2型糖尿病患者糖化血紅蛋白與C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性及其對血管內(nèi)皮功能的影響*

魏靜 李才銳② 孫曙光②

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一組由多病因?qū)е乱葝u素分泌和/或作用缺陷而引起的代謝性疾病，它以慢性高血糖為特征。長期碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，如心臟、血管、眼、腎、神經(jīng)等組織器官慢性病變、功能衰老或退化，更有甚者當(dāng)發(fā)生應(yīng)激情況時將出現(xiàn)機(jī)體代謝紊亂的現(xiàn)象。因此，糖尿病及其由此引發(fā)的其他疾病已經(jīng)成為危害當(dāng)代人類身體健康最大的惡魔之一，其第一大并發(fā)癥即血管病變，糖尿病血管并發(fā)癥的病因之一是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[1]。近年來有炎癥學(xué)說認(rèn)為炎性反應(yīng)可能是誘發(fā)、加深或?qū)е绿悄虿〖安l(fā)癥的最主要因素之一，糖尿病是一種炎癥性疾病[2]。糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，GHb）是糖尿病患者監(jiān)測血糖控制情況的重要指標(biāo)，而C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）則是發(fā)生炎癥病變的重要預(yù)兆，由于目前超敏感檢測技術(shù)的出現(xiàn)，低水平的C反應(yīng)蛋白也可被準(zhǔn)確地檢測，具有較高的靈敏度，稱之為超敏C反應(yīng) 蛋 白（High-sensitivity C-reactive protein，hsCRP），GHb與CRP之間存在一定相關(guān)性。

1 糖化血紅蛋白與糖尿病及其并發(fā)癥

1.1 HbA1c的特性 糖化血紅蛋白（GHb）是紅細(xì)胞生存期間，由血紅蛋白A（HbA）和已糖（主要是葡萄糖）發(fā)生非酶促反應(yīng)后所形成的物質(zhì)。由于HbA所結(jié)合的成分不同，GHb又分為HbA1a（與磷酰葡萄糖結(jié)合）、HbA1b（與果糖結(jié)合）、HbA1c（與葡萄糖結(jié)合），其中HbA1c含量最高（60%~80%），是目前臨床上監(jiān)控的主要參數(shù)。究其原因，由于HbA1c糖化反應(yīng)過程較為隱蔽和緩慢，且一旦產(chǎn)生后就不再受血糖暫時性升高的影響，所以HbA1c成為檢測和判定波動較大時的血糖和尿糖狀態(tài)的重要指標(biāo)。

1.2 HbA1c可反映血糖控制情況及預(yù)測糖尿病慢性并發(fā)癥 HbA1c的代謝時間長短和紅細(xì)胞的壽命幾乎相同，都為120 d，由此可以通過對HbA1c的檢測來判斷測定日前2~3個月內(nèi)的平均血糖濃度，而HbA1c的含量極易受到血糖濃度、高血糖維持時間長短等因素的影響，它的最終生成量也與血糖濃度呈正相關(guān)。有學(xué)者在研究糖化血紅蛋白與空腹血糖的相關(guān)性及其因糖化血紅蛋白的不同而引發(fā)并發(fā)癥的發(fā)病率時發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白與空腹血糖呈正相關(guān)，空腹血糖的水平較易波動，而HbA1c則相對較穩(wěn)定，可評價降糖藥物療效[3-4]。目前已有共識認(rèn)為HbA1c可作為準(zhǔn)確判定和檢測血糖控制狀態(tài)的主要依據(jù)[5]。而ADA（美國糖尿協(xié)會）則明確提出在對糖尿病治療過程中應(yīng)將糖尿病患者的HbA1c值控制在不超過7%，國際醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)是6.5%以下，國內(nèi)業(yè)界通常采用6.5%作為臨床治療目標(biāo)[6-7]。HbA1c值的增加將削弱紅細(xì)胞對氧的親和力，從而造成組織細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，最終導(dǎo)致類似動脈硬化、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥的出現(xiàn)。非糖尿病患者的HbA1c水平為4%~6%，而對于糖尿病患者，如果其體內(nèi)的HbA1c值能控制在8%以下，將有效降低并發(fā)癥出現(xiàn)的可能性；如果HbA1c的水平在9%以上，對糖尿病患者來說就是一個危險的信號，極有可能引發(fā)動脈硬化、視網(wǎng)膜病變等情況，甚至導(dǎo)致酮癥酸中毒的嚴(yán)重后果[8]。研究表明，HbA1c>8%的糖尿病患者腦血管事件、周圍神經(jīng)病變、脂肪肝、高血壓均高于HbA1c≤8%的糖尿病患者[3-4]。有學(xué)者對伴有糖尿病并發(fā)癥的2型糖尿病患者體內(nèi)的HbA1c值進(jìn)行了相關(guān)分析，數(shù)據(jù)表明：當(dāng)HbA1c值低于6.5%時，通常不易出現(xiàn)慢性并發(fā)癥；當(dāng)HbA1c值超過6.5%時，并發(fā)癥可能發(fā)生率將有所增高；而一旦HbA1c值超過9.5%時，并發(fā)癥的發(fā)生率將迅速升高[9]。因此可以判定，HbA1c值的大小與2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的可能性之間呈正相關(guān)。

