促血管生成素-2與妊娠期高血壓疾病的相關性

盧潭敏，李愛華

(山東省聊城市人民醫(yī)院婦產科，山東 聊城 252000)

促血管生成素-2與妊娠期高血壓疾病的相關性

盧潭敏，李愛華

(山東省聊城市人民醫(yī)院婦產科，山東 聊城 252000)

目的 檢測妊娠期高血壓疾病患者及其胎兒臍血血清中促血管生成素-2(Ang-2)的水平，以探討Ang-2在妊娠期高血壓疾病發(fā)病中的作用。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附技術(ELISA)測定150例妊娠期高血壓疾病患者，50例正常妊娠婦女及其胎兒臍血血清中Ang-2水平，并對數(shù)據(jù)進行分析。結果 妊娠期高血壓疾病患者中，血清Ang-2水平在妊娠期高血壓組為(19.57±1.51)μg/L，輕度子癇前期組為(14.93±2.87)μg/L，重度子癇前期組為(10.85±1.45)μg/L，均明顯低于對照組(22.79±2.93)μg/L，經比較有極顯著性差異(t值分別為2.013、2.246、2.861，均P<0.05)。妊娠期高血壓疾病新生兒中，臍血血清Ang-2水平在妊娠期高血壓組為(21.43±1.21)μg/L，輕度子癇前期組為(17.55±1.67)μg/L，重度子癇前期組為(13.84±1.29)μg/L，均顯著低于對照組(25.76±2.83)μg/L，經比較有極顯著性差異(t值分別為2.253、2.391、2.682，均P<0.05)。結論 孕婦血清中Ang-2水平與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病及病情輕重有關，而臍血血清中Ang-2與孕婦血清Ang-2水平一致。

妊娠期高血壓疾?。淮傺苌伤?2；胎兒；臍血

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，是孕產婦和圍生兒病率及死亡率的主要原因，我國發(fā)病率為9.4%～10.4%，其表現(xiàn)為妊娠中、晚期孕婦血壓持續(xù)性上升，并伴隨全身水腫、蛋白尿、肝腎功能損害等多種并發(fā)癥，還有可能引起胎兒的生長受限[1]。至今其病因及發(fā)病機制仍未闡明。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDCP的基礎病理變化為全身小血管痙攣，可能機制為胎盤缺血、氧化應激、母體-胎兒免疫調節(jié)紊亂[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)促血管生成素(angiopoietin，Ang)家族與血管內皮細胞生長因子及其他促血管生成因子相互作用，共同促進新生血管生成。在妊娠過程中胎兒胎盤均有較高的Ang-2的表達，Ang-2在受精、著床、胎盤血管的形成及胎兒生長發(fā)育中起重要作用。Ang表達的異常必然影響胎盤血管的發(fā)育。本研究通過檢測Ang-2在不同程度HDCP患者血清中的水平及新生兒臍血中的水平，了解Ang-2在HDCP發(fā)病中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月至2013年12月在聊城市人民醫(yī)院產科住院單胎、剖宮產分娩患者血清及其分娩新生兒臍帶血的血清，其中HDCP共150例，妊娠期高血壓50例，輕度子癇前期50例，重度子癇前期50例，隨機選取同期正常妊娠婦女50例作為對照組。診斷及分類標準以《婦產科學》[3]為準。入院時測量孕婦的體重、身高、血壓，詢問年齡、孕周、孕產史等信息?；颊呒韧鶡o心、肝、腎及內分泌疾病史，無其他妊娠合并癥及并發(fā)癥。此次妊娠無胎膜早破及感染。

1.2 方法

所有研究對象在清晨空腹時(HDCP組于治療前采血)抽取靜脈血4mL于抗凝管中，在4℃下2 500r/min離心15min后，取上清液，-20℃儲存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法(ELISA)測定Ang-2。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 各組的一般資料

妊娠期高血壓疾病組、輕度子癇前期組及重度子癇前期組分別與正常對照組比較，年齡、孕齡間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；新生兒體重及胎盤重量隨妊娠期高血壓疾病病情的加重逐漸降低(均P<0.05)，見表1。

2.2 各組促血管生成素-2的比較

妊娠期高血壓疾病患者血清中Ang-2水平均明顯低于對照組，且隨病情加重下降愈明顯，各組與對照組比較均有顯著性差異(均P<0.05)；妊娠期高血壓疾病孕婦分娩的新生兒臍血血清中Ang-2水平也均明顯低于對照組，母體病情越重下降越明顯，各組與對照組比較均有顯著性差異(均P<0.05)，見表2。

