口腔頜面部惡性黑色素瘤25例治療分析

姜國東

（山東臨邑中醫(yī)院口腔科，山東 臨邑 251500）

口腔頜面部惡性黑色素瘤25例治療分析

姜國東

（山東臨邑中醫(yī)院口腔科，山東 臨邑 251500）

目的 分析25例口腔頜面部惡性黑色素瘤患者的臨床治療資料，探討預(yù)后效果及其影響涉及因素，為尋求有效治療方法和規(guī)范治療方案奠定基礎(chǔ)。方法 采集臨邑中醫(yī)院2000年～2013年口腔頜面部惡性黑色素瘤患者的臨床資料，并分析其預(yù)后效果并探討其影響因素。結(jié)果 Ⅰ期患者5例其中3例生存時間超過60個月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存時間為48、37、15個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；單純手術(shù)患者平均生存時間為16個月，手術(shù)聯(lián)合化療者平均時間為43個月，手術(shù)聯(lián)合免疫療法患者平均時間為47個月，手術(shù)聯(lián)合化療及免疫療法平均生存時間為52個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 口腔頜面部惡性黑色素瘤的預(yù)后和治療方式的選擇有著密切的關(guān)系。

口腔頜面部惡性黑色素瘤；預(yù)后；治療

惡性黑素瘤（malignant melanoma）是一種高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生于黏膜［1］，居皮膚惡性腫瘤第3位（占6.8%～20%），國外統(tǒng)計約占所有惡性腫瘤的1%～2%。黑色素瘤的發(fā)病率在過去的幾十年中正逐步升高，最新診斷為黑色素瘤的患者遍及世界各地并以發(fā)病率每年3%～8%的比例增多。黑色素瘤正成為皮膚的首位致死性疾病。惡性黑色素瘤的類型較多，因此，其臨床表現(xiàn)亦各異，一般分為兩類：原位惡性黑色素瘤與侵襲性惡性黑色素瘤。腫瘤還可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺、肝等器官，且局部易復(fù)發(fā)，預(yù)后差［2］。

1　惡性黑色素瘤常用治療方法

1.1外科治療

1.1.1活檢手術(shù)：對疑為惡性黑色素瘤者，應(yīng)將病灶連同周圍0.5～l cm的正常皮膚及皮下脂肪整塊切除后作病理檢查，如證實為惡性黑色素瘤，則根據(jù)其浸潤深度，再決定是否需行補充廣泛切除。一般不作切取或鉗取活檢，除非病灶已有潰瘍形成者，或因病灶過大，一次切除要引起毀容或致殘而必須先經(jīng)病理證實者，但切取活檢必須與根治性手術(shù)銜接得越近越好。世界衛(wèi)生組織惡性黑色素瘤診療評價協(xié)作中心在一組前瞻性分析中認為切除活檢非但對預(yù)后沒有不良影響，而且通過活檢可了解病灶的浸潤深度及范圍，有利于制訂更合理、更恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案。

1.1.2原發(fā)病灶切除范圍：老觀點主張切除病變時一定包括5 cm的正常皮膚已被摒棄。大多數(shù)腫瘤外科學(xué)家對薄病變，厚度為≤1 mm，僅切除瘤緣外正常皮膚1 cm，對病灶厚度超過1 mm者應(yīng)距腫瘤邊緣3～5 cm處作廣泛切除術(shù)。位于肢端的惡性黑色素瘤，常需行截指（趾）術(shù)。

1.1.3區(qū)域淋巴結(jié)清除術(shù)：①適應(yīng)證：在美國大多數(shù)腫瘤外科醫(yī)師持如下治療態(tài)度：a.病變厚度≤1 mm者，轉(zhuǎn)移率甚低，預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)不能指望其能改變遠期預(yù)后；b.病變厚度＞3.5～4 mm者隱匿性遠處轉(zhuǎn)移的可能性高，遠期存活率也相對的低（20%～30%），即使做了預(yù)防性淋巴結(jié)清除術(shù)亦難望在存活率上會出現(xiàn)有意義的提高。盡管如此，主張只要尚無遠處轉(zhuǎn)移灶可查，便應(yīng)做預(yù)防性淋巴結(jié)清除術(shù)者大有人在；c.厚度介于上述兩類之間的病變，隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相當(dāng)高，是做預(yù)防性淋巴結(jié)清除術(shù)可望提高生存期最佳對象。②區(qū)域淋巴結(jié)清除的范圍：頭頸部惡性黑色素瘤作頸淋巴結(jié)清除時，原發(fā)灶位于面部者應(yīng)著重清除腮腺區(qū)，頦下及頜下三角的淋巴結(jié)；如病灶位于枕部，重點清除頸后三角的淋巴結(jié)。發(fā)生于上肢的惡性黑色素瘤需行腋窩淋巴結(jié)清除，發(fā)生在下肢者應(yīng)做腹股溝或髂腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。發(fā)生于胸腹部的惡性黑色素瘤則分別作同側(cè)腋窩或腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。

