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    心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

    2015-01-24 18:58:43楊貴芳彭文趙琴綜述柴湘平審校
    中國循環(huán)雜志 2015年2期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞因子基質(zhì)受體

    楊貴芳、彭文、趙琴綜述,柴湘平審校

    心力衰竭免疫學(xué)機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

    楊貴芳、彭文、趙琴綜述,柴湘平審校

    心力衰竭作為一種常見病、多發(fā)病,越來越受到重視,但其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制仍然不清楚?,F(xiàn)有研究表明,心力衰竭的發(fā)病與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)。免疫激活產(chǎn)生的某些炎癥因子能通過促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚、惡化心肌收縮功能以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用,同時針對心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一個潛在的治療新靶點。

    心力衰竭;發(fā)病機(jī)制;免疫學(xué)

    心力衰竭是指由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征。目前,全球心力衰竭患者數(shù)已高達(dá)2250萬,并以每年200萬例的速度遞增,5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。心力衰竭已經(jīng)成為許多國家的主要公共衛(wèi)生問題,不僅有較高的致殘率和致死率,影響患者生活質(zhì)量,同時也使國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)逐年加重。心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制經(jīng)歷了心腎學(xué)說、血流動力學(xué)學(xué)說、心室重構(gòu)學(xué)說和目前的免疫學(xué)說四個階段。本文就心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中與免疫學(xué)相關(guān)的機(jī)制和免疫學(xué)治療進(jìn)展作一綜述。

    1 免疫細(xì)胞與心力衰竭

    1.1 Th1/Th2免疫細(xì)胞失衡與心力衰竭

    在正常個體中,Th1和Th2細(xì)胞功能保持一個動態(tài)平衡的狀態(tài),任何一方的增減都會引起免疫功能的紊亂,促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展。Th1/Th2細(xì)胞功能失衡可能是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制之一,參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程。F?ldes等[2]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2的失衡,主要表現(xiàn)為Th1細(xì)胞功能亢進(jìn),Th2細(xì)胞功能卻不能相應(yīng)的增加,出現(xiàn)Th1/Th2升高。Th1/Th2升高導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量增加,抗炎細(xì)胞因子增加不明顯或者降低,致使心力衰竭患者細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡。近年來他汀類藥物治療心力衰竭的機(jī)制亦被認(rèn)為是部分通過免疫調(diào)節(jié)影響Th1/Th2細(xì)胞平衡而實現(xiàn)的[3]。同時也有研究報道β受體阻滯劑能通過改善Th1/Th2平衡來發(fā)揮抗心力衰竭的作用[4]。

    1.2 Th17 /Treg 細(xì)胞失衡與心力衰竭

    Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞都來源于原始的Th細(xì)胞,但它們的作用卻相反,它們之間的平衡對于炎癥控制和自身免疫疾病有重要作用。Li等[5]的研究表明, Th17/Treg失衡在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重大作用,慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg細(xì)胞比例的失衡,且隨心力衰竭加重其失衡不斷增大,提示Th17細(xì)胞增多后,釋放更多炎性細(xì)胞因子,加劇了體內(nèi)原有的炎癥反應(yīng),促進(jìn)了機(jī)體免疫應(yīng)答,最終導(dǎo)致了心肌的免疫損傷。

    1.3 自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞與心力衰竭

    自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,Yao等[6]研究顯示慢性心力衰竭患者自然殺傷細(xì)胞不但數(shù)目減少,而且活性下降,其與心力衰竭程度呈負(fù)相關(guān)。Athanassopoulos等[7]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn),在終末期心力衰竭患者體內(nèi)外周血中骨髓樹突細(xì)胞明顯增加,而骨髓樹突細(xì)胞能促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞亞群分化,間接促進(jìn)炎癥因子釋放,參與心力衰竭的免疫過程。

    2 免疫因子與心力衰竭

    2.1 腫瘤壞死因子-α與心力衰竭

    腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是研究比較早和比較成熟的與心力衰竭相關(guān)的炎癥因子。Levine等[8]早在1990年就發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周血中TNF-α水平升高。Dunlay等[9]研究表明,TNF-α可促進(jìn)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β和IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放,并且這些細(xì)胞因子反過來又能增加組織對TNF-α的敏感性,從而減弱左心室射血分?jǐn)?shù)并加重心肌的損害。任滿意等[10]認(rèn)為,TNF-α能夠直接損傷心肌纖維, 使細(xì)胞間質(zhì)分裂、重新分布和毛細(xì)血管滲透性增加造成心肌水腫, 導(dǎo)致心肌收縮功能的減退。