3 討論

3.1 促血管生成素的生物學特性

Ang是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種內皮細胞特異性的促血管生成因子家族，是一組參與調節(jié)血管生成和血管穩(wěn)定性的細胞因子，存在的4種形式為：Ang-1、Ang-2、Ang-3及Ang-4[4]。人類Ang-1基因位于8號染色體長臂，全長498個氨基酸，其mRNA主要存在于管周細胞和血管平滑肌細胞等壁細胞，在胚胎和成人表達廣泛。Ang-2基因位于8號染色體短臂，全長496個氨基酸，其mRNA主要存在于內皮細胞，主要在胚胎及成人子宮、卵巢、胎盤等有血管重建的組織表達。二者結構上主要區(qū)別是在CC區(qū)和FL區(qū)交接處，Ang-1比Ang-2多一個半胱氨酸，具有免疫球蛋白和表皮生長因子同源結構域的酪氨酸激酶-2(Tie2)是其共同受體[5]。Ang-1是Tie2的激活劑，Ang-1通過活化Tie-2促進新生血管成熟和穩(wěn)定及炎癥中血管穩(wěn)定。Ang-1在成人中有較廣泛的表達，表明其對成熟血管有作用。Ang-1、Ang-3在胚胎和成熟組織中均有比較廣泛的表達，Ang-2是Ang-1的天然拮抗劑，Ang-2可阻斷Ang-1活化Tie-2的作用，使血管通透性增加，穩(wěn)定性下降，在不同的環(huán)境中對血管生成的作用不同，Ang-2在胚胎中分布較廣，在成熟組織中主要限于血管重塑活躍的器官如胎盤、子宮、卵巢等，Ang-2與Tie-2相互作用參與了胎兒絨毛血管生成及母體螺旋動脈擴張[6]。Ang-4則主要分布于人的肺臟中。

3.2 促血管生成素-2與妊娠

妊娠從胚胎著床到胎盤形成都離不開豐富的血液供應，胚胎植入的過程都伴有豐富的血管生成。囊胚附著部位的子宮內膜血管新生、血液循環(huán)加強、血供豐富是保證胚胎著床成功的重要因素。血管基膜降解，內皮細胞增殖、遷移、聚集和成熟，使母體蛻膜中螺旋動脈重構，為胚胎的植入提供了豐富而必需的物質基礎。因而著床成功與否取決于豐富的血管生成。因此，如果胎盤血管發(fā)育不足，將影響胎兒營養(yǎng)的供給，胚胎難以存活，血管發(fā)生障礙則導致著床失敗或出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥。Ang-2表達水平影響著床乃至胚胎發(fā)育，Ang-2參與機體血管生成、炎癥反應等，在胚胎發(fā)育和胎盤形成中發(fā)揮重要作用[7]，Ang-2的正常表達是維持正常妊娠的關鍵。

3.3 妊娠期高血壓疾病與促血管生成素

HDCP的病因及發(fā)病機理至今尚未完全闡明。目前發(fā)現(xiàn)很多與HDCP發(fā)生、發(fā)展有關的因子，從而建立了胎盤缺血、血管內皮損傷等幾種學說。本資料顯示，對照組正常孕婦Ang-2的水平為22.79±2.93μg/L，但妊娠期高血壓患者Ang-2的水平有所下降，且隨著病情加重逐漸下降，其中重度子癇前期患者Ang-2水平下降為10.85±1.45μg/L。本資料結果證實，Ang-2在HDCP患者發(fā)病中起著重要作用。關于Ang-2參與子癇前期的發(fā)病機制尚不十分清楚。已有研究證實，妊娠早期外周血清中Ang-2水平升高可導致平均動脈壓下降，子宮動脈阻力下降，從而有助于滋養(yǎng)層細胞生長及滋養(yǎng)細胞的侵襲作用，有助于胎盤著床、胎盤血管網(wǎng)絡發(fā)育，而胎盤淺著床、胎盤血管網(wǎng)絡發(fā)育不良及胎盤單位缺血與低氧是子癇前期發(fā)病的重要原因[8]，故推測孕婦血清Ang-2水平的變化對預測子癇前期有良好的價值。血管的生成在胚胎發(fā)育及胎兒生長過程中起著極其的重要作用，Ang參與血管的形成[9]。Hagen等(2005年)發(fā)現(xiàn)患者胎盤組織中Ang-2的表達下降可能是導致胎兒生長受限時胎盤各級絨毛、血管發(fā)育不良的原因。Ang-2本身減少可引起血管形成缺陷外，胎兒生長受限胎盤組織中血管內皮生長因子的表達降低也促進了Ang-2引起血管消退[10]。本資料顯示，隨著母體病情的加重，新生兒體重逐漸下降；過檢測HDCP患者分娩的新生兒臍帶血血清中的Ang-2水平發(fā)現(xiàn)，對應的臍帶血血清中Ang-2水平也逐漸下降，證實了Ang-2水平的異常影響了胎兒的生長發(fā)育。