1.1.4姑息性切除術(shù)：對病灶范圍大而伴有遠處轉(zhuǎn)移等不適于根治性手術(shù)者，為了解除潰瘍出血或疼痛，只要解剖條件許可，可考慮行減積術(shù)或姑息性切除。

1.2放射治療：除了某些極早期的雀斑型惡性黑色素瘤對放射治療有效外，對其他的原發(fā)灶一般療效不佳。因此對原發(fā)灶一般不采用放射治療，而對轉(zhuǎn)移性病灶用放射治療。目前常用放射劑量為：對淺表淋巴結(jié)、軟組織及胸腔、腹腔、盆腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶，每次照射量≥500 cCy，每周2次，總量2000～4000 cCy，對骨轉(zhuǎn)移灶每次200～400 cCy，總量3000 cCy以上。

1.3化學(xué)治療

1.3.1單一用藥：①亞硝脲類藥物：對黑色素瘤有一定療效。綜合文獻報道、BCNU治療122例黑色素瘤，有效率為18%，MeCCNU治療108例，有效率17%，CCNU治療133例，有效率13%。②氮烯咪胺（DTIC）：由于DTIC的出現(xiàn)，使黑色素瘤的治療向前推進了一步，成為應(yīng)用最廣泛的藥物。GaiIanl報道DTIC的療效最好，治療28例黑色素瘤，每次劑量為350 mg/m2，連用6 d，28 d為1個療程，有效率為35%。

1.3.2聯(lián)合用藥：惡性黑色素瘤對化療不甚敏感，但聯(lián)合用藥可提高有效率，減低毒性反應(yīng)，常用的聯(lián)合化療方案如下：①DAV方案（DTIc、ACNu、VCR）為黑色素瘤的首選化療方案。用藥方法：DTIc 100～200 mg，iv d1～5 ACNU 100 mg iv d1 VCR 2 mg iv d1，每21 d重復(fù)1次。②DDBT方案（DTIC、DDP、BCNU、TAM）用法：DTIC 220 mg/m2，靜注d1～3/3 w、DDP 25 mg/m2，靜滴d1～3w、BCNU l50 mg/m2，靜注d1/6w、TAM 10 mg PO，2次/天。有效率52.5%。③CBD方案（CCNU、BLM、DDP）用法：CCNU 80 mg/m2，口服，d1/6w，BLM l5 mg/m2，靜注d3～7/6w、DDP 40 mg/m2，靜注d8/6w。有效率48%。

1.4免疫治療：惡性黑色素瘤的自行消退，說明與機體的免疫功能有關(guān)?？ń槊纾˙CG）能使黑色素瘤患者體內(nèi)的淋巴細胞集中于腫瘤結(jié)節(jié)，刺激患者產(chǎn)生強力的免疫反應(yīng)，以達治療腫瘤的作用。BCG可用皮膚劃痕法、瘤內(nèi)注射和口服。對局部小病灶用BCG作腫瘤內(nèi)注射，有效率可達75%～90%。近幾年試用干擾素、白細胞介素-2（IL-2）和淋巴因子激活殺傷細胞（LAK細胞）等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，取得一定效果。

2　研究目的

通過分析25例口腔頜面部惡性黑色素瘤患者的臨床資料，探討預(yù)后效果及其影響涉及因素，分析各種治療方法的異同以及療效，探尋最好的治療方法，為尋找有效治療和制定規(guī)范治療方案奠定基礎(chǔ)。

