抗心肌缺血藥物的進(jìn)展研究

趙曲波

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院，廣西 百色 533000）

抗心肌缺血藥物的進(jìn)展研究

趙曲波

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院，廣西 百色 533000）

心肌缺血指的是心臟的血液灌注降低，造成心臟的供氧量驟減，心肌能量代謝無法正常運(yùn)行，無法供給心臟正常運(yùn)作的一種病理狀態(tài)。目前，治療心肌缺血的藥物有很多種，現(xiàn)對抗心肌缺血藥物的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抗心肌缺血藥物；進(jìn)展；研究

臨床上多見的腦卒中、心肌梗死等都是缺氧所致，缺氧會(huì)引發(fā)機(jī)體一連串的生理功能反應(yīng)，更甚者會(huì)損害機(jī)體，直至死亡。目前，我們國家心腦血管疾病的發(fā)病率、病死率與日俱增，腦缺血以及心肌缺血已經(jīng)演變成人類健康的頭號殺手。借助物理、化學(xué)、手術(shù)等途徑展開方法模擬，模仿多種缺氧缺血狀況，同時(shí)展開藥理、生理、毒理專項(xiàng)研究，為后期的研發(fā)、檢查抗缺氧藥物工作供應(yīng)更多的數(shù)據(jù)理論支持?，F(xiàn)對抗心肌缺血藥物的進(jìn)展綜述如下。

1　常見的缺氧模型

1.1物理缺氧模型。①常壓缺氧模型：鈉石灰缺氧試驗(yàn)，取一個(gè)廣口瓶，將鈉石灰和小鼠置入其中，取凡士林將瓶口密封好，不允許空氣流通，以小鼠最終呼吸設(shè)定為結(jié)束時(shí)間，記載小鼠的存活時(shí)長，這種方式便捷易操作，在缺氧試驗(yàn)中應(yīng)用很廣。②低壓缺氧模型：采用低壓氧倉模擬缺氧環(huán)境。氧倉需提前設(shè)置好溫度、氣壓、含氧量等室內(nèi)指標(biāo)，然后將小動(dòng)物置入其中，記載存活時(shí)長，這種方式可模擬各種條件下的缺氧情況[1]。③間隙性缺氧模型：采用間歇性缺氧氧倉，模擬阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，在高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的研究中是很常見的。

1.2化學(xué)缺氧模型：氰化物、亞硝酸鹽、腦垂體后葉素以及異丙腎上腺素等是經(jīng)常使用的化學(xué)元素。氰化物在注入體內(nèi)之后，氰離子會(huì)快速與細(xì)胞色素氧化酶中的三價(jià)鐵融合，抑制其復(fù)原生成二價(jià)鐵，中斷呼吸鏈，造成細(xì)胞生物氧化障礙，形成細(xì)胞中毒性缺氧[2]。亞硝酸鈉能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的亞鐵血紅蛋白氧化生成高鐵血紅蛋白，阻礙其與氧相融合的功能，以至于無法正常將足量的氧輸送到身體各個(gè)部分，甚至導(dǎo)致組織性缺氧中毒。腦垂體后葉素會(huì)致使冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生痙攣，出現(xiàn)急性心肌缺血不足。異丙腎上腺素屬于一種高效的受體激動(dòng)劑，增強(qiáng)心肌耗氧量，帶來超強(qiáng)度心肌負(fù)荷，心肌微循環(huán)無法正常運(yùn)行。

1.3機(jī)體損傷缺氧模型：機(jī)體損傷缺氧模型主要包含尾靜脈注射空氣模型、動(dòng)脈結(jié)扎缺氧模型和斷頭小鼠張口動(dòng)作模型。頸總動(dòng)脈結(jié)扎適用于模擬腦缺氧，斷頭模型適用于急性腦缺氧[3]。

2　心肌缺血模型

心肌缺血模型主要包括急性缺血模型、慢性缺血模型兩種，為了能夠更加全面的研究缺血/再灌注從而研發(fā)了可控性模型。

2.1急性缺血模型：此模型可采取血栓堵塞法，冠狀動(dòng)脈結(jié)扎、關(guān)閉，藥物造模，球囊堵塞等方式建立短時(shí)間的缺血模型。

2.2慢性缺血模型：此模型可以借助冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增殖、冠狀動(dòng)脈縮窄、冠狀動(dòng)脈栓塞、高脂肪含量飲食來模擬。慢性缺血?jiǎng)游锬Ｐ团c缺血性心肌病的病理生理特征更加匹配[4]。

3　藥物治療

從心肌缺血的最新檢測報(bào)告中可知，借助數(shù)十種機(jī)制治療心肌缺血，經(jīng)常使用的有緩解細(xì)胞能量代謝、剔除細(xì)胞氧自由基、保護(hù)血管、改善心肌細(xì)胞鈣超載情況、優(yōu)化細(xì)胞因子、控制炎性反應(yīng)、減緩細(xì)胞凋亡速度等[5]。

