃內(nèi)容物表面，形成一個相對的酸堿中性屏障，可達到中和餐后胃內(nèi)容物的酸性，保護胃黏膜的作用。其起效快，效果好，持續(xù)時間長，優(yōu)于PPIs 及H2受體拮抗劑，可作為PPIs治療失敗患者的替代治療藥物［4-5］。目前認為，LES松弛與GERD密切相關。LES受迷走神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元支配，包括興奮性和抑制性神經(jīng)元，前者釋放乙酰膽堿，后者釋放一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）和血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），分別引起LES的收縮與舒張。GERD患者，其興奮性神經(jīng)元被抑制，抑制性神經(jīng)元興奮，NO及VIP釋放增加，導致LES松弛及反流發(fā)生［6］。其中，多種受體參與該反射機制的調節(jié)，主要包括：γ-氨基丁酸B（gamma-aminobutiric acid B，GABAB），代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGlucR5），大麻脂（Cannabinoid，CB），膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK），5-羥色氨酸4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4），這些成為GERD藥物治療的研究方向。實驗研究表明，CB1受體拮抗劑—利莫那班及CCK受體拮抗劑—氯谷氨可明顯減少TLESRs發(fā)生率，但因其巨大的副作用或者對病理性的反流無治療作用，并不適用于臨床［5］。高選擇性5-HT4受體激動劑莫沙比利、Revexepride通過促進副交感膽堿能神經(jīng)遞質釋放，促進LES收縮，增加LES張力，減少一過性食管下括約肌松弛；促進食管蠕動及胃排空，促進食管黏膜下腺體分泌，減少食管酸暴露，安全有效的控制反流癥狀［7-8］。另一款藥物，巴氯芬及Lesogaberan，一種γ-氨基丁酸受體激動劑，可降低TLESR頻率，減少反流發(fā)生及持續(xù)時間，且并不增加患者的不良反應［9］。由于GERD病理機制復雜，單一藥物并不能完全控制癥狀，臨床醫(yī)師常聯(lián)合運用PPIs及促動力藥。然而，有研究表明，結合使用促動力藥物與單一運用PPIs相比，治療效果并無明顯差異，且副作用更大［10］。

2　抗反流手術

隨著腹腔鏡技術的發(fā)展，腹腔鏡下胃底折疊術（laparoscopic fundoplication，LF）已成功開展，其原理是將胃底包繞在食管下段，形成一個單向的瓣膜，且恢復了胃食管連接處功能，減少TLESR發(fā)生次數(shù)，以阻止反流發(fā)生。根據(jù)胃底是否完全包繞食管下段，可分為全胃底折疊術（Nissen LF）及部分胃底折疊術（Lind LF及Toupet LF）。研究表明，部分胃底折疊術對反流癥狀控制效果等同于全胃底折疊術，且副作用更?。?1-12］。作為PPIs治療的替代治療方案，LF性價比更高。其短期、中期治療效果顯著。手術成功率達80.0%，術后3～5年內(nèi)，絕大多數(shù)患者GERD癥狀明顯改善或消失，術后也無需繼續(xù)服用PPIs藥物；術后并發(fā)癥發(fā)生率約5.0%～20.0%，主要的并發(fā)癥是吞咽困難、胃腸脹氣等；復發(fā)率不超過15.0%［13-14］。然而患者長期治療效果并不理想，LF術后10年，62.0%的患者燒心、反流等GERD癥狀再次出現(xiàn)，患者需長期服用PPIs或進行二次手術以控制癥狀，多出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。因此，限制了該方法的臨床應用，僅作為PPIs治療失敗或患者不愿耐受長期服藥的痛苦的替代治療方案。