3　資料分析

采集臨邑中醫(yī)院2000年～2013年口腔頜面部惡性黑色素瘤25例患者的臨床資料，其中男性患者12例，女性患者13例，發(fā)病年齡最小20歲，最大80歲，平均年齡55歲。原發(fā)于頭頸部皮膚者7例，原發(fā)于口腔黏膜者10例，其中腭部發(fā)病最多見，占7例，其次為上下頜牙齦。Ⅰ期患者5例其中3例生存時間超過60個月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存時間為48、37、15個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；單純手術(shù)患者平均生存時間為16個月，手術(shù)聯(lián)合化療者平均時間為43個月，手術(shù)聯(lián)合免疫療法患者平均時間為47個月，手術(shù)聯(lián)合化療及免疫療法平均生存時間為52個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）?？梢娡ㄟ^手術(shù)聯(lián)合化療及免疫聯(lián)合療法的患者生存率較長，通過門診、電話以及信件等方式隨訪患者生存狀態(tài)以及腫瘤復(fù)發(fā)情況，觀察是否存在遠處轉(zhuǎn)移及總生存情況［3］。治療結(jié)束后開始隨訪，術(shù)后1、4個月各隨訪一次，每6個月做頭部CT和胸片檢查，懷疑頸部轉(zhuǎn)移者驚醒切除活檢，懷疑遠處轉(zhuǎn)移者行PET/CT檢查。隨訪時間結(jié)束于2013-11-30。采用SPSS16.0軟件處理數(shù)據(jù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過直接計算生存率其中單純手術(shù)后復(fù)發(fā)3例，手術(shù)和化療后復(fù)發(fā)2例，手術(shù)和免疫治療后復(fù)發(fā)4例，手術(shù)、化療及免疫治療后復(fù)發(fā)2例。6例（24%）發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肺和肝臟分別為4例和2例。由結(jié)果可見手術(shù)、化療聯(lián)合免疫治療較單一方法治療的復(fù)發(fā)率低。

4　結(jié) 果

4.125例患者直接統(tǒng)計生存率：1、4、5年生存率為96%（24/25）、44%（11/25）和16%（4/25）；局部復(fù)發(fā)有11例，局部復(fù)發(fā)率為44%。其中單純手術(shù)后復(fù)發(fā)3例，手術(shù)和化療后復(fù)發(fā)2例，手術(shù)和免疫治療后復(fù)發(fā)4例，手術(shù)、化療及免疫治療后復(fù)發(fā)2例。6例（24%）發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肺和肝臟分別為4例和2例。由結(jié)果可見手術(shù)、化療聯(lián)合免疫治療較單一方法治療的復(fù)發(fā)率低。

4.2腫瘤分期及預(yù)后：根據(jù)頭頸部惡性黑色素瘤分期，Ⅰ期患者5例其中3例生存時間超過60個月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存時間為48、37、15個月。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。由此可見腫瘤分期也與預(yù)后有著密不可分的聯(lián)系。

4.3腫瘤來源及預(yù)后：腫瘤來源于皮膚者6例，中位生存時間為50個月；來源于口腔黏膜者19例，中位生存時間為40個月。差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？梢娔[瘤來源與預(yù)后關(guān)系不大。

4.4不同治療及預(yù)后：單純手術(shù)治療者6例，中位生存時間為16個月；手術(shù)治療聯(lián)合化療者7例，中位生存時間為43個月；手術(shù)治療聯(lián)合免疫治療者10例，平均時間為47個月，手術(shù)聯(lián)合化療及免疫治療者2例，平均生存時間為52個月。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。可見不同治療方法對于腫瘤預(yù)后有著至關(guān)重要的聯(lián)系，此試驗可見手術(shù)聯(lián)合化療及免疫治療方式的優(yōu)越性。

5　討 論

惡性黑色素瘤在我國發(fā)病率雖然不高，但由于醫(yī)師和患者對其嚴重性認識不足，治療效果也極不滿意。手術(shù)切除時必須廣泛，距原發(fā)灶3～5 cm以上，即或如此仍有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。一般不應(yīng)該作切取活檢，如取活檢應(yīng)與根治性手術(shù)的時間盡量縮短，以避免或減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。起源于黑素細胞的惡性黑色素瘤多見于老年人，生長緩慢，惡性程度較低；此外頭頸部惡性黑色素瘤為高發(fā)區(qū)，其占全身惡性黑色素瘤25%左右［4］，而口腔頜面部惡性黑色素瘤最常發(fā)生的部位是硬腭，典型病損為結(jié)節(jié)性腫塊，此外在原發(fā)灶周圍可見衛(wèi)星病變［5-6］。