    2.2 白細(xì)胞介素與心力衰竭

    作為一組細(xì)胞因子,白細(xì)胞介素(IL)在維持免疫系統(tǒng)功能方面有重要作用,同時也可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。IL-1是一種高活性的促炎性細(xì)胞因子,既能直接抑制心肌的收縮功能,又能調(diào)控心肌的炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡,促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生[11]。同時Van Tassell等[12]把來源于心力衰竭患者的含有生物活性IL-1的血漿注射到健康小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)小鼠心肌收縮功能受到明顯抑制。IL-6是介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)的重要物質(zhì),IL-6水平的增高預(yù)示著心臟收縮功能、射血分?jǐn)?shù)的降低,升高程度越大代表著預(yù)后越差[13]。Nessler等[14]研究表明,IL-6等細(xì)胞因子在心肌組織低氧和缺血條件下可被誘導(dǎo),表達(dá)水平上調(diào),直接損傷心肌發(fā)揮負(fù)性肌力

    作用,增加氧化應(yīng)激,促進(jìn)衰竭心肌細(xì)胞的凋亡和心肌重構(gòu),加快心力衰竭發(fā)生、發(fā)展。Baldeviano等[15]認(rèn)為,IL-17由激活的TH17細(xì)胞產(chǎn)生,其主要作用于成纖維細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞,誘導(dǎo)細(xì)胞因子和心肌基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)。在體外培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞中,IL-17以劑量依賴性方式促進(jìn)膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生,如果阻斷IL-17受體,則顯著減輕心力衰竭和心肌纖維化。Yu等[16]研究表明,IL-18通過調(diào)控心臟骨橋蛋白的表達(dá)來促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化和導(dǎo)致舒張功能障礙,進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的形成。

    作為抗炎性細(xì)胞因子,IL-10是TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的下調(diào)劑,在心力衰竭免疫功能調(diào)節(jié)中可能起到重要的作用。Kaur等[17]發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中,通過超聲心動圖和血流動力學(xué)檢查心肌梗死大鼠隨時間延長心功能進(jìn)行性惡化,衰竭心肌TNF-α表達(dá)隨時間增加顯著升高,而IL-10表達(dá)則下調(diào)。

    2.3 干擾素-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β與心力衰竭

    Levick等[18]分析指出,心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子干擾素-γ會明顯增加,而過量的干擾素-γ能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,激活一氧化氮合成酶活性,使局部一氧化氮產(chǎn)生增多,一氧化氮可通過減弱兒茶酚胺的正性肌力作用和使心肌細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白水解酶增加,分解基質(zhì)促使心肌重構(gòu)。心血管重構(gòu)是心力衰竭的重要病理生理改變,與心血管局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān),血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β在心血管中的表達(dá)而促進(jìn)重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。楊四寶等[19]的研究證實,轉(zhuǎn)化生長因子-β在心力衰竭中起重要作用。

    2.4 骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心力衰竭

    骨橋蛋白是一種具有炎性調(diào)控和基質(zhì)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子,在衰竭心肌內(nèi)有大量表達(dá),它可以促進(jìn)心室肥大和重構(gòu)的發(fā)生[20]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1是炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的始動因子。Chung等[21]研究表明,單核細(xì)胞趨化蛋白-1能夠促進(jìn)血同型半胱氨酸的表達(dá),同時能夠促進(jìn)心肌單核細(xì)胞的聚集,促使心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展?;|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1在組織損傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用,Jorbenadze等[22]在充血性心力衰竭中研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的表達(dá)增加,提示基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1與心室重構(gòu)密切相關(guān)。

    3 其他免疫因素與心力衰竭

    3.1 CD4 /CD8比值失衡與心力衰竭

    CD4/CD8正常比值為1.5~2.0,其比值下降提示細(xì)胞免疫功能受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的CD4水平隨心功能減退而明顯下降, 而CD8隨之增加, 表明CD4 /CD8比值失衡參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程,CD4細(xì)胞比例下降可能與左心室容量負(fù)荷增加、心肌纖維化、收縮功能失調(diào)及惡化有關(guān)[23]。