3　經(jīng)口咽胃底折疊術

依靠MUSETM裝置，經(jīng)口咽胃底折疊術（transoral fundoplication，TF）已成功開展。MUSETM由微型攝像機、內(nèi)吻合器、超聲探測儀等設備組成，可使操作者經(jīng)口咽路徑行抗反流手術，從而規(guī)避了傳統(tǒng)手術帶來的一系列并發(fā)癥。它的作用原理是將內(nèi)吻合器經(jīng)口咽送入胃部，在視頻及超聲介導下，在胃食管連接處上端3 cm處將胃底部與食管進行吻合，通過模仿胃底折疊術，減少反流發(fā)生次數(shù)及發(fā)作程度，改善食管酸暴露［15］。ZACHERL等進行了一項研究，他們選取了來自全球6個地區(qū)的共66位GERD患者，對其進行了該操作，并進行了6個月的跟蹤隨訪。結果顯示，術后6個月，73.0%的患者GERDHRQL評分明顯降低，55位患者不再需要PPIs抑制劑或者劑量明顯減半，所有患者食管酸暴露時間明顯減少。未發(fā)現(xiàn)縱隔積氣、食管瘺等嚴重并發(fā)癥，主要不適有胸痛、咽喉痛和打嗝等，無須臨床干預［16］。HUNTER等將TF與PPIs治療效果進行了對比分析，研究發(fā)現(xiàn)，TF組對反流癥狀的控制優(yōu)于PPIs治療組，尤其能夠消除頑固性反流［17］。這說明該技術短期治療效果安全有效，可明顯改善GERD患者燒心等癥狀，減少或者停止藥物治療，但其長期治療效果及安全性方面尚不明確。

4　磁性括約肌擴張

2012年3月，磁性括約肌擴張（magnetic sphincter augmentation，MSA）裝置獲得FDA批準通過。它由一串帶有磁心的鈦珠組成，之間用鈦絲串聯(lián)，形成一個靈活的、可擴張的環(huán)。腹腔鏡下，可在不改變胃的解剖結構的前提下，將該磁性環(huán)植入到胃食管連接處，通過鈦珠之間的磁性作用，增加LES壓力，進而增強抗反流屏障以抑制反流［18］。SMITH等［19］對MSA早期治療效果進行了評估，研究發(fā)現(xiàn)：92.0%的GERD患者對其癥狀控制滿意，83.0%的患者，不再需要服用PPIs，患者生活質量評分恢復正常，且未發(fā)生裝置移位及黏膜磨損等不良反應。LOUIE等評估對比了MSA與腹腔鏡下尼式胃底折疊術（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）短期治療效果，研究發(fā)現(xiàn)：MSA取得了與LNF相似的治療效果，且不影響生理性的反流。因此，避免了LNF相關不良反應［20］。BONAVINA等［21］對其長期治療效果進行了評估，該研究發(fā)現(xiàn)，患者總酸暴露時間明顯減少，HRQL評分明顯改善，約85.0%的患者不再需要服用PPIs，且無裝置遷移及黏膜磨損。表明MSA治療效果是長期有效的，其可以持久減少食管酸暴露，改善癥狀，避免PPIs藥物服用。有學者對MSA進行了安全性評估，研究發(fā)現(xiàn)，該裝置及移植技術是安全的，因其并未改變胃食管的解剖結構，副作用小，主要不良反應是吞咽困難。總之，MSA可有效減少GERD患者酸暴露，緩解燒心等典型癥狀，避免了PPIs藥物治療，提高患者生活質量。該裝置作用持久，不會發(fā)生移位，不引起食管黏膜損害，且易于移除，是一項安全有效的治療方法。

5　Stretta

Stretta是帶有射頻導管的內(nèi)鏡系統(tǒng)，射頻管的一端有4根電極，可將電能轉化為熱能，從而使畸變組織消融。它作用于LES，降低LES松弛頻率，增加LES基底部壓力，降低胃食管連接處順應性，增加胃食管連接處阻力以減少酸反流，減少食管酸暴露時間，使該類患者燒心等癥狀明顯緩解。有一項評估患者治療前后HRQL評分，發(fā)現(xiàn)組患者生活質量明顯改善，且二次治療效果優(yōu)于單次治療。同樣的，有研究結果顯示，Stretta術后，患者癥狀控制滿意度達到了86.7%，相比于治療前的31.1%，有了很大幅度提高，術前所有患者均需PPIs維持治療，術后76.7%的患者不再服用或者僅在需要時才服用抑酸劑。多項臨床實驗均顯示，Stretta能夠快速控制患者癥狀，減少食管酸暴露時間，減少或停止了藥物的使用，使患者生活質量大大提高。目前為止，全球超過15 000個患者接受了Stretta治療，未見與該治療相關的嚴重并發(fā)癥發(fā)生，主要不適包括發(fā)熱、胸痛等［22］。10年的跟蹤隨訪顯示，Stretta能夠持續(xù)地改善患者癥狀，減少藥物治療，提高生活質量，且無遠期并發(fā)癥［23］。自2000年Stretta問世以來，大量的臨床數(shù)據(jù)證實：Stretta是安全的，有顯著的治療效果，能持續(xù)控制患者癥狀，提高生活質量。