2 糖化血紅蛋白對血管內(nèi)皮功能的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、損傷與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是糖尿病慢性血管并發(fā)癥的始動環(huán)節(jié)和病理、生理基礎(chǔ)，高濃度的葡萄糖可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能紊亂同時損傷內(nèi)皮細(xì)胞[10-11]。內(nèi)皮包覆在血管腔的表面，它的作用不僅是保護(hù)平滑肌不受損害，同時它自身也具有內(nèi)分泌器官的功能。內(nèi)皮的工作原理主要依靠對血管內(nèi)舒張因子和收縮因子兩者的有效調(diào)節(jié)，達(dá)到平衡血管內(nèi)部狀態(tài)的目的，從而保證血流的暢通，防止血栓的形成，并合理控制平滑肌的生長過程。有相關(guān)學(xué)者表示，血管內(nèi)皮細(xì)胞有通過產(chǎn)生內(nèi)皮素和一氧化碳等內(nèi)源性物質(zhì)來促進(jìn)血管活性的作用，內(nèi)皮功能損害將是形成2型糖尿病患者血管病變的前兆和主要成因[12]。有學(xué)者表示，血糖濃度的升高會使血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的蛋白激酶C，它將最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮的嚴(yán)重?fù)p傷，由此造成其內(nèi)部用于血管舒張的NO等物質(zhì)降低，相反，收縮物質(zhì)隨之增長[13]。除此之外，仍有學(xué)者持以下觀點(diǎn)，他們認(rèn)可血糖含量的升高會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，其根本原因在于紅細(xì)胞膜和血紅蛋白在糖化過程中導(dǎo)致攜氧功能削弱，并且隨著血紅蛋白內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸含量的減少，造成其釋放氧的效率大大降低[14]。因此，血糖控制情況是否良好，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能有可能被直接影響，而糖化血紅蛋白與血糖控制水平密切相關(guān)。據(jù)官方數(shù)據(jù)顯示，相對于非糖尿病者，糖尿病患者誘發(fā)心血管疾病的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過前者，至少在2倍以上[15]。有一項(xiàng)國外專業(yè)機(jī)構(gòu)調(diào)研結(jié)果表明，人體內(nèi)HbA1c值的升高甚至?xí)罱K導(dǎo)致人的死亡[16]。另外也有數(shù)據(jù)表明，血糖含量高低的波動變化也會造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，而HbA1c的水平與血糖水平的波動呈正相關(guān)[17]。

3 C反應(yīng)蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白是與2型糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的炎性因子

CRP是炎癥反應(yīng)最重要的指標(biāo)，是由肝臟合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白，在體內(nèi)充當(dāng)重要的防御元素。CRP對機(jī)體防御有影響的物質(zhì)具有辨認(rèn)、激活作用，它本身具備了實(shí)施細(xì)胞凋亡、激活補(bǔ)體、調(diào)控感染以及高效的免疫調(diào)節(jié)和識別能力，其次它還具有其他類似的提高白細(xì)胞反應(yīng)性、及時清理炎癥部位細(xì)胞碎片和固定補(bǔ)體的作用[18]。CRP水平增高可導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理改變。CRP可以介導(dǎo)炎癥因子（腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等）的產(chǎn)生和釋放，而炎癥因子可以介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而使胰島素敏感細(xì)胞中的胰島素受體底物絲氨酸發(fā)生磷酸化，使其酪氨酸磷酸化受到抑制，最終妨礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使胰島素抵抗。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常人群，胰島素抵抗患者血漿CRP含量普遍偏高，而一旦胰島素敏感性提高，它的CRP值就隨之降低，hsCRP水平可反映CRP的微小變化。據(jù)研究，hsCRP水平升高的糖耐量受損者糖尿病發(fā)生率是hsCRP水平正常者的3~4倍[19]。hsCRP與動脈粥樣硬化等慢性并發(fā)癥的形成密切相關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并下肢動脈硬化、冠心病、脈管炎、泌尿系統(tǒng)感染和糖尿病足等并發(fā)癥患者的hsCRP水平與HbA1c水平均高于2型糖尿病未合并并發(fā)癥患者的水平（P<0.01）[20]。故CRP與HbA1c水平增高均可作為評估糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。