    3.2 自身抗體與心力衰竭

    近年來發(fā)現(xiàn),在部分心力衰竭患者血清中存在有抗G-蛋白偶聯(lián)受體家族中幾種主要受體的自身抗體如β3腎上腺素受體自身抗體(β3-AA),且其陽性率明顯高于正常人,β3-AA可能參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[24]。Kaya等[25]的研究中指出,在急性冠狀動脈綜合征中存在抗肌鈣蛋白Ⅰ的自身抗體,并且它的高表達(dá)能夠誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥和心肌纖維化并最終導(dǎo)致心力衰竭,降低生存率。

    3.3 Toll樣受體、熱休克蛋白與心力衰竭

    Toll樣受體(TLR)是近幾年發(fā)現(xiàn)的一類天然免疫受體,近年來在與心力衰竭有關(guān)的TLR中研究比較成熟的是TLR4樣受體。Ogawa等[26]發(fā)現(xiàn),單核細(xì)胞TLR4的上調(diào)可能參與了慢性心力衰竭的病理生理過程。Satoh等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后心力衰竭患者熱休克蛋白70水平明顯升高,心肌梗死患者發(fā)生心力衰竭時產(chǎn)生大量的熱休克蛋白70,其來源于自身損傷的心肌組織,HSP70通過介導(dǎo)炎癥性和免疫反應(yīng)參與心力衰竭的病程進(jìn)展,HSP70還可作為細(xì)胞因子刺激單核細(xì)胞上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá),與抗原遞呈細(xì)胞表面CD40+結(jié)合,促進(jìn)T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng),參與心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生。

    4 心力衰竭的免疫治療

    己酮可可堿:己酮可可堿(PTX)是一種磷酸二酯酶抑制劑,Guggilam等[28]研究表明,PTX能夠降低心力衰竭小鼠外周和中樞細(xì)胞因子的表達(dá),改善一氧化氮失調(diào),降低交感神經(jīng)的興奮性。Silverberg等[29]的研究提示,PTX在慢性心力衰竭患者體內(nèi)可以顯著抑制Th1細(xì)胞功能,但是對于Th2細(xì)胞的功能無明顯影響,PTX提高了Th1/Th2比值,調(diào)節(jié)了心力衰竭患者Th1/Th2平衡。因此,PTX可以從心肌細(xì)胞水平、轉(zhuǎn)錄水平來抑制心力衰竭患者TNF-α的生成,并可以在免疫細(xì)胞水平調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡,從多個角度調(diào)節(jié)了心力衰竭患者的免疫失衡,起到廣譜免疫調(diào)節(jié)的作用。

    靜脈注射免疫球蛋白:靜脈注射免疫球蛋白能使病因?qū)W不同的心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)增加,其臨床效果在于它能中和病毒、毒素,溶解細(xì)菌,阻抑炎癥細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附,阻滯Fc受體的作用,故有人認(rèn)為靜脈注射免疫球蛋白可能對有著炎癥病理生理基礎(chǔ)的心力衰竭同樣有效[30]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中,靜脈注射免疫球蛋白的心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增加,抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體顯著升高,而心鈉肽在隨訪期間持續(xù)降低[31]。

    甲氨蝶呤:甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑,阻滯二氫葉酸還原為活化的四氫葉酸。在傳統(tǒng)心力衰竭療法基礎(chǔ)上加上甲氨蝶呤,發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組與安慰劑對照組相比,血清促炎細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1減低,而抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加,同時紐約心功能分級、6分鐘步行試驗距離、生活質(zhì)量都有明顯改善[32]。

    胸腺五肽:應(yīng)用胸腺五肽對老年心力衰竭患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療,通過調(diào)節(jié)Thl/Th2比值使之趨于正常,下調(diào)炎性細(xì)胞因子、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子、維持細(xì)胞因子的平衡,促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常功能,因而有利于患者心功能的恢復(fù)和活動耐量的增加,進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量[33]。

    5 小結(jié)

    許多研究已經(jīng)證實心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展與免疫相關(guān),但具體機(jī)制仍然不清,不同免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子之間互相影響,既有聯(lián)合又有拮抗。心力衰竭患者體內(nèi)免疫失衡正成為大家所關(guān)注的重點,外周血中免疫細(xì)胞因子的檢測有望成為心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷指標(biāo),同時針對免疫炎癥反應(yīng)的治療有望成為一個新的治療思路。

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    2014-02-12)

    (編輯:許 菁)

    410011 湖南省長沙市,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 急診科

    楊貴芳 碩士研究生 主要從事心血管病急救 Email:448272324@qq.com 通訊作者:柴湘平 Email:966652465@qq.com

    R541.4

    A

    1000-3614(2015)02-0193-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.025

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