3.1藥物祛除自由基和抗氧化功能：中草藥在防治、治療心腦血管缺氧方面有著卓越的成效，此外，我們國家物產(chǎn)豐富，特別是純天然中草藥資源，種類齊全、便于采摘，如人參、葛根、黨參、川芎、雪蓮、沙棘、三七、當(dāng)歸、藏紅花以及紅景天等都是抗氧化活性極強(qiáng)的首選藥材。人參皂苷Rb3能夠緩解抗心肌缺血/再灌注損傷，其原理可能與抗氧化活性和優(yōu)化微循環(huán)有著極大的影響。N-酪醇則能夠呵護(hù)心肌缺血/再灌注大鼠心肌細(xì)胞、降低梗死區(qū)域的功效。有研究表明[6]，表兒茶素Tx在心肌缺血/再灌注時(shí)也有一定的呵護(hù)心肌功能。有學(xué)者從研究中獲悉[7]，黃芪凍干粉具有改善犬急性心肌缺血的心臟功用。有研究表明[8]，同心肌缺血/再灌注損傷模型組對比，山茱萸果核提取液預(yù)處理組能明顯減少血漿中乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙二醛的水平，超氧化物歧化酶活性成分上漲，縮小心肌梗死范圍，這說明山茱萸果核提取液對缺血/再灌注大鼠心肌療有著很好的療效。有研究表明[9]，予以蒺藜皂苷對大鼠心肌缺血/再灌注損傷具有良好保護(hù)作用，其能抑制自由基合成并妨礙細(xì)胞凋亡。有學(xué)者研究得出[10]，白藜蘆醇對大鼠心肌缺血/再灌注損傷也有一定的保護(hù)功能，其原理與抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。有學(xué)者將超氧化物歧化酶封閉包裝在聚縮酮微顆粒中監(jiān)測可知，能從根本減少對大鼠心肌缺血/再灌注損傷[11]。

3.2控制炎性反應(yīng)：炎性反應(yīng)在細(xì)胞缺血/再灌注損傷中至關(guān)重要。有研究表明，長時(shí)間借助雷洛昔芬可減少心肌缺血/再灌注所引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡、心律失常。此原理與抑制中性粒細(xì)胞浸潤和檢查核因子、激活相關(guān)。有學(xué)者研究顯示[12]，羅格列酮可以借助刺激過氧化酶活化增生受體抗體抑制核因子，在心肌缺血/再灌注損傷時(shí)起保護(hù)作用，然而高濃度的羅格列酮對缺血心肌危害極大。有研究表明[13]，脂聯(lián)素具有控制炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激防治心肌缺血/再灌注損傷、細(xì)胞凋亡等，適用于聯(lián)合治療急性心肌梗死。另外，鼻腔內(nèi)接種肌鈣蛋白可誘使CD4+T細(xì)胞分泌出大量抗炎因子白細(xì)胞介素，以此來降低心肌缺血/再灌注損傷，肌鈣蛋白的抗炎作用降低了心肌損傷，增強(qiáng)了心肌缺血后的康復(fù)。有學(xué)者研究顯示[14]，可溶性環(huán)氧化物水解酶能夠在左心室大面積存活，具有擴(kuò)張血管、抵抗炎癥的功效，同時(shí)，對心肌的保護(hù)和抗心肌缺血/再灌注損傷的也有一定的保護(hù)作用。

3.3緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞作用，調(diào)整血管活性因子：有學(xué)者研究表明[15]，褐藻糖膠一方面能夠促使血管再生（原位血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)源因子1超表達(dá)）、抑制了纖維化提升心肌缺血/再灌注后組織的復(fù)原。所以，褐藻糖膠也適用于心肌缺血患者的治療。西維來司他能夠保護(hù)心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而來降少心肌缺血/再灌注損傷并避免心肌受損。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，心房鈉尿肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)，銀杏酮酯具有節(jié)制心肌中血管緊張素Ⅱ、提前預(yù)防，對心肌缺血/再灌注損傷有一定的保護(hù)。有研究獲悉[17]，使用睪酮對冠狀動(dòng)脈疾病患者的血清膽固醇及三酰甘油能起到很大幫助，同時(shí)降低患者缺血性出現(xiàn)的頻次。

有研究顯示[18]，呼吸一氧化氮能夠促使代謝產(chǎn)物在組織、血液中迅速累積，代謝產(chǎn)物在目標(biāo)組織中積累到特定濃度之后就能對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，究其原因?yàn)槲氲囊谎趸獜母旧咸嵘诵募θ毖?再灌注損傷的耐受程度。硝酸鹽與亞硝酸鹽可縮小心肌缺血/再灌注后的心肌梗死范圍，故可推斷出硝酸鹽與亞硝酸鹽有利于心臟血管，同時(shí)還能應(yīng)用于冠心病的治療當(dāng)中。