總之，Ang-2在HDCP及其胎兒生長發(fā)育中起重要作用，該因子的水平與HDCP的發(fā)病有密切的聯(lián)系，目前國內對這方面的研究尚不足，該研究對HDCP的病因學及早期預防及治療有著重要的作用。

[1]方明,何元芬,章慶華.妊娠期高血壓疾病發(fā)病的高危因素研究[J].中國醫(yī)藥導刊,2014,16(2):229-230.

[2]Cui K, Yan T, Luo Q,etal.Ultrasound microbubble-mediated delivery of integrin-linked kinase gene improves endothelial progenitor cells dysfunction in pre-eclampsia[J].DNA Cell Biol,2014,33(5):301-310.

[3]謝幸.婦產科學[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:64-71.

[4]Abdullah B, Deveci K, Atilgan R,etal.Serum angiopoietin-related growth factor(AGF) levels are elevated in gestational diabetes mellitus and associated with insulin resistance[J].Ginekol Pol,2012,83(10):749-753.

[5]Jian W, Levitt J M, Lerner S P.The angiopoietin-TIE2 pathway is a potential therapeutic target in urothelial carcinoma[J].Anticancer Res,2014,34(7):3377-3382.

[6]Staton C A, Valluru M, Hoh L,etal.Angiopoietin-1, angiopoietin-2 and Tie-2 receptor expression in human dermal wound repair and scarring[J].Br J Dermatol,2010,163(5):920-927.

[7]Borowicz P P, Arnold D R, Johnson M L.Placental growth throughout the last two thirds of pregnancy in sheep:Vascular development and angiogenic factor expression[J].Biol Reprod,2007,76(2):259-267.

[8]Leinonen E, Wathén KA, Alfthan H,etal.Maternal serum angiopoietin-1 and -2 and tie-2 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation [J].Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):126-133.

[9]Kim H A, Seo K H, Kang Y R,etal.Mechanisms of platelet-activating factor-induced enhancement of VEGF expression[J].Cell Physiol Biochem,2011,27(1):55-62.

[10]Woolnough C, Wang Y, Kan C Y,etal.Source of angiopoietin-2 in the sera of women during pregnancy[J].Microvasc Res,2012,84(3):367-374.

[專業(yè)責任編輯：李春芳]

Correlation between angiopoietin-2 and hypertensive disorder complicating pregnancy

LU Tan-min, LI Ai-hua

(DepartmentofObstetricsandGynecology,LiaochengPeople’sHospital,ShandongLiaocheng252000,China)

Objective To detect the levels of angiopoietin-2 (Ang-2) in serum of patients with hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) and umbilical cord blood of their fetuses, so as to explore the role of Ang-2 in pathogenesis of the disease. Methods Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure serum Ang-2 levels in 150 patients with HDCP and 50 normal pregnant women and those in their fetal umbilical cord. Results Ang-2 level in HDCP group (gestational hypertension group: 19.57±1.51μg/L；mild preeclampsia group: 14.93±2.87μg/L；severe preeclampsia group: 10.85±1.45μg/L) was significantly lower than that (22.79±2.93μg/L) in normal pregnant group (tvalue was 2.013, 2.246 and 2.861, respectively, allP<0.05). There was also difference in serum level of Ang-2 in umbilical cord between HDCP group (gestational hypertension group: 21.43±1.21μg/L；mild preeclampsia group:17.55±1.67μg/L；severe preeclampsia group:13.84±1.29μg/L) and the control group (25.76±2.83μg/L), and the difference was significant (tvalue was 2.253, 2.391 and 2.682, respectively, allP<0.05).Conclusion The levels of Ang-2 in pregnant women are correlated with the pathogenesis and severity of HDCP, and they are in accordance with those in umbilical cord.

hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP)；angiopoietin-2 (Ang-2)；fetus；umbilical cord blood

2014-10-20

盧潭敏(1980-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事產科病理研究。

李愛華,副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.012

R724.24+6

A

1673-5293(2015)04-0692-03