本組資料綜合分析可見，局部復(fù)發(fā)有11例，局部復(fù)發(fā)率為44%，遠處轉(zhuǎn)移率為（24%），肺和肝臟分別為4例和2例。充分考慮本病廣泛侵襲性特點，并針對其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移的特點，在手術(shù)范圍和術(shù)式選擇中應(yīng)承諾過分考慮，腫瘤來源于皮膚者6例，中位生存時間為50個月；來源于口腔黏膜者19例，中位生存時間為40個月。來源不同的這種差異原因可能為來自皮膚的腫瘤由于外露，可以早期發(fā)現(xiàn)早期治療，另外由于口腔解剖的復(fù)雜，難以達到皮膚黑色素瘤那樣的安全邊緣，并且黏膜腫瘤比起皮膚惡性黑色素瘤侵襲性更強，生物學(xué)行為差，并可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。目前對于口腔頜面部惡性黑色素瘤由于單純行根治性手術(shù)對患者外觀及功能影響大，須慎重進行。

本組資料中，均選擇性頸淋巴結(jié)清掃后，由病理證實，根據(jù)我院治療經(jīng)驗，應(yīng)當(dāng)提倡選擇性頸淋巴結(jié)清掃。

近年來多應(yīng)用幾種化療藥物合并化療，如順鉑、長春新堿、氮烯咪胺方案和順鉑、福莫司汀、他莫昔芬方案，取得良好短期效果。本組研究資料顯示單純手術(shù)治療者6例，中位生存時間為16個月；手術(shù)治療聯(lián)合化療者7例，中位生存時間為43個月；可見聯(lián)合化療方案較單一手術(shù)治療效果理想。

隨著腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，針對惡性黑色素瘤進行的免疫治療已成為目前研究熱點。腫瘤免疫治療目的是激發(fā)和調(diào)控機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的免疫力，從而殺傷腫瘤細胞，針對惡性黑色素瘤免疫療法如，過繼免疫治療、腫瘤疫苗、靶向治療及佐劑等方法顯示了良好的應(yīng)用前景。本組資料中手術(shù)治療聯(lián)合免疫治療者10例，平均時間為47個月，手術(shù)聯(lián)合化療及免疫治療者2例，平均生存時間為52個月?？梢娒庖忒煼ㄒ彩怯行У妮o助方法。

惡性黑色素瘤的早期診斷和及時合理治療仍是一項重要的研究課題。及早局部切除仍是爭取治愈的最好方法，化療僅適于晚期患者，免疫療法仍處于試用階段。其中手術(shù)治療對原位腫瘤，徹底切除是唯一最佳方案。但關(guān)于切除范圍，目前仍存爭議，對患者應(yīng)根據(jù)具體個體及部位來定，口腔頜面部黑色素瘤行廣泛切除及對功能和外觀影響較大的手術(shù)時，需考慮預(yù)后和復(fù)發(fā)的情況［7］。而選擇性淋巴結(jié)切除（ELND）是將腫瘤引流區(qū)的淋巴結(jié)清除可切斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑，但另一方面由于腫瘤轉(zhuǎn)移可有多種途徑，且淋巴結(jié)的過多切除還可降低局部免疫力，引起局部的許多并發(fā)癥，此種方式也被Medina［8］等學(xué)者提出。