3.4優(yōu)化能量代謝：β-受體阻滯藥、硝酸酯類、鈣通道拮抗藥之后的第四類抗心絞痛藥物為雷諾拉嗪，主要功效為改善心肌缺血癥狀，有效阻止左心室功能障礙的功能，特別適合心臟病、舒張功能障礙、心律失常患者。有學(xué)者將三磷酸腺苷封閉裝進(jìn)脂質(zhì)體內(nèi)做成一個(gè)外源性能量源，在患者心臟缺血時(shí)避免心肌細(xì)胞受損[19]。

3.5阻止細(xì)胞凋亡：有學(xué)者經(jīng)由探究藥物治療無效的慢性心肌缺血患者的短期實(shí)驗(yàn)可總結(jié)出，心肌內(nèi)注入骨髓細(xì)胞可依靠相對溫和的作用機(jī)制來糾正缺血區(qū)域的心肌功能[20]。治療缺氧復(fù)氧導(dǎo)致的細(xì)胞死亡使用參附注射液最佳，有效保護(hù)心肌細(xì)胞，還可以阻止Bcl-2蛋白的表達(dá)水平和順序刺激半胱天冬酶發(fā)揮功效。

3.6對心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響：丹參葛根湯對H9c2細(xì)胞的缺血/再灌注損傷有著顯著的保護(hù)機(jī)制，經(jīng)過降低對H9c2細(xì)胞內(nèi)鈣離子的積累，從而保證胞膜骨架的完整。

4　小 結(jié)

藥物經(jīng)由繁瑣的作用原理來抵御心肌缺血，部分藥物能夠借助多種方式作用于心肌缺血，例如一氧化氮不僅可以擴(kuò)張血管，還可以抗自由基。日前，通過對心肌缺血生理、病理狀態(tài)的不斷研究，全新的抗缺血機(jī)制藥物層出不窮，與此同時(shí)，對一些常見藥物作用機(jī)制的全新認(rèn)知，將推動(dòng)人類對心機(jī)缺血有關(guān)疾病的治療方案有更多選擇。

[1] 趙淑敏,孔維,孔祥玉.缺血再灌注后心肌細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因變化與不同劑量黃芩莖葉總黃酮的預(yù)處理效應(yīng)[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2013,11（47):9471-9474.

[2] 丁鑫,郭建平,王欣.葛根黃酮滴丸對心肌缺血大鼠血液中脂肪酸含量變化的影響[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,14（1):115-116.

[3] 趙明,于影,邵慧杰,等.黃芪總黃酮對大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的保護(hù)作用[J].中國心血管病研究,2013,5（12):918-919.

[4] 楊明,隋殿軍,孫紅,等.蜂膠總黃酮抗心肌缺血作用[J].中草藥, 2006,37（2):253-255.

[5] 鞠曉云,方泰惠.山楂葉總黃酮凍干粉對麻醉犬冠脈結(jié)扎所致心肌梗死的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,21（6):381-383.

[6] 劉錚然,張琪,楊玉梅,等.沙棘總黃酮對大鼠缺血心肌組織蛋白質(zhì)表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志,2013,33（9):1060-1063.

[7] 李素云,姜水印,衛(wèi)洪昌,等.益母草生物堿和黃酮成分抗大鼠心肌缺血藥效學(xué)研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,20（1):61-63.

[8] 張琪,楊玉梅,劉鳳鳴,等.廣棗總黃酮對大鼠缺血心肌組織蛋白質(zhì)表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2013,22（11):1344-1347.

[9] 曲邵春,于小風(fēng),王絢卉,等.人參RB組皂苷對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,33（5):849-852.

[10] 李紅,楊寶峰,劉芳,等.蒺藜皂苷對大鼠實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血的保護(hù)作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào),2012,31（3):349-351.

[11] 劉杰,高秀梅,王怡,等.三七總皂苷對心肌缺血大鼠血流動(dòng)力學(xué)影響實(shí)驗(yàn)研究[J].天津中醫(yī)藥,2013,22（2):158-160.

[12] 馮林.黃芪總皂苷對異丙腎上腺素致大鼠心肌損傷的保護(hù)作用[J].中國藥學(xué)雜志,2013,41（17):1313-1316.

[13] 范一菲,孔德虎,陳志斌,等.杜鵑花總黃酮對心肌缺血損傷的保護(hù)作用[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,41（2):157-160.

[14] 程偉,易慧智.川芎嗪對大鼠缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2013,13（6):449-450.

[15] 劉榮華,李海濤.丹酚酸B 對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制研究概括[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,28（1):58-60.

[16] 李永芳,許德義.異甜菊醇抗麻醉大鼠心肌缺血復(fù)灌損傷的作用機(jī)制[J].華西藥學(xué)雜志,2013,21（4):331.

[17] 高偉敏,吳素?zé)?檀艷麗,等.銀杏葉提取物對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].河北職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,25（4):8-9.

[18] 張涵,呂圭源,陳素紅,等.中藥有效部位抗心肌缺血作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,19（1):85-88.

[19] 張力,龔明玉,張泓波,等.黃芩莖葉總黃酮預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,41（5): 437-440.

[20] 姜宇,段昌令,柴興云,等.麥冬須根化學(xué)成分研究[J].中國中藥雜志, 2013,32（11):1111-1114.

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