4 C反應(yīng)蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白對血管內(nèi)皮功能的影響

血管內(nèi)皮損傷是糖尿病血管病變的始動環(huán)節(jié)，血管病變主要包括微血管病變和大血管病變，前者可累及全身各組織器官，其中以糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變尤為重要，后者主要指動脈粥樣硬化。有大量研究顯示C反應(yīng)蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[21-24]。CRP引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的可能機(jī)制是CRP可以直接作用于血管內(nèi)皮，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷[25]。其次，它還可以通過促使黏附分子和低分子趨化物的合成來促進(jìn)白細(xì)胞的合成，并釋放出超氧化物和蛋白水解，使組織損傷，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[26]。有學(xué)者認(rèn)為CRP可以通過實(shí)施激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑方法達(dá)到削減補(bǔ)體、釋放炎癥介質(zhì)的目的，致使不同細(xì)胞之間黏附和吞噬細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，使靶細(xì)胞溶解[27]。CRP誘發(fā)糖尿病腎病發(fā)生的原因可能是由于炎癥使腎血管內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞損害從而導(dǎo)致腎臟損傷[28]。血清CRP水平增高將使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而致使低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變成OX-LDL，后者的產(chǎn)生對腎小球內(nèi)皮細(xì)胞具有很大的直接破壞作用，且可使單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮的黏附和浸潤作用增強(qiáng)，進(jìn)而產(chǎn)生動脈硬化。其次，它還通過糖化和終末產(chǎn)物對血管蛋白起到一定的修飾作用，從而造成血管壁增厚、彈性削弱，引起并發(fā)癥[29]。2型糖尿病心血管并發(fā)癥患者CRP增高可能機(jī)制之一是長期的炎癥將導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞移動和增生，并造成一定程度的損傷，這種現(xiàn)象的發(fā)生進(jìn)而導(dǎo)致血小板或白細(xì)胞附著在內(nèi)皮細(xì)胞的幾率增大，誘發(fā)血液凝固和血管活性因子、生長因子、細(xì)胞因子的增多以及CRP數(shù)量的猛增[30]。超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）是機(jī)體炎癥反應(yīng)的一種敏感但非特異性標(biāo)志物，其在糖尿病患者中明顯增高。有研究顯示糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清hsCRP均較健康者明顯升高[23，31]。還有研究表明hsCRP作為動脈粥樣硬化的標(biāo)記物，可以預(yù)測心血管事件的發(fā)生[32]。2010年心臟病學(xué)會基金會也推薦在中度危險的≤50歲男性和≤60歲女性無癥狀成人中應(yīng)常規(guī)檢測hsCRP以評估其心血管危險[33]。有研究表明，相對于普通人群，2型糖尿病患者體內(nèi)的hsCRP值要相對較高（P<0.01），在對2型糖尿病患者的檢測中發(fā)現(xiàn)合并有血管并發(fā)癥者的hsCRP值通常明顯高于無并發(fā)癥者[34]。

5 糖化血紅蛋白與C反應(yīng)蛋白的關(guān)系

糖尿病患者體內(nèi)共同存在糖毒性和炎性，這兩者都是參與血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展過程的重要因素。經(jīng)核實(shí)，HbA1c和高血糖有很大的關(guān)聯(lián)性，CRP和炎癥有很大關(guān)聯(lián)性，但HbA1c和CRP之間的關(guān)聯(lián)性目前尚不明確。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，CRP與HbA1c無顯著相關(guān)性[35]。但另有學(xué)者研究顯示2型糖尿病患者HbA1c、CRP水平均升高，HbA1c與CRP呈正相關(guān)，血管并發(fā)癥的發(fā)生率隨著HbA1c、CRP水平的升高而升高[19，36-37]。

6 小結(jié)

綜上所述，隨著2型糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)病率的升高，患者的生活水平及生存質(zhì)量遭到嚴(yán)重影響，如何預(yù)防及診治糖尿病及其血管并發(fā)癥，目前受到人們的廣泛關(guān)注。高血糖和炎癥反應(yīng)在糖尿病及其血管并發(fā)癥中均具有重要作用，糖化血紅蛋白反映血糖控制情況，C反應(yīng)蛋白反映炎性病變情況。糖化血紅蛋白與C反應(yīng)蛋白發(fā)揮各自的作用對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，而HbA1c與CRP之間又可能存在一定的正相關(guān)，因此，同時檢測HbA1c和CRP將有利于評估血管并發(fā)癥的發(fā)生，并對其預(yù)防、延緩和治療具有很大的參考價值。此外，若在控制血糖水平的同時積極干預(yù)炎癥反應(yīng)，便可能更有效地防治糖尿病血管并發(fā)癥。

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