此外，Holly［9］和Ahn［10］等學(xué)者提出輔助性化療的方案，氮烯咪胺雖被認為治療惡性黑色素瘤的有效化療藥物，但其單藥效果不佳［11］，其合并其他化療藥物達到良好效果，如順鉑及長春新堿等［12］。本實驗中手術(shù)聯(lián)合化療者平均時間為43個月，比單純手術(shù)者存活年齡較長，說明化療對于惡性黑色素瘤也是必需的一種治療方式。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和腫瘤學(xué)進展，免疫學(xué)療法也蒸蒸日上，腫瘤免疫治療目的是激發(fā)或調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的免疫力，來控制和殺傷腫瘤細胞。本研究手術(shù)聯(lián)合化療及免疫療法平均生存時間為52個月比起單純手術(shù)者生存期長，說明聯(lián)合療法有一定的優(yōu)勢性。此外惡性黑色素瘤容易轉(zhuǎn)移，惡性程度相對比較高；可以建議：①給予干擾素治療，干擾素治療是有效的，從300萬單位皮下注射，每周3次；②行生物治療，也是就是CIK細胞治療，采用自體血沒有什么不良反應(yīng)，可以治療2次看看療效；③長期服用中藥，應(yīng)該是根據(jù)辨證論治。在1867年P(guān)rudhomme首次報道1例惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移心臟，心臟轉(zhuǎn)移不廣泛時常無臨床表現(xiàn)，甚至有嚴重心肌破壞者卻臨床表現(xiàn)不顯著。呼吸困難或急促、心動過速、心臟收縮期雜音、水腫、心包積液等也是常有的癥狀。心包轉(zhuǎn)移癥狀常比心臟轉(zhuǎn)移癥狀輕，有心包積液更是重要之臨床表現(xiàn)。心臟有轉(zhuǎn)移瘤可能出現(xiàn)下列癥狀和體征：腫瘤侵入心肌引起充血性心力衰竭；瘤栓入冠狀血管可導(dǎo)致心絞痛或心肌梗死；腫瘤侵襲心臟瓣膜可引起其變形；腫瘤形成心內(nèi)阻塞；引起心律失常和束支傳導(dǎo)阻滯改變；由于心包液體或心包內(nèi)彌漫性病變而出現(xiàn)心包壓迫癥狀。預(yù)后不佳，少有存活時間較長者。惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移不只是心臟，大多數(shù)是多臟器轉(zhuǎn)移。死亡常是由于轉(zhuǎn)移瘤的并發(fā)癥，而不是單純由于轉(zhuǎn)移的心臟腫瘤，如出現(xiàn)惡病質(zhì)、出血、感染等。惡性黑色素瘤心臟轉(zhuǎn)移率最高，病勢兇險，難以控制，生存時間短，必須引起重視。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至心臟可經(jīng)過4個途徑：①瘤栓經(jīng)血行進入小的冠狀血管侵入心肌，見于黑色素瘤、淋巴瘤等。②腫瘤通過縱隔和氣管、支氣管淋巴道逆流入心臟，在鏡下可見到心臟表面淋巴道內(nèi)有惡性細胞，稱謂癌性淋巴管炎。③腫瘤也可以從胸腔內(nèi)腫瘤直接侵入心臟。④小部分是在腫瘤細胞上形成纖維蛋白游離入靜脈內(nèi)，維持著腫瘤生長，瘤栓進入心腔內(nèi)。

本研究顯示，以手術(shù)治療為主，輔助化療以及免疫療法綜合治療方法效果還是可佳的，但病例數(shù)受限以及醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)驗欠缺，對于惡性黑色素瘤治療還需要深入研究。

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Oral and Maxillofacial Malignant Melanoma Treatment of 25 Cases

JIANG Guo-dong
（Department of Stomatology， Linyi TCM Hospital， Linyi 251500， China）

Objective To analysis of 25 cases of oral and maxillofacial malignant melanoma patients clinical data， explore the prognostic effect and its affecting factors， to seek for the effective treatment methods and standardize the foundation treatment. Methods To collect linyi TCM hospital（2000-2013）the clinical data of patients with oral and maxillofacial malignant melanoma， and analyzes the effect and its influencing factors of prognosis. Results 5 patients with Ⅰ period of 3 patients survival time more than 60 months， Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ period average survival time of 48 patients， 37 and 15 months， the difference was statistically significant （P＜0.01）； Average survival time for patients with surgery alone is 16 months， surgery， MDT is the average time for 43 months surgery combined immunotherapy in patients with an average time of 47 months， surgery， chemotherapy and immunotherapy average survival time for 52 months， the difference was statistically significant （P＜0.01）. Conclusion The prognosis of oral and maxillofacial malignant melanoma and the choice of treatment have a close relationship.

Oral and maxillofacial malignant melanoma； Prognosis； Treatment

R739.8

B

1671-8194（2015）24-0036-03