6　LES電刺激

LES電刺激可以增加LES壓力，減輕GERD癥狀。電刺激分為兩種，一種是短暫型電刺激，這個刺激維持30 min，有兩種模式：高頻低能型和低頻高能型，前者刺激頻率為20 Hz，根據(jù)患者LES壓力不同，刺激電流在5～15 mA之間；后者刺激頻率為6 cpm，電流為5 mA。RODRíGUEZ等通過評估患者受刺激前后GERD癥狀及其LES壓力變化情況發(fā)現(xiàn)，短暫性電刺激可增加LES壓力，而不影響吞咽功能，且無心律失常等不良反應發(fā)生。另一種刺激是永久型刺激，在LES處植入一個20 Hz的刺激裝置，根據(jù)患者的反流情況來裁定發(fā)出3～8 mA的刺激電流［24］。RODRíGUEZ等對選擇永久性電刺激GERD患者進行了兩年的癥狀評估及食管pH監(jiān)測，研究發(fā)現(xiàn)，患者胃食管反流癥狀和酸反流減輕，并且未見明顯不良反應［24-25］。目前為止，LES電刺激被證明是一項安全有效的治療方式。它通過刺激LES增加LES壓力，改善LES功能，持續(xù)而明顯的改善患者癥狀，提高生活質量，并且避免了藥物治療。因其并不影響生理性LES松弛，所以并無吞咽困難等不良反應發(fā)生。然而電刺激增加LES壓力、改善LES功能的作用機制還是未知的，可能與電刺激促進LES局部興奮性神經(jīng)遞質釋放有關。

作為胃內(nèi)容物反流引起的慢性病，PPIs為首的抑酸治療仍是目前主要的治療方式，然而其對頑固性反流及非酸性反流反應不佳，且存在長期服用引起并發(fā)癥的風險，患者多不能耐受。腹腔鏡下抗反流手術治療雖可恢復LES功能，減少反流發(fā)生，但其改變了胃的解剖結構，多造成吞咽困難、胃腸脹氣等嚴重并發(fā)癥。有研究表明部分胃底折疊術可明顯降低這類并發(fā)癥的發(fā)生率，然而其是否具有普遍性尚未得知。經(jīng)口部分胃底折疊術被證實是安全有效的，可消除頑固性反流癥狀，且未引起吞咽困難等嚴重不良反應，然而其長期效應仍不明確。MSA、stretta 和LES-EST是迄今為止被證實是安全有效的治療方式，可長期控制反流癥狀，其恢復LES功能同時并不影響生理性LES松弛，避免了傳統(tǒng)治療方式帶來的諸多并發(fā)癥。有學者研究發(fā)現(xiàn)，反流入食管的胰蛋白酶，可激活蛋白酶激活受體2，引起LES收縮與松弛的雙相反應，導致食管動力紊亂，其信號通路可能成為GERD治療的研究方向［26］。

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（曾文軍編輯）

·臨床研究·

Recent progress in treatment of gastroesophageal reflux disease*

Jian-hai CHEN，Jie ZHONG，Gui-mei KONG，Xiao-yun DONG，Hai-hang ZHU，Ping BO
（Clinical Medical College of Yangzhou University，Yangzhou，Jiangsu 225000，P.R.China）

The inhibiting of gastric acid secretion，especially by the dosing of proton pump inhibitor is always the mainstay of treatment for Gastroesophageal reflux disease（GERD），however，some of the patients have poor responses or the risk of causing complications after a long-term dose.Currently，the anti-reflux treatment which is based on the functional restoration of the lower esophageal sphincter has been attended widely and attempted actively.A batch of new treatment modalities such as surgical operation，TF，MSA，Stretta and LES electrical stimulation have been founded，which may be a new therapeutic target for GERD，but their feasibility and safety evaluation have not yet reached a consensus.

gastroesophageal reflux disease；lower esophageal sphincter；treatment

R571

A

1007-1989（2015）10-1090-05

2015-05-04

國家自然科學基金（No：81173392）

卜平，E-mail：boping@yzu.edu.cn；Tel：0514-87978872